Nab-paclitaxel verso paclitaxel in solvente in pazienti con cancro gastrico precedentemente trattato (ABSOLUTE): uno studio clinico aperto randomizzato di non inferiorità
A cura della Prof.ssa Angela Ianaro
Il cancro dello stomaco è la terza causa di cancro nel mondo. La somministrazione settimanale di paclitaxel in solvente è uno dei regimi standard di chemioterapia di seconda linea per il cancro gastrico in fase avanzata. La formulazione di paclitaxel legato ad albumina in  nanoparticelle (nab-paclitaxel) è stata sviluppata per migliorare la solubilità del paclitaxel e non necessita di pre-medicazione per evitare le reazioni associate all’infusione di paclitaxel in solvente. Infatti, il paclitaxel in solvente può causare reazioni di ipersensibilità e anafilattiche in alcuni pazienti che sono principalmente dovute al suo contenuto in olio di ricino poliossietilato.
Inoltre, dosi maggiori di nab-paclitaxel possono essere somministrate in un periodo di infusione minore ed ad una concentrazione maggiore di farmaco paragonato al paclitaxelin solvente.
 
Scopo di questo studio è stato quello di analizzare l’efficacia e la sicurezza del nab-paclitaxel verso paclitaxel in solvente in pazienti con cancro dello stomaco precedentemente trattati.

Lo studio clinico di fase 3, aperto, randomizzato, di non-inferiorità è stato eseguito in 72 centri in Giappone tra marzo 2013 e maggio 2015. I pazienti (741) avevano un’età di 20 anni o più, con adenocarcinoma gastrico in fase avanzata refrattario al regime chemioterapico di prima linea con fluoropirimidine, con malattia progressiva o con recidiva presentatasi entro 24 settimane dalla dose finale di chemioterapia adiuvante uno studio clinico di fase 3. I pazienti erano assegnati mediante randomizzazione (1:1:1) in tre gruppi:1) nab-paclitaxel (n=247) (260 mg/m2) per infusione endovenosa ogni 3 settimane (al giorno 1 di un ciclo di 21 giorni); 2) nab-paclitaxel una volta alla settimana (n=246) (100 mg/m2, nei giorni 1, 8, e 15 di un ciclo di 28 giorni); 3) paclitaxel in solvente somministrato una volta la settimana (n=248) (80 mg/m2, nei giorni 1, 8, e 15 di un ciclo di 28 giorni). La randomizzazione era eseguita con il metodo della minimizzazione, con stratificazione per un uso precedente di docetaxel, la presenza di metastasi peritoneali, e in base all’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) standard. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS) che era valutata dalla data di ingresso nello studio fino alla data della morte per qualunque causa o alla data dell’ultimo follow up. La valutazione dell’OS includeva tutti i pazienti assegnati mediante randomizzazione  che ricevevano almeno una dose di farmaco con un margine di non inferiorità di 1·25 per l’hazard ratio. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tempo fino al fallimento del trattamento, la risposta globale, la durata della risposta l’intensità della dose, la sicurezza e la qualità della vita. La mediana del follow-up per l’OS era pari a 9·99 mesi (IQR 6,05–15,05). La mediana dell’OS era pari a 10·3 months (95% CI 8,7–11,4) nel gruppo che riceveva il nab-paclitaxel ogni 3 settimane, 11,1 mesi (9,9–13,0) nel gruppo del nab-paclitaxel  e 10,9 mesi (9,4–11,8) nel gruppo che riceveva paclitaxel in solvente settimanalmente. Il nab-paclitaxel settimanale non era inferiore al paclitaxel in solvente settimanale (hazard ratio 0,97, 97·5% CI 0,76–1,23; p=0,0085), mentre il nab-paclitaxel somministrato ogni 3 settimane era non inferiore al paclitaxel in solvente (1,06, 95% CI 0,87–1,31; p=0,062). Il principale effetto avverso di grado 3 o superiore era la neutropenia (158 su 244 pazienti [65%] nel gruppo che riceveva  nab-paclitaxel ogni 3 settimane vs 99 di 241 pazienti [41%] nel gruppo del nab-paclitaxel settimanale vs 71 di 243 pazienti [29%] nel gruppo del paclitaxel in solvente settimanale, la neuropatia sensoria periferica (49 [20%] vs 6 [2%] vs 6 [2%]), e la neutropenia febbrile (30 [12%] vs 7 [3%] vs 2 [1%]). Le reazioni di ipersensibilità erano meno frequenti con il nab-paclitaxel ogni 3 settimane (2 [1%] pazienti) e il nab-paclitaxel settimanale (3 [1%] pazienti) rispetto al paclitaxel in solvente somministrato una volta la settimana (13 [5%] pazienti). In tutto erano riportate 4 decessi dovuti al trattamento (polmonite in un paziente che riceveva nab-paclitaxel ogni 3 settimane, neutropenia febbrile/polmonite in un paziente e shock settico in un paziente nel gruppo del nab-paclitaxel settimanale, e malattia respiratoria/interstiziale polmonare in un paziente del gruppo paclitaxel in solvente somministrato una volta la settimana). Il profilo generale di sicurezza del nab-paclitaxel settimanale era simile a quello del paclitaxel in solvente settimanale. Sebbene la dose totale di nab-paclitaxel fosse maggiore nel regime settimanale rispetto a quella del regime ogni tre settimane, l’incidenza degli effetti avversi, era maggiore nel gruppo del nab-paclitaxel ogni 3 settimane rispetto al paclitaxel in solvente. La maggiore incidenza di tossicità con nab-paclitaxel ogni tre settimane potrebbe anche contribuire alla minore durata del suo trattamento ed al fallimento nel mostrare una non-inferiorità in questo studio. Infine, la non inferiorità del nab-paclitaxel settimanale rispetto al paclitaxel in solvente settimanale era confermata in termini di OS ma non era osservata una superiorità.
 
Conclusione: questo studio ha dimostrato che il nab-paclitaxel settimanale non era inferiore al paclitaxel in solvente settimanale in termini di sopravvivenza globale. Pertanto i vantaggi della formulazione di nab-paclitaxel lo rendono un potenziale regime per il trattamento di seconda linea del cancro gastrico.

Riferimento bibliografico:
Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric cancer (ABSOLUTE): an open-label, randomised, non-inferiority, phase 3 trial
Kohei Shitara, Atsuo Takashima, Kazumasa Fujitani, Keisuke Koeda, Hiroki Hara, Norisuke Nakayama, Shuichi Hironaka, Kazuhiro Nishikawa, Yoichi Makari, Kenji Amagai, Shinya Ueda, Kazuhiro Yoshida, Hideki Shimodaira, Tomohiro Nishina, Masahiro Tsuda, Yukinori Kurokawa, Takao Tamura, Yasutsuna Sasaki, Satoshi Morita, Wasaburo Koizumi.
Lancet Gastroenterol Hepatol 2017, S2468-1253(16)30219-9.
 
Conflitto di interessi
KS dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical; da Daiichi Sankyo, Dainippon Sumitomo Pharma, Yakult Honsha, Sanofi, Eli Lilly Japan; finanziamenti e compenso personale da Bayer e Chugai Pharmaceutical, da Bristol-Myers Squibb Japan, Novartis Pharma, e Takeda. AT dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical. KF Fujitani dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical. KK dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical.
HH dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim Japan, Chugai Pharmaceutical, Daiichi Sankyo, Dainippon Sumitomo Pharma, Eli Lilly Japan, Merck Serono Co, MSD, Ono Pharmaceutical, e Takeda. NN dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical. SH dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical e compensi personali da Bristol-Myers Squibb. KN dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical e compensi personali da Taiho Pharmaceutical, Chugai Pharmaceutical, Yakult Honsha, Eli Lilly Japan, e Ajinomoto. YM dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical, Eli Lilly Japan e Taiho Pharmaceutical. KA dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical, Yakult Honsha, MSD. SU dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical. KY dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical, EA Pharma, Sanofi, Yakult Honsha, Chugai Pharmaceutical, Takeda Pharmaceutical, Eli Lilly Japan, Daiichi Sankyo, Ono Pharmaceutical, Merck Serono, Novartis Pharma, Taiho Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin. HS dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical. TN dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical. MT dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical. YK dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical e compensi personali da Taiho Pharmaceutical Yakult Honsha Eli Lilly Japan, Novartis Pharma, Pfizer Japan, Chugai Pharmaceutical. TT dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical. YS dichiara finanziamenti da Taiho Pharmaceutical e compensi personali da Taiho Pharmaceutical; Chugai Pharmaceutical, Sawai Pharmaceutical, e Yakult Honsha ,Merck Serono, Takeda Pharmaceutical, Eli Lilly Japan, e Daiichi Sankyo. SM dichiara finanziamenti personali da Taiho Pharmaceutical, Bristol-Myers Squibb. WK dichiara finanziamenti e compensi personali da Taiho Pharmaceutical.
 
Ultimo aggiornamento: 14.05.2017
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