Uso clinico e tossicità del denosumab in pazienti con neoplasia
A cura della Dott.ssa Emanuela Salvatorelli
Recentemente un nuovo farmaco, il denosumab, è stato autorizzato per il trattamento di pazienti con tumori solidi e metastasi ossee. Si tratta di un anticorpo monoclonale umano che blocca l’interazione RANKL/RANK, provocando una riduzione del numero e dell’attività degli osteoclasti  riducendo il riassorbimento e lo sgretolamento osseo indotti dal tumore. Negli studi clinici il suo profilo di tossicità è risultato simile a quello del farmaco zoledronato, fatta eccezione per un lieve aumento del rischio di osteonecrosi della mascella (ONJ). Gli eventi avversi di grado 1-2 più frequentemente associati a denosumab sono stati la dispnea e la diarrea, mentre l’evento avverso più grave (di grado 3-4) è l’ipocalcemia. Tuttavia, ad oggi non vi sono ancora dati sufficienti sulla sicurezza a lungo termine di questo farmaco.
 
È stato condotto uno studio osservazionale retrospettivo al fine di descrivere l'uso clinico di denosumab e di valutarne la tossicità in pazienti adulti con tumori solidi e metastasi ossee nella pratica clinica.

Lo studio ha valutato il profilo di tollerabilità del denosumab in pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco nel periodo gennaio 2013- giugno 2015. Il follow-up minimo è stato di 6 mesi e i dati raccolti provenivano da un programma di prescrizione chemioterapica (OMIneos_version 6.6 / 10A-00, Stacks Consulting e Ingenierı'a de Software, Barcellona) e da un programma di prescrizione elettronica ospedaliera (SAP®). Sono stati valutati le caratteristiche demografiche dei pazienti, i dati relativi alle terapie concomitanti (trattamenti antineoplastici e precedenti trattamenti con zoledronato), i dati clinici (performance status ECOG* e dosaggio della clearance della creatinina prima del trattamento con denosumab, dosaggio e monitoraggio del calcio, supplementazione con calcio e vitamina D, e numero delle dosi di denosumab somministrate), cause associate all’eventuale interruzione della terapia, comparsa di eventi avversi. Sono stati inclusi nello studio 104 pazienti con tumori solidi; di questi, l’82,7% aveva ricevuto chemioterapia e il 38% terapia a base di zoledronato. Il passaggio a denosumab era indicato nel caso di necessità di modifica della via di somministrazione, di perdita di efficacia del precedente trattamento e di comparsa di eventi avversi. La mediana del numero di dosi di denosumab somministrate è risultata pari a 7,5 (range 1-29); 7 pazienti (6,7%) avevano ricevuto più di 24 dosi. Dei pazienti inclusi nello studio, 25 hanno continuato la terapia con denosumab fino alla fine del follow-up. Le principali cause di interruzione sono state: progressione della malattia (20,2%), comparsa di eventi avversi (25%), decesso (5,8%), perdita di efficacia (3,8%) e miglioramento clinico (3,8%). Gli eventi avversi gravi includevano ONJ e ipocalcemia. L’ONJ (di ogni grado) si presentava dopo una mediana di 11 dosi di denosumab in 13 pazienti, 7 dei quali avevano precedentemente ricevuto zoledronato. Pertanto, a tutti i pazienti con sospetto di ONJ, è stato interrotto il trattamento. L’insorgenza di ipocalcemia è stata osservata in 40 casi e in 17 di questi pazienti si presentava successivamente alla prima e alla seconda dose di denosumab (la mediana del tempo di insorgenza era alla quarta dose). Quindici dei 70 pazienti che assumevano supplementazione con calcio/vitamina D avevano sviluppato ipocalcemia. L’ipocalcemia di grado 3-4 è stata osservata in 5 pazienti (livello medio di calcio 6.3±0.5 mg/dL), tutti immediatamente ricoverati. Per i 35 pazienti con ipocalcemia di grado 1-2 gli approcci sono stati diversi: somministrazione di integratori di calcio per via orale, maggiore frequenza del monitoraggio dei livelli ematici di calcio, interruzione temporanea del trattamento e somministrazione endovenosa di calcio; tuttavia, al 71.4% di questi pazienti non è stato necessario alcun tipo di intervento.
 
Dai risultati dello studio è emersa una maggiore incidenza di ONJ rispetto a quanto riportato nella letteratura scientifica. Alla luce dei casi di ipocalcemia riscontrati fra i pazienti arruolati, è stata, inoltre, riscontrata una ridotta aderenza alle raccomandazioni sulla supplementazione di calcio ed alle linee guida sul monitoraggio dei livelli di calcio.
 
La natura osservazione e retrospettiva dello studio non ha consentito di valutare l’effettiva aderenza alle linee guida in merito alla supplementazione con calcio/vitamina D, ma hanno comunque evidenziato una maggiore incidenza di ipocalcemia rispetto a quanto riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di denosumab. Per quel che concerne il rischio di comparsa di ONJ, anche sulla base dei risultati di tale studio (tale evento era più frequente fra i pazienti che avevano precedentemente ricevuto zoledronato), al fine di prevenire la comparsa di tale evento sarebbe opportuno educare i pazienti a corrette igiene e cura orale.
 
Riferimento bibliografico:
Manzaneque A, Chaguaceda C, Mensa M, Bastida C, Creus-Baró N. Use and safety of denosumab in cancer patients. Int J Clin Pharm. 2017 Apr 5.
 
Conflitto di interesse: gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interesse
 
Note:
* Il performance status ECOG indica quanto il paziente soffre degli effetti associata alla neoplasia e aiuta a stabilire se necessita di un trattamento più aggressivo e se è in grado di tollerarlo.


 
Ultimo aggiornamento: 14.05.2017
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