Rivaroxaban o aspirina per il trattamento a lungo termine del tromboembolismo venoso
A cura del Prof. Giuseppe Nocentini
Nonostante molti pazienti con tromboembolismo venoso richiedono trattamento a lungo termine, non è ben stabilito se sia meglio usare aspirina o una terapia anticoagulante aggressiva o a basse dosi.
 
Scopo dello studio denominato EINSTEIN CHOICE è stato quello di comparare l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban ad alte e basse dosi con l’efficacia e la sicurezza dell’aspirina in pazienti con tromboembolismo venoso che avevano completato 6 o 12 mesi di terapia anticoagulante e per i quali non vi era una chiara indicazione relativa all’ulteriore prolungamento della profilassi.
 
EINSTEIN CHOICE è uno studio di fase 3, randomizzato e in doppio cieco che ha valutato efficacia e sicurezza di rivaroxaban e aspirina somministrati per 1 anno in pazienti con tromboembolismo precedentemente trattati per 6-12 mesi con trattamento anticoagulante. I dati sono stati raccolti e analizzati dallo sponsor dello studio. Un comitato indipendente i cui membri non conoscevano il trattamento del paziente ha valutato la diagnosi (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) e tutti i possibili effetti avversi osservati durante lo studio.
Criteri d’inclusione sono stati: età superiore ai 18 anni, diagnosi confermata in modo obiettivo di trombosi venosa profonda o embolia polmonare, trattamento per un periodo compreso tra i 6 e i 12 mesi con un antagonista della vitamina K o un agente anticoagulante orale diretto come dabigatran, rivaroxaban, apixaban o edoxaban; tale trattamento non doveva essere stato sospeso per più di 7 giorni prima della randomizzazione. Criteri d’esclusione sono stati: presenza di una controindicazione a continuare la terapia anticoagulante, chiara indicazione alla continuazione della terapia anticoagulante o all’inizio di una terapia anti-aggregante, clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, insufficienza epatica associata a coagulopatia.
La randomizzazione è stata effettuata a blocchi di 6 con l’utilizzo di un sistema telefonico automatizzato e stratificato secondo la diagnosi e il Paese. I pazienti sono stati distribuiti secondo un rapporto 1:1:1 ai tre trattamenti: 20 mg/die di rivaroxaban, 10 mg/die di rivaroxaban, 100 mg/die di aspirina. La durata del trattamento è stata di 12 mesi.
L’outcome primario è stato di natura composita: tromboembolismo sintomatico, embolia polmonare fatale e non-fatale, e trombosi venosa profonda. Altri outcome di efficacia sono stati: infarto del miocardio, stoke ischemico, embolismo sistemico, trombosi venosa in siti diversi da quelli degli arti inferiori, e morte per tutte le cause. L’outcome primario per la sicurezza del trattamento è consistito nella presenza di sanguinamenti maggiori. Outcome secondari di sicurezza sono stati: sanguinamenti minori, la combinazione di sanguinamenti maggiori e minori, sanguinamenti minori che hanno portato all’interruzione dello studio per un periodo superiore ai 14 giorni. Sono stati considerati sanguinamenti maggiori quelli che hanno diminuito di 2 g/dl i livelli di emoglobina, che hanno richiesto la trasfusione di almeno 2 unità di sangue, o che hanno contribuito alla morte del paziente. I pazienti sono stati visitati o contattati telefonicamente ai giorni 30, 90, 180, 270 e 360. Inoltre, sono stati visitati/contattati 30 giorni dopo la sospensione dello studio. Tutti i pazienti che hanno interrotto il trattamento prima del termine dello studio sono stati seguiti per tutto il periodo durante il quale sarebbero stati seguiti se non avessero interrotto il trattamento.
Tra marzo 2014 e marzo 2016 sono stati arruolati 3396 pazienti da 244 siti in 31 Paesi. Trentuno pazienti non hanno ricevuto il farmaco e quindi sono stati esclusi dall’analisi finale che ha interessato 3365 pazienti. Le caratteristiche dei pazienti sono risultate simili nei 3 gruppi alla baseline.
L’1,5% e 1,2% dei pazienti trattati con 20 mg/die (gruppo 1) e 10 mg/die (gruppo 2) di rivaroxaban hanno avuto un evento ricompreso negli outcome primari. L’4,4% dei pazienti trattati con aspirina (gruppo 3) hanno avuto un evento ricompreso negli outcome primari. In particolare, sono morti per tromboembolismo 2 pazienti del gruppo 1, nessuno del gruppo 2 e 2 del gruppo 3. Ciascuno dei gruppi trattati con rivaroxaban è risultato superiore al gruppo trattato con aspirina (HR 0,34, CI 0,20-0,59 e HR 0,26, CI 0,14-0,47; p<0,001 per il gruppo 1 e 2 rispettivamente). Al contrario non è stata osservata una differenza significativa tra le 2 dosi di rivaroxaban. Risultati simili sono stati osservati per gli altri outcome di efficacia.
Con l’aspirina, la frequenza di tromboembolismo è stata del 3,6% nei pazienti nei quali il primo evento tromboembolico era stato precipitato da un intervento chirurgico o dal ricovero e del 5,6% in quelli in cui il primo evento tromboembolico era di natura idiopatica. La frequenza di tromboembolismo nei pazienti del gruppo 1 è stata del 1,4% (causa nota) e del 1,8% (idiopatico) e nei pazienti del gruppo 2 è stata dello 0,9% (causa nota) e del 1,5% (idiopatico).
Per quanto riguarda la sicurezza dei trattamenti, sanguinamento maggiore è stato osservato nello 0,5% e 0,4% nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 e 10 mg/die e 0,3% nei pazienti trattati con aspirina. Sanguinamento minore è stato osservato nel 2,7% e 2,0% nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 e 10 mg/die e nel 1,8% nei pazienti trattati con aspirina. Risultati simili sono stati osservati per gli altri outcome relativi alla sicurezza. Sanguinamento minore associato all’interruzione dello studio per più di 14 giorni è stato osservato nel 1,5% e 1,1% nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 e 10 mg/die e nel 1,1% nei pazienti trattati con aspirina.
Infarto del miocardio, stroke o embolia sistemica sono stati osservati nello 0,3% e 0,4% dei pazienti trattati con rivaroxaban 20 e 10 mg/die e nello 0,6% nei pazienti trattati con aspirina. La morte per qualsiasi causa è stata osservata nello 0,7% e 0,2% dei pazienti trattati con rivaroxaban 20 e 10 mg/die e nello 0,6% nei pazienti trattati con aspirina. La frequenza di eventi avversi è stata simile nei 3 gruppi. Durante i 30 giorni di follow-up dopo la fine del trattamento, un evento tromboembolico è stato osservato nello 0,2% e 0,4% dei pazienti trattati con rivaroxaban 20 e 10 mg/die e nello 0,6% nei pazienti trattati con aspirina.
Dunque, il rivaroxaban riduce il rischio relativo di ricorrenza del tromboembolismo, sia nei pazienti con tromboembolismo precipitato da causa nota sia in quelli con tromboembolismo idiopatico in modo più efficace dell’aspirina senza dare un aumentato rischio di sanguinamento. La prevenzione della ricorrenza dell’embolia polmonare è particolarmente importante, perché dimezza il rischio di morte a 30 giorni.
Secondo gli autori, lo studio ha numerose limitazioni. Prima di queste, il fatto che i pazienti che presentavano una chiara indicazione per un trattamento a lungo termine con dosi terapeutiche di anticoagulanti sono state esclusi. Dunque lo studio non risponde alla domanda se una dose di 10 mg/die di rivaroxaban è sufficiente anche in questi pazienti. Secondo, lo studio è durato solo 12 mesi. Per cui non è possibile sapere se il trattamento è efficace anche in seguito a trattamenti più lunghi. Terzo, il numero di pazienti arruolati non era sufficiente per dimostrare la non inferiorità della dose di 10 mg/die rispetto alla dose di 20 mg/die.
 
In conclusione, nei pazienti con tromboembolismo in cui l’indicazione per un prolungamento della profilassi tromboembolica è incerta, il trattamento profilattico con rivaroxaban (10 e 20 m/die) è più efficace del trattamento con cardioaspirina. D’altra parte, i due trattamenti hanno un rischio simile di sanguinamento.
 
Conflitti di interesse: Lo studio è stato sponsorizzato dalla Bayer Pharmaceuticals. Numerosi autori hanno ricevuto finanziamenti dalla Bayer e altre case farmaceutiche per consulenze e conferenze. Cinque autori sono dipendenti della Bayer.
 
Parole chiave: tromboembolismo venoso, rivaroxaban, aspirina, EINSTEIN CHOICE
 
Riferimenti bibliografici
Weitz JI et al. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2017 Mar 30;376(13):1211-1222,
Ultimo aggiornamento: 14.04.2017
Disclaimer - Ricezione pubblicazioni SIF - Sostieni la Ricerca - Chi siamo