Gestione clinica e parametri associati ad una prognosi sfavorevole in pazienti ospedalizzati per attacco ischemico transitorio (TIA): risultati di un’esperienza italiana
A cura del Dott. Andrea Ballerini
Studi osservazionali hanno dimostrato che un attacco ischemico transitorio (TIA) non solo predispone ad un rischio elevato di ictus precoce, ma è anche associato ad un aumento del rischio di ictus tardivo, infarto miocardico e morte cardiovascolare.
Anche se le linee guida basate sull'evidenza per il trattamento acuto e la prevenzione secondaria del TIA sono state sviluppate parallelamente al miglioramento delle procedure diagnostiche e dei trattamenti, la gestione dei TIA nella pratica clinica è variabile e spesso non ottimale. Comprendere il divario tra le raccomandazioni “evidence-based” e la gestione clinica nel mondo reale è quindi importante per stabilire le priorità e la pianificazione dei servizi sanitari.
 
Questo studio di popolazione ha analizzato la coorte di pazienti che sono stati ricoverati per un primo episodio di TIA, con l’obiettivo di valutare la loro gestione nella pratica clinica comune, misurare il tasso di eventi clinici selezionati e l'impatto dei modelli di rischio.
 
I dati utilizzati per questo studio sono stati recuperati dai database della regione Lombardia, ed includono quasi dieci milioni di persone (circa il 16% della popolazione totale in Italia). Dal 1997, la Lombardia utilizza un sistema automatizzato di database che raccoglie una serie di informazioni, tra le quali i ricoveri negli ospedali pubblici o privati, la distribuzione di farmaci da parte delle farmacie, le visite in ambulatori altamente specializzati ed i servizi diagnostici. Secondo le regole della Agenzia Italiana del Farmaco, studi retrospettivi che utilizzano database amministrativi non richiedono l'approvazione da parte di un Comitato Etico.
In questo studio, sono stati considerati tutti i beneficiari del SSN che sono stati ospedalizzati almeno una volta con una diagnosi di TIA durante il periodo 2008-2009. I pazienti sono stati esclusi se: (1) avevano già sperimentato un ricovero per cause cerebrovascolari negli otto anni precedenti la data indice; (2) erano stati ammessi in ospedale già per altri motivi; (3) erano morti durante il ricovero indice. La coorte controllo era composta potenzialmente da tutti gli altri pazienti. Essi sono stati successivamente abbinati per sesso ed età alla corte che aveva manifestato il primo episodio di TIA. Ogni paziente è stato rappresentato da un codice identificativo anonimo per garantire la privacy delle informazioni ottenute. Ogni caso è stato seguito dalla data indice (giorno del TIA) fino alla data dell’esito clinico od al 31 dicembre 2012. Come endpoints sono stati considerati la morte per qualsiasi causa o le ospedalizzazioni per ictus o infarto miocardico acuto (AMI). Sono state considerati come variabili il sesso, l’età, la nazionalità e il punteggio Charlson (per gli indici di comorbidità). Queste informazioni sono state registrate durante il periodo di un anno prima e dopo la data del ricovero indice, così come durante tutto il periodo di follow-up: (1) i farmaci specifici prescritti (antipertensivi, ipolipemizzanti, agenti antipiastrinici, anticoagulanti orali, farmaci antiaritmici e antidiabetici); (2) le procedure diagnostiche eseguite (elettrocardiogramma, eco-carotidi,  ecografia doppler cardiaca, ed esami di neuroimaging quali la tomografia o risonanza magnetica computerizzata, l’angiografia cerebrale); ed (3) gli esami biochimici di laboratorio effettuati (colesterolo totale ed emoglobina glicata).
L’analisi statistica è stata condotta usando il test del chi-quadrato per confrontare le differenze d’utilizzo del SSN nelle due coorti corrispondenti durante il periodo di un anno prima della data indice. È stata poi calcolata la probabilità cumulativa di sperimentare un evento clinico rilevante durante il follow-up (vale a dire la morte o ricovero in ospedale per ictus o AMI) usando il metodo dei rischi concorrenti. Il rischio proporzionale calcolato con la regressione di Cox è stato usato per stimare il rapporto di rischio (HR) ed il relativo intervallo di confidenza (95% CI). I valori sono stati corretti per le covariate e l'assunzione proporzionalità è stata valutata graficamente dalle curve di sopravvivenza (metodo Kaplan-Meier). Per verificare la robustezza dei risultati, le analisi sono poi state ripetute e limitate a quei pazienti che durante il ricovero ospedaliero indice erano stati sottoposti a tomografia computerizzata e/o risonanza magnetica e/o angiografia cerebrale.  
Tra i 19,767 pazienti ospedalizzati con una diagnosi di TIA durante il periodo 2008-2009, 11.991 sono stati esclusi. Di questi 5.822 (48,5%) sono stati esclusi perché avevano un precedente ricovero per motivi cerebrovascolari, 6.038 (50,4%) perché erano ammessi in ospedale per un tipo di ricovero differente e 131 (1,1%), perché sono morti durante il ricovero indice. I restanti 7,776 pazienti hanno fatto parte della coorte di studio. Alla data indice l’età media era di 73,3 anni (SD, 13,0 anni, range 18-101 anni), il 52,9% erano donne, il 96,6% era nativo italiano e l’89,3% non aveva segni di comorbidità. Durante il ricovero ospedaliero indice 6.063 pazienti (78,0%) sono stati sottoposti ad almeno una procedura di neuroimaging, 4.808 (61,8%) alla tomografia computerizzata, 395 (5,1%) alla risonanza magnetica, 828 (10,6%) sia alla tomografia computerizzata che alla risonanza magnetica e 36 (0,5%) hanno eseguito angiografia cerebrale.
Un anno prima dell'ospedalizzazione, la corte di studio ha mostrato un maggiore utilizzo dei servizi sanitari rispetto ai membri della coorte di riferimento corrispondente, tranne che per esposizione ad agenti ipolipemizzanti. Durante il primo anno dopo la dimissione, dei 7,776 pazienti dello studio di coorte, 667 (8,6%) non hanno utilizzato alcun farmaco, 3.863 (49,7%) non hanno effettuato nessuna procedura diagnostica, e 3.775 (48,5%) non hano effettuato test di laboratorio, mentre 388 di loro (5,0%) non hanno mostrato alcuna evidenza di esposizione ai servizi sanitari considerati. Questi ultimi sono stati rappresentati principalmente da donne ed anziani, essendo la prevalenza dei non utenti dei servizi sanitari del 4.2 e 5,7% rispettivamente tra gli uomini e le donne (p = 0,0029) e del 4,3 e del 5,4% rispettivamente tra i pazienti più giovani e di età superiore a 70 anni rispettivamente (p = 0,0355). La presenza di eventuali comorbidità non ha influito sul numero dei non utenti dei servizi sanitari. Durante il periodo di osservazione, i membri della coorte di studio e di riferimento hanno accumulato 25,306 e 25.725 anni-persona di follow-up (in media 3,3 e 3,5 anni per paziente rispettivamente) e presentato 2.353 e 1.557 eventi clinici. Tra i pazienti studiati nella coorte con TIA, le percentuali di mortalità cumulativa e di riammissione in ospedale per ictus o AMI sono state rispettivamente di 7,4, 3,3 e 0,7% dopo 1 anno e 24,5, 7,6 e del 2,6% dopo 5 anni dalla prima dimissione. Tra i membri della coorte di riferimento, i dati corrispondenti erano 4,3, 0,6 e 0,6% dopo 1 anno, e 18,8, 2,4 e 2,1% dopo 5 anni dalla dimissione indice. Il tasso di incidenza cumulativa composito era dunque 2,1 volte e 1,5 volte superiore nella coorte studio rispetto alla coorte riferimento ad 1 anno e 5 anni dalla data d’indice, rispettivamente. I casi indice trattati con i farmaci selezionati (agenti ipolipemizzanti, antiaggreganti e anticoagulanti orali) o procedure diagnostiche quali il doppler carotideo o cardiaco durante il follow-up avevano minor rischio dell'esito composito rispetto a quelli che non hanno utilizzato questi servizi. Al contrario, i pazienti che hanno preso antidiabetici ed antiaritmici, o che sono stati sottoposti ad elettrocardiografia, o testati per valutare i livelli di emoglobina glicata hanno mostrato un rischio più elevato di eventi. I pazienti che durante il follow-up hanno utilizzato almeno un farmaco, una procedura diagnostica e un test di laboratorio hanno avuto una riduzione del 59% del rischio (95% CI, da 50 a 66%) rispetto a quelli che non hanno utilizzato nessuno di questi servizi. L’utilizzo di terapie farmacologiche ha mostrato di essere superiore rispetto agli altri servizi in quanto i pazienti che hanno assunto esclusivamente farmaci hanno avuto una riduzione del rischio del 38% (95% CI, 28-47%).
La riduzione del rischio è stata confermata dai 6.063 pazienti che durante il ricovero indice erano stati sottoposti a neuroimaging e cure mediche (riduzione del rischio 54%, 95% CI da 42 a 64%) rispetto pazienti non sottoposti ad alcun servizio medico.
 
Nonostante il Sistema Sanitario Nazionale italiano fornisca una copertura universale per l'assistenza sanitaria, molti pazienti con TIA ricevono cure subottimali. I risultati dello studio suggeriscono la necessità di cure mediche intensive dopo i TIA, aderendo alle linee guida della evidence-based medicine, nel tentativo di prevenire l'ictus invalidante, eventi cardiovascolari e morte.
 
Lo studio ha dimostrato che la gestione del TIA nella pratica clinica quotidiana della Regione Lombardia italiana non è ottimale in quanto nel primo anno dopo la dimissione l’8,6% dei pazienti non utilizzava farmaci per la pressione, agenti ipolipemizzanti, antidiabetici, anti-piastrinici o anticoagulanti orali, e quasi la metà di essi (49,7%) non era stato sottoposto a procedure diagnostiche. Uno su venti (5,0%) non è stato esposto né a farmaci e procedure diagnostiche né a prove di laboratorio.  Gli eventi avversi sono stati ridotti di oltre il 25% tra i pazienti che sono stati trattati con ipolipemizzanti, antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti. I pazienti con TIA diagnosticato durante un ricovero ospedaliero rappresentano un gruppo ad alto rischio in quanto l’11,4 e il 34,7% di loro sono morti o sono stati ospedalizzati per ictus o IMA entro 1 anno e 5 anni dalla scarica indice, rispettivamente. Questi, sebbene non considerati nella coorte di studio, potrebbero beneficiare di un migliore trattamento post TIA.
Il presente studio ha diversi elementi di forza. In primo luogo, l'indagine è stata condotta su un grande popolazione non selezionata. In secondo luogo, sono stati utilizzati dati precisi sulle prescrizioni di farmaci. In terzo luogo, i pazienti sono stati inclusi se non presentavano prove precedenti di malattia cerebrovascolare nell'arco di diversi anni, il che rende i risultati rilevanti nel contesto della prevenzione primaria dell'ictus.
Tra i limiti dello studio bisogna citare l’assenza della conferma di diagnosi effettiva di TIA, a causa della normativa sulla privacy che non permette di utilizzare i registri ospedalieri. Anche se il risultato principale è stato confermato includendo pazienti che erano stati sottoposti a neuroimaging, la mancanza di informazioni cliniche utili per la stratificazione del rischio e prognosi, è una delle cause principali di incertezza sistematica dello studio. Inoltre non tutte le persone con TIA vengono ricoverate, così come non tutte le prescrizioni farmacologiche vengono effettivamente assunte dal paziente.
 
Parole chiave:
Attacco Ischemico Transitorio, Lombardia, Prognosi, Studio di Coorte.
 
Conflitto di interessi:
GC ha ricevuto fondi per la ricerca da parte della Comunità europea (CE), dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), d dal Ministero dell'Istruzione, dell'Università e della Ricerca (MIUR). Ha inoltre partecipato ad una serie di progetti che sono stati finanziati da aziende farmaceutiche (Novartis, GSK, Roche, Amgen, e BMS). Ha anche ricevuto onorari in qualità di membro del consiglio consultivo da Roche. Gli altri autori hanno dichiarato assenza di conflitto di interessi.
 
Riferimenti bibliografici:
Corrao G, Rea F, Merlino L, Mazzola P, Annoni F, Annoni G.
Management, prognosis and predictors of unfavourable outcomes in patients newly hospitalized for transient ischemic attack: a real-world investigation from Italy.
BMC Neurol. 2017 Jan 19;17(1):12. doi: 10.1186/s12883-017-0796-3.
Ultimo aggiornamento: 14.04.2017
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