Efficacia e sicurezza di una compressa masticabile di metilfenidato a rilascio prolungato nei bambini con sindrome da deficit di attenzione e iperattività
A cura della Dott.ssa Benedetta Ferrara
Il compendio diagnostico e statistico delle malattie mentali, 5° edizione, definisce la cosiddetta sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) come una condizione persistente di mancanza di attenzione e/o iperattività-impulsività che interferisce con lo sviluppo. Quando non curata, questa malattia può causare depressione, ansia, suicidio ed altre condizioni negative che possono perturbare la crescita e la sfera sociale durante l’infanzia e l’adolescenza, generando problemi a livello familiare e scolastico. Lo standard di cura dell’ADHD approvato dalla FDA è rappresentato dalla combinazione di metilfenidato (MPH) e psico-stimolanti anfetamino-simili. Frequentemente però bambini ed adolescenti non riescono ad aderire al regime terapeutico, non solo per mancanza di efficacia del trattamento o effetti collaterali, ma anche per rifiuto di terapia e difficoltà di deglutizione. Diverse formulazioni che potrebbero essere assunte dai soggetti non in grado di ingerire le pillole si basano sull’utilizzo di capsule che possono aprirsi e rilasciare il contenuto all’esterno, ma questa soluzione potrebbe causare problemi legati al sovra- o sotto-dosaggio. Sono state quindi sviluppate nuove formulazioni di MPH, inizialmente come compresse a rilascio immediato e poi a rilascio prolungato, molte delle quali sono disponibili in commercio.
 
Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare efficacia, sicurezza e tollerabilità di una compressa masticabile di MPH a rilascio prolungato (MPH ERCT) assunta 20-60 mg una volta al giorno in bambini di età 6-12 anni affetti da ADHD.
 
Questo studio di fase 3 è stato condotto in USA tra luglio e ottobre 2012, in accordo con le linee guida per la buona pratica clinica (International Council for Harmonisation 1998) e con il consenso informato dei genitori. I soggetti inclusi nello studio erano maschi e femmine di età 6-12 anni (n=90) con una diagnosi psichiatrica di ADHD e che necessitavano di un trattamento farmacologico. Sono stati esclusi dallo studio i soggetti che riportavano in quel momento una diagnosi psichiatrica primaria di disturbo di ansia grave, di condotta, di alimentazione, di depressione maggiore, pervasivo dello sviluppo, ossessivo-compulsivo, bipolare o altri disturbi psichiatrici. Sono stati esclusi anche: i soggetti che erano affetti da una malattia di rilevanza clinica significativa; i soggetti che facevano uso illecito di sostanze; i soggetti con storia di ipersensibilità o mancanza di risposta a MPH.
Lo studio ha previsto un periodo di trattamento di dose-optimization in aperto di 6 settimane seguito da un periodo di 1 settimana in doppio-cieco, randomizzato e controllato vs placebo. Durante il periodo in aperto, i pazienti hanno ricevuto MPH ERCT inizialmente a 20mg una volta al giorno ma ad intervalli settimanali la dose poteva essere aumentata fino a un massimo di 60mg al giorno o diminuita, in base al giudizio clinico dell’investigatore, considerando tutte le informazioni su efficacia e tollerabilità. Alla fine di tale periodo i soggetti sono stati selezionati a random per ricevere MPH ERCT (20–60 mg al giorno) o placebo per una settimana.
Dopo la settimana in doppio-cieco, i sintomi di ADHD sono stati valutati durante la sessione in classe di laboratorio utilizzando i metodi Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn e Pelham (SKAMP) e permanent product measure of performance (PERMP), condotti prima della somministrazione del farmaco e 0.75, 2, 4, 8, 10, 12 e 13 ore dopo.
L’end-point primario di efficacia per lo studio è stato determinato dalla media degli SKAMP-Combined scores dopo la somministrazione del farmaco, durante la visita 9 (giorno della valutazione sulla classe).
La scala SKAMP valuta su 13 elementi il livello di indebolimento dei comportamenti osservati nella classe, in cui ogni elemento viene valutato su una scala di 7 punti (0-6).
Gli end-points secondari sono stati l’inizio e la durata dell’efficacia clinica di MPH ERCT rispetto al placebo, basandosi sugli SKAMP-Combined scores ottenuti ad ogni time point durante la sessione in classe di laboratorio.
Altri end-point di efficacia basati sui criteri SKAMP sono stati lo score di attenzione SKAMP (totale di elementi 1-4), lo SKAMP-Deportment subscale score (totale di elementi 5-8) alla visita 9, e gli scores PERMP alla visita 9.
La scala PERMP è un test matematico che serve per misurare la capacità del bambino di affrontare un lavoro scritto da seduto, ed è stato valutato sul numero totale di problemi.
Le valutazioni di sicurezza comprendevano: incidenza di eventi avversi (AEs); test clinici di laboratorio; esami fisici e valutazione dei segni vitali; elettrocardiogramma; la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) [Posner et al. 2011].
Dei 90 soggetti inclusi nello studio, 4 sono usciti durante il periodo in aperto e 86 sono stati assegnati a random al trattamento (42 con MPH ERCT e 44 con placebo).
I risultati ottenuti hanno mostrato che il trattamento con MPH ERCT era in grado di ridurre in maniera significativa i sintomi di ADHD rispetto al placebo, in base a quanto riportato dall’end-point primario d’efficacia. Gli SKAMP-Combined scores alla visita 9 risultavano essere più bassi nei pazienti trattati con MPH ERCT rispetto a quelli trattati con placebo (media delle differenze LS [intervallo di confidenza del 95%], -7.0 [-10.9, -3.1]; p<0.001).
Secondo quanto riportato dagli end-points secondari su inizio e durata dell’efficacia di MPH ERCT, sono state osservate differenze significative negli SKAMP-Combined scores da 2 ore fino a 8 ore dopo la somministrazione (p<0.001 a 2,4 e 8 ore).
Sono state evidenziate differenze significative anche nel numero totale di problemi attesi e corretti secondo la scala PERMP tra il gruppo trattato con MPH ERCT e quello trattato con placebo da 0.75 ore fino a 8 ore dopo la somministrazione (p≤0.049). Il numero totale di problemi attesi PERMP dopo la somministrazione è risultato significativamente maggiore nei soggetti trattati con MPH ERCT (media delle differenze LS [intervallo di confidenza del 95%], 24.5 [4.4, 44.7]; p=0.017).
Gli AEs comuni nel periodo in aperto (≥5%) sono stati: calo dell’appetito; dolore addominale; umore altalenante; irritabilità; insonnia; infezioni del tratto respiratorio superiore (l’unico AE riportato da più di un soggetto trattato con MPH ERCT nel periodo in doppio-cieco); mal di testa.
Non sono stati riportati intenzioni o comportamenti da suicidio secondo la scala C-SSRS.
 
I risultati di questo studio hanno mostrato che il trattamento di soggetti affetti da ADHD con MPH ERCT (20-60mg) migliora i sintomi della malattia rispetto alla somministrazione di placebo, a 2 ore fino ad un massimo di 8 ore dopo la somministrazione. Inoltre MPH ERCT ha ha mostrato un buon profilo di sicurezza e tollerabilità.
 
Parole chiave: MPH ERCT, ADHD,
 
Conflitto di interessi: Sharon Wigal riceve attualmente o ha ricevuto in passato sostegno di ricerca, ha lavorato come consulente, è stata un membro del consiglio consultivo e ha lavorato come speaker per Addrenex Pharmaceuticals, Eli Lilly and Company, Forest Pharmaceuticals, McNeil Consumer & Specialty Pharmaceuticals, NextWave Pharmaceuticals, Shionogi, Shire US, Sunovion, Taisho Pharmaceutical, Tris Pharma. Ann Childress riceve attualmente o ha ricevuto in passato sostegno di ricerca, ha lavorato come consulente, è stata un membro del consiglio consultivo e ha lavorato come speaker per Shire Pharmaceuticals, Pearson, Pfizer, Noven, NextWave Pharmaceuticals, Lilly USA, Forest Research Institute, Otsuka, Sunovion, Ironshore, Rhodes, Theravance, Neurovance, Neos, Arbor, Tris Pharma, Purdue, Lundbeck, Alcobra. Sally Berry è una dipendente di Tris Pharma e ha lavorato come consulente per Pfizer in relazione allo sviluppo del manoscritto. Heidi Belden era una consulente per Pfizer in relazione allo sviluppo del manoscritto. Faith Walters, Phillip Chappell, Nancy A. Sherman, John Orazem e Donna Palumbo sono dipendenti di Pfizer.
 
Riferimenti bibliografici:
Wigal SB, Childress A, Berry SA, Belden H, Walters F, Chappell P, Sherman N, Orazem J, Palumbo D. Efficacy and Safety of a Chewable Methylphenidate Extended-Release Tablet in Children
with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Journal of child and adolescent psycopharmacology. 2017 May 30; [Epub ahead of print].
Ultimo aggiornamento: 02.07.2017
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