USO DI ANTIBIOTICI E RISCHIO DI EPATOTOSSICITÀ NELLA POPOLAZIONE GENERALE PEDIATRICA: uno studio caso-controllo utilizzando banche-dati sanitarie
A cura della Dott.ssa Concetta
Gli antibiotici rappresentano la classe di farmaci più utilizzata nella popolazione pediatrica e, al tempo stesso, sono quelli che più frequentemente determinano danno epatico nella popolazione generale. Fare diagnosi di danno epatico risulta di per sé complicato per l’eterogeneità dei sintomi che vanno dalla lieve-moderata alterazione degli indici di funzionalità epatica all’insufficienza d’organo. A tale complicanza va aggiunta anche la difficoltà di stabilire la relazione causale tra l’esposizione a terapia antibiotica e l’insorgenza di danno epatico visto che spesso l’indicazione terapeutica talora rappresenta un fattore di confondimento; a tal proposito, infatti, è bene ricordare che un’infezione batterica di per sé può determinare un’alterazione dei livelli degli enzimi epatici. Il danno epatico da antibiotici rappresenta una problematica ancora più complicata nell’ambito della popolazione pediatrica, ciò per il fatto che la maturità del citocromo P450 è dipendente dall’età. Anche se ad oggi sono disponibili nella letteratura scientifica diversi casi clinici che suggeriscono che il danno epatico da antibiotici nei bambini sia simile a quello osservato nella popolazione adulta, tuttavia, solo pochi studi sono stati condotti con il preciso obiettivo di andare a valutare sia in termini qualitativi che quantitativi tale evento nei bambini. Solo uno studio effettuato mediante l’uso di database sanitari elettronici ha mostrato che tra vari farmaci, gli antibiotici sono quelli associati al rischio più alto di danno epatico con la claritromicina al primo posto, seguita dall’associazione amoxicillina/acido clavulanico e amoxicillina.
 
In tale contesto è stato, quindi, condotto, uno studio caso/controllo mediante l’utilizzo di un multi database sanitario con l’obiettivo di stimare il rischio di danno epatico da antibiotici in bambini ed adolescenti.
 
Bambini ed adolescenti sono stati selezionati da tre database longitudinali europei: Pedianet, registro basato su una rete di pediatri di libera scelta, Health Search-IMS, registro italiano longitudinale di medici di medicina generale e Integrated Primary Care information (IPCI), che è un registro olandese di medici di medicina generale. Tutti e tre i database contengono, preservandone l’anonimato, dati demografici dei pazienti, il motivo della visita, diagnosi effettuata o dal medico di base o dal pediatra o dallo specialista, eventuali ospedalizzazione, farmaci prescritti ed altri dati laboratoristici e/o diagnostici.  Il periodo di studio è compreso tra il 1 gennaio 2000 e il 31 dicembre 2008. Come prima cosa, sono stati esclusi dalla popolazione tutti quei bambini ed adolescenti con chiare problematiche che potessero di per sé associarsi a danno epatico, come ad esempio infezione virale, neoplasie epatiche, epatiti autoimmuni, ittero neonatale, epatopatia genetica, disturbi del tratto biliare e trauma addominale. A questo punto, tutti i potenziali casi sono stati estratti dai tre database usando i codici dell’ International Classification of Primary Care (ICPC). L’ICPC classifica i dati dei pazienti e l’attività clinica nei settori della Medicina Generale/ Di Famiglia e nelle Cure Primarie. E’ stato utilizzato anche la nona revisione dell’International Classification of Disease, Clinical Modification (ICD-9-CM) per l’identificazione di reazioni epatiche e segni di reazioni epatiche (epatite, insufficienza epatica, steatosi epatica, cirrosi epatica, epatomegalia, necrosi epatica o ittero), specifiche parole chiavi per la ricerca di testo libero e valori laboratoristici degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi – ALT-, aspartato aminotransferasi – AST-, fosfatasi alcalina – AP-, e la bilirubina totale). Per ogni potenziale caso è stata esaminata la storia medica da quattro ricercatori opportunamente istruiti e in cieco rispetto all’esposizione farmacologica. In base ai criteri del Consiglio per le Organizzazioni Internazionali delle Scienze Mediche (Council for International Organizations of Medical Sciences- CIOMS) e in accordo a precedenti evidenze, i casi di danno epatico sono stati così definiti: aumento di più di due volte del limite superiore del range di normalità degli indici di funzionalità epatica (ALT, SP, AP e bilirubina totale); diagnosi di danno epatico confermato da uno specialista, dal medico di medicina generale o dal pediatra o mediante ecografia. Termini, quali ittero ed epatomegalia che sono suggestivi di un danno epatico, ma che da soli non sono confirmatori, sono stati presi in considerazione solo in combinazione con segni/sintomi più specifici. La data indice dell’evento è stata definita come la prima data relativa ai segni/sintomi, o quella relativa ai test di funzionalità epatica risultati alterati immediatamente prima della diagnosi. Per ogni caso sono stati selezionati fino a 100 controlli appaiati per data indice, anno di nascita e database. L’esposizione ad antibiotici è stata valutata sulla base dei dati di prescrizione. Al fine di valutare l’associazione tra l’uso di antibiotici e danno epatico sono state create delle categorie di esposizione basate sul tempo e durata di utilizzo. L’esposizione, quindi, è stata categorizzata come “corrente” se la data indice cadeva durante l’esposizione ad antibiotici o nell’arco di 15 giorni dopo la prescrizione, “recente” se l’ultima prescrizione terminava 16-90 giorni prima della data indice, “passata” se terminava più di 90 giorni prima della data indice. Il “non-uso” è stato definito come l’assenza di prescrizione prima della data indice. Diverse comorbidità sono state considerate come potenziali fattori di rischio di danno epatico. La storia medica dei pazienti è stata quindi valutata per diagnosi di diabete mellito, ipoglicemia, obesità, iperlipidemia, disordini legati alla nutrizione, iper- o ipotiroidismo, ipertensione, assunzione di alcol, fumo di sigaretta un anno prima della data indice, mentre le malattie congenite sono state considerate in qualsiasi momento prima della stessa. E’ stato considerato anche l’uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici, inclusi gli antimicotici, farmaci antitubercolari, farmaci per disordini acido-correlati, paracetamolo da solo e in combinazione, farmaci psicolettici e psicoanalettici, antinfiammatori non steroidei (FANS) e immunosoppressori. Le caratteristiche dei casi e dei controlli sono state confrontate mediante una regressione logistica condizionale. Nel modello finale sono state incluse le covariate che dal modello univariato sono risultate con un p-value<0.10 e quelle che determinavano la modifica di più del 10% dell’associazione antibiotici/danno epatico. Per ridurre al minimo l’effetto del bias da indicazione, l’uso passato di qualsiasi antibiotico è stato considerato come categoria di riferimento. Diversi modelli multivariati sono stati utilizzati come analisi primarie per la stima dell’odds ratio (OR) con un intervallo di confidenza (IC) del 95%, come misura dell’associazione tra danno epatico e uso corrente di antibiotici così raggruppati: antibiotici in generale, classi di antibiotici, singolo antibiotico. Per escludere possibili effetti di errata classificazione di esito, tutte le analisi sono state ripetute in un dataset ristretto  di pazienti per i quali il danno epatico era stato confermato dalla co-presenza dell’alterazione degli indici di funzionalità epatica di due volte maggiori del limite superiore di normalità e dalla conferma di un medico specialista. Per ridurre al minimo il potenziale bias da indicazione, un’altra analisi di sensibilità è stata condotta utilizzando l’amoxicillina come riferimento, visto che è l’antibiotico più prescritto in età pediatrica ed è quello che è considerato “non epatotossico” quando utilizzato come singolo principio attivo, rispetto all’associazione con acido clavulanico. Per verificare eventuali errori di esposizione, è stata modificata la finestra di rischio da 15 a 0 giorni. Per verificare l’impatto dell’età come fattore, l’analisi è stata stratificata per fasce di età. Tutte le analisi sono state condotte usando il software SPSS versione 20. E’ stato utilizzato un p <0.05 come soglia della significatività statistica. Dalla popolazione disponibile di 429.772 bambini ed adolescenti, sono stati identificati 938 casi di danno epatico appaiati con 93.665 controlli. La maggior parte dei casi è risultata di sesso maschile, con un’età media di 11.3 anni (deviazione standard 5,1). I casi si caratterizzavano di una più elevata presenza di comorbidità, come diabete, iperlipidemia, obesità, disturbi della tiroide o malattie congenite. Bambini con danno epatico erano con più probabilità esposti a farmaci concomitanti, quali anti acidi, anticonvulsivanti, FANS, psicolettici, paracetamolo e antiasmatici. L’utilizzo corrente di antibiotici, confrontato con quello passato, è risultato associato ad un significativo rischio di danno epatico con un OR pari a 3,22, IC 95% 2,57-4,03. Tale associazione, anche se meno forte, è stata osservata anche per l’uso recente di antibiotici (OR: 1,53, IC95% 1,24-1,89; p=0,043). Relativamente alle varie classi di antibiotici, le penicilline sono risultate associate al minore rischio di danno epatico (OR 2,83, IC95% 2,06-3,90), mentre i fluorochinoloni a quello più elevato (OR 13,87, IC95% 4,81-39,95). Eccetto che per l’azitromicina, il rischio è risultato significativamente elevato per l’uso corrente di ogni antibiotico (p< 0,005); l’amoxicillina,  in particolare, è risultata associata al rischio più basso (OR 1,86, IC95% 1,08-3,21), mentre il cotrimossazolo (OR 24,16, IC95% 11,78-49,54) e il ceftriaxone (OR 12,09, IC95% 12,09-58,96) a quello più elevato. Considerando l’uso corrente di amoxicillina come gruppo di riferimento, è stato riscontrato un significativo aumento del rischio di danno epatico per il ceftriaxone (OR 14,35, IC95% 5,58-36,87), cotrimossazolo (OR12,98, IC95% 5,34-31,53) e claritromicina (OR 2,29, IC95% 1,04-5,07). Modificando la finestra di rischio da 15 a 0 giorni, per evitare potenziali effetti di errore di esposizione, si è osservato un aumento di circa 20% del rischio di danno epatico da uso corrente di amoxicillina/acido clavulanico (OR 3,34, IC95% 1,74-6,43), del 50% per l’uso corrente di amoxicillina (OR 2,82, IC95% 1,51-5,28), di 10 vole per l’uso corrente di claritromicina (OR 46,41, IC95% 30,86-69,77) e di 25 volte per il cftibuten (OR 93,22, IC95% 43,59-199,36). Quando l’analisi è stata ristretta solo ai casi confermati di danno epatico, l’associazione tra l’uso corrente di antibiotici e danno epatico non è risultata modificata in maniera sostanziale.
 
In conclusione, l’uso di antibiotici nella popolazione pediatrica è associata ad un aumento del rischio di danno epatico, con sostanziali differenze tra le diverse molecole. In particolare, dopo diverse analisi, il potenziale rischio di danno epatico nei bambini è risultato associato all’uso corrente di ceftriaxone, cotrimossazolo e claritromicina.  Da un punto di vista metodologico, lo studio ha dimostrato che la combinazione dei dati di diverse banche dati è cruciale per la sorveglianza postmarketing, specie nella popolazione pediatrica, perché riesce a garantire la numerosità campionaria che, a sua volta, è necessaria per un’adeguata valutazione della sicurezza dei farmaci nella pratica clinica. Tuttavia, un campione ancora più numeroso sarebbe necessario per valutare la sicurezza anche di altri antibiotici meno utilizzati.
 
Parole chiave: Danno epatico, Antibiotici, pazienti pediatrici
 
Conflitto di interesse: Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
 
Riferimento bibliografico: Ferrajolo C, Verhamme KM, Trifirò G, 't Jong GW, Picelli G, Giaquinto C, Mazzaglia G, Stricker BH, Rossi F, Capuano A, Sturkenboom MC. Antibiotic-Induced Liver Injury in Paediatric Outpatients: A Case-Control Study in Primary Care Databases. Drug Saf. 2017 Apr;40(4):305-315.
Ultimo aggiornamento: 14.04.2017
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