Cannabidiolo per il trattamento delle crisi epilettiche farmaco-resistenti nella sindrome di Dravet: risultati di uno studio clinico
A cura della Dott.ssa Liberata Sportiello
La sindrome di Dravet è una rara forma genetica di encefalopatia epilettica, a insorgenza precoce, principalmente dovuta a mutazioni associate a perdita di funzione nel gene SCN1A (presente negli interneuroni inibitori e che codifica per la subunità alpha-1 del canale al sodio voltaggio-dipendente). Tale patologia rappresenta un disturbo epilettico infantile complesso, spesso associato a crisi epilettiche non adeguatamente controllate e ad elevata mortalità. Diversi modelli pre-clinici sia in vitro che in vivo hanno dimostrato l’attività del cannabidiolo contro le crisi convulsive. Pertanto, l’efficacia del cannabidiolo è stata valutata in uno studio clinico in aperto condotto su 214 bambini e adolescenti con epilessia farmaco-resistente.
 
L’obiettivo dello studio di seguito presentato è stato la valutazione dell’efficacia del cannabidiolo come terapia addizionale nel trattamento delle crisi epilettiche farmaco-resistenti in bambini e adolescenti affetti da sindrome di Dravet.
 
Per tale studio clinico multinazionale randomizzato e controllato con placebo, condotto in doppio cieco, sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 2 e i 18 anni, con consolidata diagnosi di sindrome di Dravet, in trattamento con uno o più farmaci antiepilettici e che avessero avuto 4 o più crisi convulsive nei 28 giorni precedenti l’ingresso nello studio, definito come periodo al basale. Lo studio ha, infatti, compreso un periodo basale di 4 settimane, un periodo di trattamento di 14 settimane (2 settimane di aumento progressivo e 12 settimane di mantenimento della dose), un periodo di riduzione della dose di 10 giorni e un periodo di follow-up di sicurezza di 4 settimane. Durante l’intero periodo di studio, compreso il periodo basale, il regime terapeutico o gli interventi per l'epilessia, inclusi una dieta chetogenica e la stimolazione del nervo vago, non hanno subito alcuna variazione. I pazienti arruolati sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere cannabidiolo o placebo, come terapia addizionale ai loro normali regimi terapeutici antiepilettici. La soluzione orale di cannabidiolo conteneva 100 mg di cannabidiolo per millilitro. La dose è stata aumentata fino a 20 mg per chilogrammo al giorno (o a volume equivalente di placebo) nell’arco di 14 giorni. Tutte le dosi sono state somministrate due volte al giorno. Alla fine del periodo di trattamento, le soluzioni di cannabidiolo e placebo sono state ridotte progressivamente (10% ogni giorno) per un periodo totale di 10 giorni. Dopo il completamento del processo, tutti i pazienti sarebbero potuti entrare in uno studio in aperto a lungo termine. Ogni giorno, i pazienti o i loro caregivers, precedentemente istruiti sulle opportune modalità da adottare, hanno registrato il numero e il tipo di crisi convulsive (tonico, clonico, tonico-clonico o atonico), al fine di valutare l’endopoint primario stabilito, quale la frequenza delle crisi convulsive. Le analisi cliniche di laboratorio sono state eseguite al basale e dopo 2, 4, 8 e 14 settimane del regime di sperimentazione, nonché alla fine del periodo di riduzione per quei pazienti che non sono entrati nello studio in aperto di estensione o che abbiano terminato lo studio anticipatamente. Nello specifico, l’endopoint primario era rappresentato dalla variazione percentuale (∆%) a 28 giorni nella frequenza delle crisi convulsive durante il periodo di trattamento di 14 settimane rispetto al periodo basale tra i pazienti che hanno ricevuto cannabidiolo rispetto a quelli trattati con placebo. Gli endopoints secondari sono stati, invece, una valutazione del miglioramento mediante la scala di valutazione Caregiver Global Impression of Change (CGIC), basata su tre categorie di miglioramento (leggermente migliorati, migliorati o molto migliorati), tre categorie di peggioramento (leggermente peggiori, peggiori, o molto peggiori) e un'opzione di "nessun cambiamento"; il numero di pazienti con una riduzione della frequenza di crisi convulsive di almeno il 25%, almeno il 50%, almeno il 75% e il 100%; la riduzione della frequenza totale di crisi e la riduzione dei sottotipi di crisi; la durata dei sottotipi di crisi, valutato usando la Caregiver Global Impression of Change in Seizure Duration (CGICSD) su una scala a 3 punti (diminuzione, nessuna modifica o aumento della durata media); i disturbi del sonno, valutati su scala numerica da 0 a 10, in cui punteggi maggiori erano associati ad un maggiore disturbo; la variazione del punteggio sulla Epworth Sleepiness Scale (range da 0 a 24, in cui i punteggi più alti indicano una maggiore sonnolenza diurna); il punteggio sulla qualità della vita nel questionario dell'epilessia infantile (range da 0 a 100, con punteggi superiori che indicano una migliore funzione); il punteggio standardizzato per età con le Vineland Adaptive Behavior Scales, seconda edizione (Vineland-II, range da 20 a 160, con punteggi più alti che indicano un miglior adattamento comportamentale); il numero di ricoveri per epilessia; il numero di pazienti con nuovi tipi di convulsioni non emersi durante il periodo basale; l'uso di farmaci di emergenza. Il profilo di sicurezza del cannabidiolo è stato valutato sulla base del numero, del tipo e della gravità degli eventi avversi, così come sulla base dei punteggi della Columbia Suicide Severity Rating Scale (per i pazienti ≥ 6 anni quando opportuno), nonché sulla valutazione di segni vitali, variabili elettrocardiografiche, variabili di sicurezza di laboratorio e variabili di esami fisici. Tali endopoints di sicurezza sono stati monitorati durante ogni visita. Infine la palatabilità dei prodotti sperimentali è stata valutata con una scala di 5 punti, da "piaceva molto" a "non piaceva affatto". In fase di progettazione è stato calcolato che un campione di 100 pazienti randomizzati avrebbe fornito una potenza dell'80% per rilevare una differenza assoluta di 32 punti percentuali tra i gruppi nella valutazione dell’endopoint primario in un'analisi intent-to-treat, con una deviazione standard del 56% e un livello di significatività del 5% nel test a due code.
In totale, 120 dei 177 pazienti screenati in 23 centri negli Stati Uniti e in Europa sono stati sottoposti a randomizzazione. L'età media dei pazienti era di 9,8 anni (range da 2,3 a 18,4) e il 52% era di sesso maschile. La frequenza di crisi convulsive al basale era una mediana di 13,0 convulsioni al mese. Il 90% dei pazienti (N=108) hanno completato il periodo di trattamento (52 di 61 pazienti [85%] nel gruppo di cannabidiolo e 56 di 59 pazienti [95%] nel gruppo placebo), mentre il restante 10% (N=12 pazienti) si è ritirato dalla sperimentazione prima del completamento (9 nel gruppo cannabidiolo e 3 nel gruppo placebo). Dei 108 pazienti che hanno completato la sperimentazione, 105 sono entrati nello studio di estensione. I pazienti avevano precedentemente ricevuto in media 4,0 farmaci antiepilettici (range da 0 a 26) e stavano assumendo in media 3,0 farmaci (range da 1 a 5). I più comuni sono stati clobazam (65%), valproato (tutte le forme, 59%), stiripentolo (42%), levetiracetam (28%) e topiramato (26%). Il tipo più comune di crisi convulsiva è stato quello tonico-clonico generalizzato in 94 pazienti (78%), seguiti da crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate in 25 pazienti (21%) e altri tipi di convulsioni meno frequenti. In 37 pazienti del gruppo cannabidiolo (61%) e 41 pazienti nel gruppo placebo (69%) sono state segnalate crisi non convulsive. In 114 dei 118 bambini con dati disponibili è stato osservato un ritardo dello sviluppo, descritto come grave o profondo nel 48% (N=56) e lieve o moderato nel 50% (N=58). L'aderenza all'acquisizione di dati è stata simile in entrambi i gruppi (97% per il gruppo cannabidiolo vs 98% per il gruppo placebo durante il periodo di base e 97% vs 96% durante il periodo di trattamento), così come il numero medio (± SD) dei giorni in cui una dose non è stata assunta dal paziente (0,6±2,1 nel gruppo di cannabidiolo vs 0,6±2,9 nel gruppo placebo). Nel gruppo cannabidiolo, è emersa una riduzione dell’endpoint primario (frequenza delle crisi convulsive) da una mediana di 12.4 crisi al mese (range da 3,9 a 1717) al basale a 5,9 crisi (range da 0,0 a 2159) durante l'intero periodo di trattamento, mostrando una variazione media del -38,9% (range interquartile, -69,5 a -4,8) rispetto al basale. Nel gruppo placebo la frequenza media di convulsioni è diminuita da 14,9 (range da 3,7 a 718) a 14,1 (range da 0,9 a 709), mostrando una variazione media del -13,3% (range interquartile, -52,5 a -20,2). La differenza mediana aggiustata nelle crisi convulsive tra il gruppo cannabidiolo e il gruppo placebo è stata di -22,8 punti percentuali (intervallo di confidenza del 95% [IC], -41,1 a -5,4, P = 0,01). La differenza a favore del cannabidiolo è stata osservata nel primo mese del periodo di mantenimento, durante il quale il numero medio di crisi convulsive al mese è diminuito da 12,4 a 5,0 nel gruppo cannabidiolo e da 14,9 a 13,0 nel gruppo placebo (P=0,002). L’endpoint di riduzione della frequenza di crisi convulsive del 50% o più durante il periodo di trattamento si è verificato nel 43% dei pazienti del gruppo cannabidiolo e nel 27% dei pazienti nel gruppo placebo (odds ratio 2,00, 95%IC 0,93 a 4,30, P=0,08). Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti nel gruppo cannabidiolo e nessun paziente nel gruppo placebo sono stati esenti da convulsioni (P=0,08). Per le convulsioni totali (tutti le differenti tipologie), la frequenza mediana delle crisi epilettiche al mese è diminuita da 24,0 a 13,7 nel gruppo cannabidiolo (riduzione aggiustata 28,6%), contro una diminuzione da 41,5 a 31,1 nel gruppo placebo (riduzione aggiustata 9,0%). La differenza mediana aggiustata tra i gruppi di -19,2 punti percentuali è considerata significativa (P=0,03), mentre per la riduzione delle crisi non convulsive, non è emersa alcuna differenza significativa tra i gruppi (P=0,88). I farmaci di emergenza sono stati utilizzati da 36 pazienti (59%) nel gruppo cannabidiolo e da 41 pazienti (69%) nel gruppo di controllo. Sulla scala CGIC, 37 dei 60 caregivers (62%) nel gruppo di cannabidiolo hanno giudicato la condizione complessiva dei loro bambini migliorata rispetto ai 20 su 58 caregivers (34%) nel gruppo placebo (P=0,02). Non è emersa alcuna differenza significativa tra i gruppi rispetto ai punteggi attribuiti ai disturbi del sonno riscontrati e alla Epworth Sleepiness Scale, suggerendo nessun effetto negativo del cannabidiolo sul sonno. Allo stesso modo non sono emerse differenze significative tra i due gruppi per la qualità della vita in epilessia infantile e il Vineland-II.
Il 93% dei pazienti nel gruppo cannabidiolo vs il 75% dei pazienti nel gruppo placebo hanno riportato eventi avversi emersi durante il periodo di trattamento. L'89% di tali eventi erano lievi o moderati in gravità (84% nel gruppo cannabidiolo e 95% nel gruppo placebo). Nel gruppo cannabidiolo, il 75% dei pazienti con eventi avversi ha avuto eventi che sono stati considerati correlati al prodotto sperimentale, rispetto al 36% del gruppo placebo. In entrambi i gruppi, il primo evento avverso è stata riportato durante i 14 giorni di progressivo aumento della dose. Gli eventi avversi comuni (frequenza>10%) nel gruppo cannabidiolo sono stati vomito, stanchezza, febbre, infezione delle vie respiratorie superiori, diminuzione dell'appetito, convulsioni, letargia, sonnolenza e diarrea. L'evento avverso più comune è stato la sonnolenza, riportata in 22 pazienti (36%) nel gruppo di cannabidiolo, e di questi 18 erano in trattamento con clobazam, e 6 pazienti (10%) nel gruppo placebo, di cui 5 in trattamento con clozabam. A causa degli eventi avversi in 10 pazienti del gruppo cannabidiolo è stata necessaria una riduzione della dose, che ha condotto a risoluzione completa degli stessi per 8 pazienti, parziale per 1, mentre per il rimanente paziente non è stata affatto risolutiva. Inoltre, gli eventi avversi hanno condotto 8 pazienti del gruppo trattato con cannabidiolo all’interruzione precoce dello studio rispetto a 1 nel gruppo placebo. Eventi avversi gravi sono stati riportati in 10 pazienti nel gruppo cannabidiolo e 3 nel gruppo placebo. Lo status epilettico è stato riportato in 3 pazienti nel gruppo cannabidiolo e 3 nel gruppo placebo; nessuno di questi eventi ha portato al ritiro dallo studio, e nessuno è stato considerato correlato al prodotto sperimentale. Inoltre, sono stati riportati incrementi nei livelli degli enzimi epatici in 12 pazienti nel gruppo trattato con cannabidiolo, rispetto ad un solo paziente del gruppo placebo. Di questi 12 pazienti, 3 hanno interrotto lo studio (livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi > 3 volte il limite superiore dei normali range di riferimento), mentre negli altri 9 i livelli degli enzimi sono ritornati a valori normali durante il trattamento con cannabidiolo. Tutti questi pazienti assumevano valproato. Non sono emersi altri cambiamenti clinicamente significativi in termini di sicurezza clinica di laboratorio, né alcun decesso o caso di ideazione suicida, in base alla Columbia Suicide Severity Rating Scale, nei 77 pazienti che hanno completato il questionario.
 
Questo studio ha dimostrato che il cannabidiolo riduce la frequenza delle crisi convulsive, in periodo di 14 settimane, in bambini e adolescenti con sindrome di Dravet, come terapia addizionale ai trattamenti antiepilettici usuali. Tuttavia, tale trattamento farmacologico è associato ad eventi avversi, soprattutto derivanti da fenomeni di interazione con altri farmaci antiepilettici, quali sonnolenza, perdita di appetito, diarrea ed aumento transitorio dei livelli di enzimi epatici (quest’ultimo in associazione ad acido valproico).
 
Ulteriori dati sono, pertanto, necessari per valutare l'efficacia a lungo termine e la sicurezza del cannabidiolo nel trattamento della sindrome di Dravet.
Nell’editoriale di accompagnamento, Berkovic SF ha sottolineato il particolare interesse che ad oggi vi è sull’impiego della Cannabis terapeutica nel trattamento dell’epilessia. Vi sono approssimativamente un centinaio di cannabinoidi nella specie Cannabis sativa, di cui i più studiati sono il tetraidrocannabinolo (THC), che è allucinogeno, e il cannabidiolo, che non lo è. Sebbene le preparazioni contenenti THC sono indicate in caso di dolore, sclerosi multipla o nausea post-operatoria, evidenze pre-cliniche e limitati dati clinici suggeriscono che il cannabidiolo, senza THC, è il trattamento di scelta per l’epilessia. Poiché evidenze conclusive sono mancanti, lo studio clinico, randomizzato controllato e in doppio cieco, ben condotto da Devinsky et al., trova il benvenuto nella comunità scientifica. E’ pur vero, secondo Berkovic, che nel campo dell’encefalopatie su base genetica, inclusa la sindrome di Dravet, si auspica per terapie “di precisione”, cioè target specifiche e, in tale ottica, il cannabidiolo non rappresenta un trattamento “di precisione” per questa sindrome. Ad ogni modo, tale studio rappresenta l’inizio di robuste evidenze relative all’uso del cannabidiolo nell’epilessia, ma richiede ulteriori studi, al fine di stabilire se il cannabidiolo può essere impiegato in altre sindromi di natura epilettica associate al bambino ma anche negli adulti.
 
Parole chiave: cannabidiolo, sindrome di Dravet, crisi convulsive, studio clinico
 
Conflitto di interesse: Lo studio è stato finanziato da GW Pharmaceuticals. Alcuni autori hanno, inoltre, dichiarato di aver ricevuto un supporto (grants, fees, honoraria, etc) da parte di alcune aziende farmaceutiche.

Riferimento bibliografico:
Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, Scheffer IE, Thiele EA, Wright S; Cannabidiol in Dravet Syndrome Study Group. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(21):2011-2020.
Editoriale: Samuel F. Berkovic. Cannabinoids for Epilepsy — Real Data, at Last. N Engl J Med. 2017; 376(21):2075-2076.

Ultimo aggiornamento: 02.07.2017
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