Esiti a lungo termine del trattamento della leucemia mieloide acuta con Imatinib
A cura della Prof.ssa Angela Ianaro
La leucemia mieloide cronica (CML) è un neoplasma mieloproliferativo caratterizzato dal cromosoma Philadelphia (Ph) e guidato dal suo prodotto la tirosin chinasi BCR-ABL1. Nel 2001, l’imatinib fu introdotto in terapia come inibitore di BCR-ABL1 ed approvato per il trattamento della CML sulla base degli alti livelli di attività in studi di fase 2. I primi risultati ottenuti dallo studio di fase 3 “International Randomized Study of Interferon and STI571” (IRIS) hanno dimostrato che l’imatinib alla dose di 400 mg una volta al giorno era più attivo ed associato a minor effetti collaterali rispetto alla combinazione di interferone-alfa più citarabina in pazienti con nuova diagnosi di CML in fase cronica. Il grado di risposta citogenetica completa (0% di metafasi Ph-positive)  a 18 mesi era pari al 76.2% (95% intervallo di confidenza [CI], 72.5 a 79.9) nel gruppo dell’imatinib, paragonato al14.5% (95% CI, 10.5 a 18.5) nel gruppo che riceveva interferone alfa più citarabina. Di conseguenza la maggioranza dei pazienti che erano stati assegnati per randomizzazione al gruppo interferone alfa più citarabina furono spostati al gruppo dell’imatinib e la finalità dello studio è stata  spostata da una comparazione tra gruppi ad un’analisi esplorativa più accurata degli esiti con imatinib. Un’analisi retrospettiva che ha paragonato i pazienti del gruppo  dell’imatinib dell’IRIS con quelli di una coorte storica di pazienti trattati con interferone alfa più citarabina in uno studio clinico precedente ha mostrato che l’imatinib determinava anche un aumento della sopravvivenza globale.
Questo studio clinico ha profondamento cambiato la terapia della CML treatment ed ha condotto ad un netto miglioramento della prognosi dei pazienti. Negli stati Uniti la mortalità annua tra i pazienti con CML è diminuita da 0.9 morti ogni 100,000 persone nel 1996 a 0.4 morti ogni 100,000 persone nel 2006. Dati simili sono stati osservati in altre nazioni nel mondo e oggi si ritiene che la sopravvivenza tra i pazienti sia legata ad altre situazioni coesistenti piuttosto che alla sola CML.
 
In questo studio è riportata l’analisi conclusiva, ottenuta dopo oltre 10 anni di follow up, dello studio IRIS, basato sulla valutazione dell’efficacia e della sicurezza dell’imatinib come terapia iniziale in pazienti affetti da CML.
 
I pazienti eleggibili avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e non avevano ricevuto terapie precedenti (con l’eccezione dell’idrossiurea o anagrelide), avevano diagnosi di CML Ph-positivo in fase cronica che era stato diagnosticato 6 mesi prima dell’ingresso nello studio clinico. I pazienti erano divisi mediante randomizzazione in due gruppi, uno che riceveva solo imatinib (dose orale di 400 mg/die) l’altro riceveva interferon-alfa (somministrato s.c. alla dose di 5 milioni IU per m2/superficie corporea/die) più citarabina (somministrata s.c. per 10 giorni ogni mese alla dose di 20 mg per m2/die). Il passaggio dei pazienti da un gruppo all’altro era consentito in caso di mancanza di risposta (definita come nessuna risposta ematologica in 6 mesi o nessuna risposta citogenetica in 12 mesi; effetti collaterali inaccettabili). Dopo 7 anni lo studio era continuato solo per il gruppo dell’imatinib. I pazienti del gruppo interferon-alfa più citarabina erano considerati eleggibili a continuare lo studio solo se passavano al gruppo dell’imatinib. L’end point primario era la sopravvivenza priva di eventi (definita come sopravvivenza senza progressione, perdita di risposta ematologica, perdita di risposta citogenetica o morte per qualunque causa durante il trattamento) mentre l’end point primario a lungo termine era la sopravvivenza globale nel gruppo dell’imatinib. Gli end point secondari includevano il grado di risposta, il tempo della risposta, la progressione della malattia, la sicurezza ed il profilo degli effetti collaterali. La valutazione della prognosi globale dei pazienti era eseguita mediante l’uso del sistema di punteggio di Sokal. Il punteggio di Sokal è basato sull’età, le dimensioni spleniche, la conta delle piastrine del sangue periferico e la conta dei blasti. Un punteggio di Sokal minore di 0.8 indica un basso rischio, un punteggio compreso tra 0.8 e 1.2 indica un rischio intermedio ed un punteggio di 1.2 un rischio elevato. Sono stati arruolati 1106 pazienti in 177 centri in 16 Paesi; 553 pazienti erano assegnati in ciascun gruppo. Il primo paziente è stato arruolato nel giugno del 2000, e l’ultimo controllo dell’ultimo paziente è stato effettuato nel gennaio del 2012. La mediana del follow-up era di 10.9 anni. A causa dell’elevato incrocio tra i pazienti che erano stati assegnati mediante randomizzazione a ricevere interferon-alfa più citarabina (65.6%) e la breve durata di questa terapia prima del passaggio dei pazienti all’altro gruppo (mediana, 0.8 anni), l’analisi è incentrata sui pazienti che erano stati assegnati mediante randomizzazione al gruppo dell’imatinib. Tra i pazienti del gruppo imatinib, 267 (48.3%) hanno completato il trattamento con il farmaco assegnato; 7 pazienti (1.3%) del gruppo interferon alfa più citarabina hanno completato il trattamento. Tra i pazienti del gruppo interferon-alfa più citarabina, 363 (65.6%) sono passati all’imatinib a causa della progressione della malattia o perdita di risposta (31.5%), effetti collaterali inaccettabili (26.2%), o riluttanza a continuare il trattamento (8.0%). La mediana della durata della prima linea di trattamento con interferon-alfa più citarabina prima del passaggio era di 0.8 anni (range, <0.1-8.0). Al contrario il 15.9% dei pazienti del gruppo imatinib interrompevano il trattamento a causa di effetti terapeutici insoddisfacenti ed il 6.9% a causa di eventi avversi. La mediana della durata del trattamento di prima linea con imatinib era di 8.9 anni (range, <0.1-11.7). Tra i pazienti del gruppo imatinib la sopravvivenza globale a 10 anni era dell’83.3%. Circa la metà dei pazienti (48.3%) che erano stati assegnati al gruppo dell’imatinib completavano il trattamento e l’82.8% aveva una risposta citogenetica completa. Gli eventi avversi gravi che sono stati considerati correlabili all’imatinib erano poco comuni e nella maggior parte dei casi si sono verificati nel primo anno di trattamento.
 
In conclusione, questo studio ha dimostrato, dopo circa 11 anni di follow-up, che l’efficacia dell’imatinib persisteva nel tempo e che la somministrazione a lungo termine di imatinib non era associata ad effetti tossici inaccettabili o tardivi.
 
Riferimento bibliografico: Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia
Andreas Hochhaus, M.D., Richard A. Larson, M.D., François Guilhot, M.D., Jerald P. Radich, M.D., Susan Branford, Ph.D., Timothy P. Hughes, M.D., Michele Baccarani, M.D., Michael W. Deininger, M.D., Ph.D., Francisco Cervantes, M.D., Satoko Fujihara, Ph.D., Christine-Elke Ortmann, M.Sc., Hans D. Menssen, M.D., Hagop Kantarjian, M.D., Stephen G. O’Brien, M.D., Ph.D., and Brian J. Druker, M.D., for the IRIS Investigators.
The New England Journal of Medicine, March 9, 2017 vol. 376 no. 10, pp 917-927.
 
Conflitto di interessi: Lo studio è stato sovvenzionato dalla Novartis Pharmaceuticals. Tutti i partecipanti hanno ricevuto in vario modo sovvenzioni dalla Novartis Pharmaceuticals, Bristol- Myers Squibb, Pfizer, Ariad Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme; CTI BioPharma, Incyte, Celgene, Gilead Sciences, Amgen, MolecularMD. Il Dr. Druker, inoltre, è il fondatore ed è in possesso di stock options della MolecularMD, inoltre riceve royalties da un brevetto correlato al trattamento di tumori gastrointestinali (U.S. patent number, 6958335 B2, licensed to Novartis Pharmaceuticals). 
Ultimo aggiornamento: 14.04.2017
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