Posizionamento dell’ustekinumab nel morbo di Crohn: dalle evidenze cliniche alla pratica real world
A cura del Dott. Fausto Chiazza
Il morbo di Crohn (Crohn’s disease, CD) è un disturbo infiammatorio cronico del tratto gastrointestinale, caratterizzato da infiammazione transmurale, da un pattern discontinuo di distribuzione, da una tendenza a formare zone fibrotiche e da periodi di attività della malattia alternati a periodi di remissione. Anche se in genere colpisce i tratti dell’ileo distale, la regione ileo-cecale, il colon e la regione perianale, può colpire qualsiasi segmento del tratto digestivo.
I trattamenti farmacologici disponibili per il CD comprendono steroidi, immunosoppressori e terapie biologiche, ossia gli antagonisti del TNF (adalimumab, certolizumab pegol e infliximab) e gli anticorpi anti-integrine (natalizumab e vedolizumab); tuttavia una proporzione considerevole di pazienti affetti da CD soffre di sintomi continui e/o infiammazione, condizioni che spesso portano a disabilità, deterioramento della qualità della vita e necessità di chirurgia intestinale.
L’ustekinumab è un nuovo anticorpo monoclonale il cui target è la sub-unità p40 dell'interleuchina-12 (IL-12) e dell'interleuchina-23 (IL-23), proteine che regolano il sistema immunitario e le patologie infiammatorie immuno-mediate. L'ustekinumab recentemente è stato approvato dall'EMA, dalla FDA e dalla Health Canada, per il trattamento di: pazienti adulti con CD moderato e grave che hanno avuto una risposta inadeguata o una riduzione di risposta alla terapia convenzionale o ad un antagonista del TNF; pazienti che sono stati intolleranti alla terapia convenzionale o ad un antagonista del TNF; pazienti che riportano controindicazioni mediche per tali terapie.
Tuttavia, il ruolo dell’ustekinumab nel trattamento del CD non è ancora del tutto chiaro. Il suo posizionamento richiede un'attenta analisi del profilo di sicurezza e di efficacia del farmaco.
 
Gli autori hanno esaminato le evidenze cliniche sull'utilizzo di ustekinumab nel morbo di Crohn, in modo sistematico, per ottenere informazioni su come questo nuovo farmaco biologico possa essere integrato nella pratica clinica.
 
Il primo studio clinico inerente l'efficacia clinica dell’ustekinumab nel trattamento del CD da moderato a grave è stato uno studio di fase 2a condotto in pazienti che avevano o non avevano ricevuto terapia anti-TNF.
L'endpoint primario (ovvero, la risposta clinica alla settimana 8, definita come riduzione di almeno il 25% e 70 punti dell'indice di attività di CD [CDAI] dal livello basale) non è stato raggiunto, tuttavia, in un sottogruppo di pazienti precedentemente trattati con infliximab, è stato osservato in 8 settimane un tasso di risposta clinico più elevato.
Successivamente, un altro studio di fase 2b è stato condotto su un gruppo di pazienti adulti affetti da CD moderato o grave, resistente al trattamento anti-TNF. Alla sesta settimana di trattamento, il 36,6%, il 34,1% e il 39,7% dei pazienti trattati con 1, 3 e 6 mg/kg di ustekinumab ha raggiunto l'endpoint primario (ossia una risposta clinica definita come una diminuzione ≥100 punti del punteggio CDAI dal basale o CDAI <150 per i pazienti con punteggio basale ≤248) rispetto al 23,5% nel gruppo placebo (p = 0,005).
Dopo questi studi di fase 2 sono stati condotti tre studi clinici di fase 3 (programma UNITI).
UNITI-1 ha valutando l'efficacia e la sicurezza di ustekinumab per il CD moderatamente o gravemente attivo in pazienti che non avevano risposto o erano intolleranti a uno o più agenti anti-TNF.
L'endpoint primario era la risposta clinica alla sesta settimana (definita come una diminuzione ≥100 punti del punteggio CDAI dal basale o come CDAI <150 per i pazienti con punteggio di base ≤248). I risultati sono stati favorevoli per l’ustekinumab: la risposta clinica alla settimana 6 è stata osservata nel 33,7% dei pazienti trattati con 6 mg e nel 34,3% dei pazienti trattati con 130 mg, rispetto al 21,5% nel gruppo placebo.
UNITI-2 ha valutando l'efficacia e la sicurezza di ustekinumab somministrato specificamente in pazienti con CD moderatamente a gravemente attivo, che avevano precedentemente fallito i trattamenti convenzionali (cioè i corticosteroidi e/o immunomodulatori) esposti o no ad agenti anti-TNF, ma ottenendo risultati da tale terapia biologica.
Nello studio UNITI-2, un più elevato gruppo di pazienti assegnati a ustekinumab 130 mg (51,7%) e 6 mg/ kg (55,5%) ha raggiunto l'endpoint primario alla settimana 6 (risposta clinica definita come in UNITI-1) rispetto a 28,7 % del gruppo placebo.
Un ulteriore studio di mantenimento (IM-UNITI) è stato condotto per 44 settimane, e ha valutato due regimi di ustekinumab in pazienti che hanno risposto alla terapia con ustekinumab negli studi UNITI-1 e UNITI-2.
Alla settimana 44, una percentuale più elevata di pazienti nei gruppi trattati con ustekinumab era in remissione clinica (punteggio CDAI <150, endpoint primario) rispetto a quelli che ricevevano placebo.
Riguardo gli agenti biologici ci sono sempre state preoccupazioni di sicurezza, in particolare sul rischio di insorgenza di infezioni e neoplasie, ma il farmaco sembra essere sicuro.
I tassi di insorgenza di eventi avversi, eventi avversi gravi, infezioni, infezioni gravi e reazioni del sito di somministrazione riportate nei trial randomizzati, controllati con placebo, di ustekinumab nel CD sembrano essere paragonabili in tutti i gruppi di trattamento e placebo.
D'altra parte, resta incerto se l'ustekinumab possa essere associato ad un aumento del rischio di sviluppare malignità.
A proposito invece dell'immunogenicità, nello studio di fase 2a, non sono stati identificati anticorpi anti-ustekinumab nei campioni prelevati da 99 partecipanti. In quello di fase 2b, anticorpi anti-ustekinumab sono stati rilevati in tre (0,7%) di 427 pazienti esposti al farmaco alla settimana 36. Allo stesso modo, solo due pazienti (0,2%), che avevano ricevuto ustekinumab 130 mg negli studi UNITI-1 e UNITI-2, sono risultati positivi per gli anticorpi anti-ustekinumab, mentre hanno sviluppato immunogenicità 27 di 1154 pazienti (2,3%) nello studio IM-UNITI alla settimana 44.
Diversi autori hanno valutato l’impatto real world dell’ustekinumab.
Uno studio di coorte retrospettivo ha dimostrato che l’ustekinumab è efficace nell’ottenere risultati clinici, endoscopici e radiografici a breve e lungo termine in pazienti non rispondenti agli steroidi, ottenendo inoltre risultati di remissione del CD in soggetti che non avevano risposto alle terapie con agenti biologici. A 3 mesi la risposta clinica è stata raggiunta nel 39% e la remissione nel 15% dei pazienti. A 6 mesi la risposta clinica è stata raggiunta nel 60% e la remissione nel 25% dei pazienti. A 12 mesi, la risposta clinica è stata raggiunta nel 60% e la remissione nel 28% dei pazienti. È stato inoltre riscontrato che l’ustekinumab sia ragionevolmente sicuro.
Un altro studio retrospettivo ha analizzato 116 pazienti con CD in cui la risposta clinica dopo la somministrazione con ustekinumab è stata raggiunta nell'84% dei casi.
Uno studio retrospettivo osservazionale sviluppato da Wils e collaboratori ha dimostrato che entro 3 mesi dalla somministrazione di ustekinumab, il 65% dei pazienti ha riscontrato un beneficio clinico e che il trattamento era generalmente sicuro.
In un altro studio, nel 46% dei pazienti è stata conseguita una risposta clinica e il 35% dei pazienti ha ottenuto una remissione della malattia.
Infine un'analisi retrospettiva ha riportato l'esperienza di real world dell’uso off-label di ustekinumab in 38 pazienti anti-TNF resistenti. Una risposta clinica iniziale è stata ottenuta dal 74% dei pazienti trattati con ustekinumab e la risposta iniziale è stata mantenuta con successo nella maggior parte dei pazienti fino a 12 mesi. Un aumento del dosaggio si è reso necessario nel 48% dei pazienti risultando utile nel 61% di essi.
Per quel che riguarda gli studi di comparazione tra ustekinumab e altri agenti biologici, sono stati condotti solo studi indiretti (con ottimi risultati), tuttavia analisi head-to-head sono necessarie por convalidare questi dati.
Gli antagonisti del TNF sono attualmente la terapia biologica di prima linea nella gestione del CD moderato o grave. Per i pazienti non rispondenti, il vantaggio di utilizzare un secondo antagonista del TNF può essere limitato. Senza dubbio, l’ustekinumab sta ampliando la scelta terapeutica per i pazienti che hanno una risposta inadeguata, hanno perso risposta, sono intolleranti o hanno controindicazioni mediche per il trattamento con un antagonista del TNF.
Da notare che l'ustekinumab potrebbe avere vantaggi rispetto agli anticorpi anti-integrine.
Inoltre, l’ustekinumab potrebbe essere utilizzato anche come farmaco biologico di prima linea (prima di antagonisti del TNF) in pazienti che hanno fallito la terapia convenzionale considerando il suo profilo di sicurezza soddisfacente. Tuttavia, questo potenziale può essere gravemente limitato dalle considerazioni di costo.
 
I dati provenienti da studi randomizzati controllati e studi osservazionali del real world mostrano che questo nuovo agente è clinicamente efficace e ragionevolmente sicuro per la gestione di pazienti con morbo di Crohn moderato-grave.
L’ustekinumab è un'opzione attraente per i pazienti che hanno una risposta inadeguata, hanno perso risposta, sono intolleranti o hanno controindicazioni mediche per il trattamento con un antagonista del TNF. Tuttavia, potrebbe anche essere utilizzato come farmaco biologico di prima linea in pazienti che non hanno risposto a terapie convenzionali, anche se il loro costo probabilmente sarebbe una barriera significativa. 
 
Parole chiave: Ustekinumab, Morbo di Crohn, Review
 
Conflitti d’interesse: SD ha svolto funzioni di speaker, consulente e membro consigliere per Abbvie, Allergan, Biogen, Boehringer Ingelheim, Celgene, Celltrion, Ferring, Hospira, Johnson & Johnson, Merck, MSD, Takeda, Mundipharma, Pfizer, Sandoz, Tigenix, UCB Pharma e Vifor.
SB non denuncia conflitti di interesse.
LPB ha ricevuto consulenze da Abbvie, Amgen, Biogaran, Biogen, Boerhinger-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Celltrion, Ferring, Forward Pharma, Genentech, H.A.C. Pharma, Hospira, Index Pharmaceuticals, Janssen, Lycera, Merck, Lilly, Mitsubishi, Norgine, Pfizer, Pharmacosmos, Pilège, Samsung Bioepis, Sandoz, Takeda, Therakos, Tillots, UCB Pharma e Vifor. Pharma, Janssen, Merck, Mitsubishi, Norgine, Takeda, Therakos, Tillots e Vifor
 
Riferimenti bibliografici: Danese S, Bonovas S, Peyrin-Biroulet L. Positioning ustekinumab in Crohn's disease: from clinical evidence to clinical practice. J Crohns Colitis. 2017 Jun 2. [Epub ahead of print].
Ultimo aggiornamento: 02.07.2017
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