Risultati di una revisione sulle attuali evidenze degli effetti antidepressivi delle statine
A cura della Dott.ssa Liberata Sportiello
Le statine sono ampiamente utilizzate nella prevenzione primaria e secondaria delle patologie cardiovascolari grazie alle loro proprietà ipocolesterolemizzanti. Inoltre, indipendentemente dal loro meccanismo ipolipemizzante, le statine presentano anche proprietà antinfiammatorie. Sulla base della potenziale associazione tra depressione e infiammazione, diversi studi hanno dimostrato proprietà antidepressive da parte di alcuni farmaci antinfiammatori. Pertanto, tenuto conto delle proprietà antinfiammatorie delle statine, sono stati valutati i loro possibili effetti antidepressivi a livello epidemiologico, preclinico e clinico. Diversi studi osservazionali hanno suggerito che i pazienti in terapia con statine presentano un rischio ridotto di depressione. Inoltre, preliminari studi randomizzati e controllati (RCTs) hanno indicato che le statine possono presentare un ulteriore effetto antidepressivo se assunte come trattamento addizionale con gli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRIs). Tuttavia, alcuni recenti studi osservazionali hanno indicato potenziali eventi avversi neuropsichiatrici delle statine. Ad ogni modo, sulla base di un buon profilo generale di tollerabilità di questi farmaci, la ricerca attuale si sta concentrando sullo studio degli effetti antidepressivi delle statine.
 
Pertanto, scopo di tale revisione è fornire una panoramica sulle attuali conoscenze relative ai potenziali effetti antidepressivi delle statine correlati alle loro proprietà antinfiammatorie, analizzandone la sicurezza, i potenziali meccanismi d’azione e la possibilità di un trattamento mirato.

Effetti antinfiammatori delle statine
Secondo le attuali linee guida, le statine, presenti sul mercato dal 1980, sono raccomandate per il trattamento di pazienti per i quali le strategie comportamentali di primo intervento, quali l’adozione di stili di vita e dieta adeguati, non risultino sufficienti a raggiungere i normali livelli lipidici di riferimento. Pertanto, attraverso l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi, limitano la sintesi di colesterolo a livello epatico, riducendo così i rischi di patologie cardiovascolari (CVD) e morte associati agli elevati livelli di colesterolo. Tuttavia, poiché gli effetti preventivi per le CVD sembrano essere più pronunciati in pazienti con elevati livelli di proteina C reattiva (PCR), recenti studi suggeriscono che le proprietà antinfiammatorie delle statine possano essere implicate in tali effetti. Infatti, in alcuni trial, la PCR è risultata un migliore biomarker per la prevenzione CVD rispetto al colesterolo LDL. Gli studi che hanno mostrato le proprietà antinfiammatorie delle statine hanno indicato una varietà di potenziali meccanismi sottostanti tali effetti, quali diminuzione dei livelli di PCR, inibizione dell’espressione monocitaria di citochine pro-infiammatorie, attività antiossidanti e inibizione dei linfociti bloccando l'antigene-1 della funzione leucocitaria (LFA-1). Poiché tali effetti antinfiammatori risultano indipendenti dalle loro proprietà ipolipemizzanti, si ritiene che le statine siano caratterizzate da proprietà antinfiammatorie dirette.
 
Sicurezza delle statine
Relativamente alla loro sicurezza, questa è stata ampiamente confermata da numerosi studi clinici, che hanno messo in luce i rischi correlati al loro utilizzo. Risulta, infatti, ben noto il rischio di dolori muscolari o miopatia che, tuttavia, nella maggior parte dei casi, trova risoluzione tramite lo switch con un’altra statina e quello più pericoloso, seppur raro e dose-correlato, della rabdomiolisi, che potenzialmente può condurre ad insufficienza renale, oltre che un secondario rischio di diabete mellito e di infarto emorragico. Tali possibili eventi avversi sono stati infatti confermati da una recente meta-analisi in cui è stato riassunto il profilo di sicurezza delle statine.
 
Effetti antidepressivi delle statine
Diversi farmaci, inizialmente impiegati per l’azione antinfiammatoria, hanno mostrato effetti antidepressivi, quali acido acetilsalicilico, farmaci antinfiammatori non steroidei (in particolare celecoxib), minociclina, anticorpi monoclonali, pioglitazone, N-acetilcisteina e curcumina. Il primo RCT sugli effetti antidepressivi delle statine è stato pubblicato nel 2013. In tale studio 68 pazienti con disturbo depressivo maggiore sono stati randomizzati a 6 settimane di trattamento con fluoxetina (fino a 40 mg/die) in associazione con lovastatina (30 mg/die) o fluoxetina con placebo. Il gruppo trattato con la terapia combinata fluoxetina/lovastatina ha mostrato una diminuzione significativamente maggiore sulla Scala di valutazione della depressione di Hamilton (HDRS)* rispetto al gruppo trattato con fluoxetina/placebo (diminuzione media 12,8 vs 8,2, p<0,001). Successivamente, Haghighi e coll. hanno mostrato che la terapia d’associazione citalopram (40 mg/die) e atorvastatina (20 mg/die, N=30) ha permesso dopo 12 settimane una migliore risposta HDRS rispetto al citalopram+placebo (N=30) (diminuzione media 13,7 vs 9,3; p<0,001). Gougol e coll., invece, hanno confrontato per 6 settimane 22 individui randomizzati a fluoxetina (20 mg/die fino a 40 mg/die) e simvastatina (20 mg/die) con 22 individui trattati con fluoxetina+placebo, mettendo in luce un miglioramento significativamente maggiore nei pazienti trattati con fluoxetina+simvastatina (diminuzione media HDRS 18,5 vs 13,7; p=0,02). Da una recente meta-analisi che ha riunito i suddetti studi, è emerso che la combinazione di un SSRI e una statina risulta associata a riduzioni significativamente più alte nei punteggi HDRS rispetto a trattamenti d’associazione di un SSRI con placebo [differenza media standard (SMD) di -0,73; CI 95% -1,04 a -0,42; p<0,001), indicativo di un effetto clinicamente rilevante senza eterogeneità tra gli studi (I2=0%, p=0,99). Tuttavia, gli autori hanno messo in evidenza la ridotta estensione di tali studi e la loro natura pilota, limitandone pertanto la generalizzabilità. In termini di confronto tra le varie statine, da uno studio condotto su 46 persone che avevano subito un trapianto di by-pass ad un'arteria coronaria e con depressione da lieve a moderata, è emerso che quelli randomizzati a simvastatina (20 mg/die) per 6 settimane hanno mostrato un maggiore miglioramento nei punteggi di depressione rispetto a quelli randomizzati ad atorvastatina (20 mg/die). Sono, inoltre, attualmente in corso due grandi RCTs. Il primo, condotto da Kim e coll., ha incluso 446 individui con sindrome coronarica acuta (ACS) e disturbo depressivo con un follow-up di un anno. I risultati preliminari di tale studio suggeriscono che il trattamento con escitalopram e una statina ha mostrato un risposta maggiore rispetto ai pazienti trattati con escitalopram in monoterapia. Il secondo studio, YoDA-A (Youth Depression Alleviation–Augmentation with an anti-inflammatory agent), ha confrontato, invece, il trattamento per 12 settimane, in pazienti di età compresa tra i 15 ei 25 anni affetti da depressione di grado da moderato a grave, con rosuvastatina (10 mg/die) o acido acetilsalicilico (100 mg/die) con placebo, somministrato come terapia addizionale al trattamento terapeutico standard. I dati epidemiologici supportano l'associazione di un ridotto rischio di depressione negli individui trattati con associazioni SSRI/statina rispetto a quelli trattati con SSRI in monoterapia. In un recente studio condotto su 872.216 pazienti in terapia con SSRI, di cui 113.108 (13.0%) contemporaneamente trattati con statine, il trattamento combinato SSRI/statina è stato associato ad un riduzione del rischio di ospedalizzazione per depressione del 36% (hazard rate ratio 0,64; CI 95% 0,55-0,75) rispetto al trattamento con solo SSRI. Oltre a tali potenziali effetti addizionali, alcuni studi hanno indagato se le statine in monoterapia avessero un potenziale effetto preventivo primario contro lo sviluppo della depressione. Una meta-analisi, in cui sono stati inclusi sette studi osservazionali, ha evidenziato che i pazienti in terapia con statina presentavano il 32% in meno di probabilità di sviluppare depressione rispetto ai pazienti non in trattamento. Anche uno studio svedese ha mostrato che l'uso di statine è stato associato ad un rischio ridotto del 5% di diagnosi di depressione. Altri studi hanno indicato che l'uso di statina è stato associato con un basso rischio di depressione tra gli individui con iperlipidemia e con pregresso ictus. Inoltre, una meta-analisi ha messo in evidenza che le statine sono associate ad un miglioramento dell'umore, così come alcuni dati suggeriscono che le statine potrebbero essere protettive anche contro danno cognitivo e demenza, anche se questi dati sono confusi. Tuttavia, gli studi osservazionali risultano limitati da un sostanziale rischio confondente di bias per indicazione e utilizzatori sani, che potrebbero indurre rispettivamente bias contro o a favore delle statine. Sono, pertanto, necessari ulteriori studi di alta qualità per confermare tali risultati. Di contro, infatti, uno studio epidemiologico non ha riscontrato l’associazione tra l’uso di statine e il ridotto rischio di disturbi psicologici, altri studi hanno indicato che l’uso di statine può essere associato con un peggioramento cognitivo ed un incremento dei sintomi depressivi tra pazienti di età ≥ 65 anni ed, infine, che il trattamento a lungo termine con statine potrebbe invece provocare sintomi depressivi e depressione. Gli autori sostengono una possibile associazione inversa tra LDL-C e sintomi depressivi, secondo la quale quando i livelli di LDL-C diventano troppo bassi il rischio per i sintomi depressivi risulta maggiore. Una simile associazione è stata suggerita anche per l'ideazione suicidaria, sebbene alcuni reports non supportano tale tesi. Infine, case reports relativamente alla possibile associazione tra uso di statine e un'ampia varietà di eventi avversi neuropsichiatrici indicano che tali eventi risultano rari e più frequenti nei pazienti con altri fattori di rischio. In conclusione, RCTs pilota hanno mostrato che le statine, assunte come terapia addizionale agli SSRI per più di 6-12 settimane, hanno effetti antidepressivi, come supportato da un recente studio osservazionale. Tale approccio è, inoltre, sostenuto dal fatto che non vi siano chiare controindicazioni per l’assunzione combinata di antidepressivi e statine.
 
Potenziali meccanismi che sottendono gli effetti antidepressivi delle statine.
Innanzitutto, i pazienti affetti da depressione presentano livelli più alti di marcatori pro-infiammatori, come ad esempio PCR ed è emerso che le statine riducono i livelli di PCR indipendentemente dai loro effetti ipocolesterolemizzanti. Anche l’azione antiossidante delle statine può contribuire a tale aspetto, attraverso la soppressione di percorsi ossidativi implicati nell’aterogenesi e nell’infiammazione. In secondo luogo, è stata evidenziata la capacità delle statine di diminuire l'attività dell'enzima indoleamina-2,3 diossigenasi (IDO), che nel processo infiammatorio risulta invece incrementato, comportando così una maggiore conversione di triptofano in composti neurotossici. Tali proprietà inibenti sull'IDO delle statine potrebbero dunque comportare livelli di triptofano e serotonina più elevati, i quali possono avere effetti antidepressivi in conformità con l'ipotesi monoaminergica della depressione. Inoltre, poiché l'effetto principale delle statine consiste in una riduzione delle placche vascolari, è stato ipotizzato che il trattamento ipolipemizzante migliora la perfusione cerebrale e l'ossigenazione, con conseguente minore rischio di depressione. Tuttavia, tale effetto vascolare è probabilmente più coerente solo per gli anziani. Infine, il minore rischio di eventi cardiovascolari dovuti al trattamento con statine potrebbe portare ad una migliore qualità della vita e dunque a minore rischio di depressione. Tuttavia, solo pochi studi clinici sulle statine hanno sistematicamente valutato la qualità della vita e non hanno mostrato differenze significative tra pazienti in trattamento con statine rispetto al placebo; pertanto attualmente non vi sono dati che possano supportare tale ipotesi. In conclusione, i meccanismi che sottendono i potenziali effetti antidepressivi delle statine rimangono poco chiari. Perciò, i futuri studi traslazionali dovrebbero mirare a chiarire tale aspetto. Una migliore comprensione del meccanismo o dei meccanismi responsabili di tali effetti antidepressivi consentirebbe, inoltre, un trattamento più mirato dei pazienti.
 
Terapia personalizzata con statine
Non sono attualmente disponibili dati che indichino quali siano i specifici sottogruppi di pazienti che più probabilmente possono trarre beneficio dal trattamento con statine. Gli studi su altri farmaci antinfiammatori hanno evidenziato che gli individui depressi con livelli di PCR o IL-6 più elevati possono beneficiare maggiormente dei trattamenti antinfiammatori aggiuntivi. Inoltre, alcuni studi hanno indicato che i processi infiammatori comportano una maggiore gravità dei sintomi depressivi neurovegetativi. Pertanto, si può ipotizzare che i pazienti depressi con elevati indicatori infiammatori e/o sintomi neurovegetativi più marcati potrebbero trarre benefici dall’uso di farmaci con proprietà antinfiammatorie (come le statine). Anche la terapia d’associazione statine e antidepressivo triciclico nortriptilina dovrebbe essere esaminata in pazienti depressi, con markers infiammatori incrementati e sintomi neurovegetativi, poiché un recente studio ha riportato che la nortriptilina aveva effetti antidepressivi più pronunciati di escitalopram tra gli individui con PCR≥1 mg/L. Un ulteriore parametro per il trattamento mirato potrebbe essere la presenza o assenza di fattori di rischio per CVD o CVD stesse. Poiché è nota una forte comorbidità tra CVD e depressione, i pazienti con depressione con comorbidità CVD (e viceversa) potrebbero riscontrare ulteriori benefici antidepressivi con le statine. Poiché le persone con disturbi mentali sono più a rischio per CVD, alcuni autori sostengono che i criteri di Framingham dovrebbero essere modificati tenendo presente tale rischio. I clinici che prendono in carico pazienti con disturbi mentali dovrebbe considerare un’eventuale terapia preventiva con statine se questi presentano rischi CVD evidenti. Infatti, i dati riferiti a 446 individui con sindrome coronarica acuta e depressione in comorbidità indicano che gli individui trattati con escitalopram e una statina hanno mostrato una migliore risposta al trattamento antidepressivo rispetto a quelli trattati solo con escitalopram. Infine, teoricamente alcune statine potrebbero avere effetti antidepressivi più potenti, sulla base delle loro differenze specifiche e in riferimento ad alcuni parametri, quali ad esempio la loro capacità di attraversare la barriera ematoencefalica (BEE) o di ridurre i livelli periferici di citochine, rispettivamente più spiccate per la simvastatina e la rosuvastatina. Tuttavia studi clinici hanno dimostrato effetti antidepressivi per lovastatina, atorvastatina e simvastina, mentre la rosuvastatina non è stata studiata rispetto ai tali effetti. D'altra parte, i diversi effetti in base alla capacità di attraversare la BEE sono supportati da trial di confronto head-to-head secondo i quali la simvastatina presenta un effetto antidepressivo più elevato dell'atorvastatina. Quindi, vale la pena di indagare se l'alta permeabilità della BEE, per esempio durante l'infiammazione, o livelli elevati di PCR risultino associati a miglior effetti antidepressivi delle singole statine. Attualmente si ripone particolare speranza su marcatori genetici per migliorare la diagnostica, la prevenzione e il trattamento dei disturbi mentali. Gli aspetti farmacogenetici delle statine sono stati principalmente indagati rispetto alla farmacocinetica, che influenza metabolismo e dosaggio, l'efficacia in termini di riduzione di LDL-C e CVD e la tossicità (ad esempio per la miopatia statina-indotta). Recentemente è stato lanciato un test genetico basato sulle varianti del gene di SLCO1B1, che influenza il trasporto delle statine nelle cellule epatiche e che è stato associato ad un aumentato rischio di miopatia. Diversi studi farmacogenetici sono stati condotti sui potenziali effetti che eventuali polimorfismi possono avere sui livelli plasmatici di LDL-C e sugli effetti antinfiammatori delle statine. Ad esempio, Chu e coll. hanno evidenziato che i geni ABCG2, LPA e APOE, associati alla riduzione di LDL-C, non sono invece associati alla riduzione di PCR da rosuvastatina, dimostrando pertanto che i processi che mediano le proprietà antinfiammatorie differiscono da quelli responsabili degli effetti ipolipemizzanti. Lo studio ha identificato, inoltre, i geni specifici per la riduzione di PCR associati al trattamento con rosuvastatina. Tuttavia, al momento non sono disponibili informazioni genetiche rispetto alla miopatia indotta da statina. Pertanto, sono necessari ulteriori studi farmacogenetici sulle statine in relazione al trattamento della depressione. 
 
Diversi studi hanno mostrato che le statine presentano proprietà antinfiammatorie, indipendenti dal loro effetto ipolipemizzante, grazie alle quali potrebbero avere anche effetti antidepressivi. Dati emersi da RCT e studi osservazionali mostrano che le statine hanno effetti antidepressivi se utilizzati come terapia addizionali al trattamento con gli SSRIs. Il loro potenziale nella prevenzione primaria della depressione risulta meno chiaro e, pertanto, richiede ulteriori valutazioni.

Poiché i risultati iniziali sembrano promettenti (e poiché le statine sono generalmente ben tollerate), l'effetto antidepressivo delle statine dovrebbe essere indagato attraverso RCT più ampi e con follow-up più lunghi, in modo da poter fornire dati più robusti di quelli attualmente disponibili. Tali studi dovrebbero concentrarsi sull'identificazione dei potenziali sottogruppi di pazienti depressi che potrebbero trarre maggiori benefici dal trattamento con statine e se markers infiammatori, profili genetici, specifica sintomatologia o comorbidità CVD possano essere predittivi di una migliore risposta al trattamento.
 
Parole chiave: statine, effetto antidepressivo, sicurezza, revisione di RCT e studi osservazionali
 
Conflitto di interesse:
Solo un autore (MB) dichiara di aver ricevuto finanziamenti da numerosi aziende farmaceutiche e fondazioni di ricerca. Gli altri autori non dichiarano alcun conflitto.
 
Riferimento bibliografico:
Köhler-Forsberg O, Gasse C, Berk M, Østergaard SD. Do Statins Have Antidepressant Effects? NS Drugs. 2017 Mar 16. [Epub ahead of print].
 
Note:
* Scala di valutazione della depressione di Hamilton (HDRS): scala che valuta 21 aree diverse per stabilire lo stato depressivo del soggetto. Per ciascuna area, l’esaminatore attribuisce un punteggio che va da 1 (assente) a 5 (grave) o da 1 (assente) a 3 (chiaramente presente). Successivamente, l’esaminatore attribuisce un valore complessivo ad ogni area indagata, utilizzando un punteggio di 0 (assente), 1 (lieve), 2 (moderata), 3 (grave) o 4 (molto grave). Il punteggio totale, dato dalla somma dei punti (da 0 a 4) di ciascuna delle 21 aree, può indicare una possibile depressione (10-15), depressione lieve (16-25), depressione moderata (26-28), e depressione grave (>28).


 
Ultimo aggiornamento: 14.05.2017
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