Dati dalla pratica clinica quotidiana sulle potenziali interazioni farmacologiche in pazienti con epatite cronica C esposti agli antivirali ad azione diretta (DAA)
A cura del Prof Domenico Motola
La nuova generazione di farmaci antivirali ad azione diretta (Direct-acting antivirals, DAA) ha trasformato il trattamento dell’infezione cronica sostenuta dal virus dell'epatite C (HCV), dimostrando a oggi buona efficacia e tollerabilità. Tuttavia, come per qualsiasi farmaci, nessuno dei nuovi DAA è completamente privo di interazioni farmacologiche (DDI), che possono alterare in modo significativo l'esposizione sistemica al farmaco e quindi la loro efficacia e tossicità. Sebbene durante la sperimentazione pre-registrativa di questi farmaci siano state eseguite delle analisi sulle potenziali interazioni farmacologiche, la maggior parte dei pazienti coinvolti avevano poche comorbilità e pochi farmaci concomitanti. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado severo, è fondamentale determinare le conseguenze delle interazioni farmacologiche. Questa sfida è ulteriormente complicata dall'invecchiamento e da ulteriori comorbidità presenti nei pazienti con infezione cronica, con conseguente politerapia farmacologica.
 
L'obiettivo del presente studio è quello di valutare le potenziali interazioni farmacologiche con i DAA nei pazienti ambulatoriali che hanno iniziato la terapia anti-HCV senza interferone sulla base dei dati dello studio di coorte PITER (Piattaforma italiana per lo studio della Terapia delle epatiti virali).
 
Disegno dello studio
Per il presente studio, sono stati valutati i dati provenienti da pazienti che hanno iniziato una terapia farmacologica senza interferone nel periodo compreso tra marzo 2015 e marzo 2016 e che ricevessero contemporaneamente un farmaco concomitante. I dati sono stati forniti da 15 centri clinici coinvolti nello studio PITER. Lo Studio PITER è uno studio prospettico osservazionale nazionale condotto con la partecipazione dell’Istituto Superiore di Sanità (SSN) e la Società italiana per lo Studio del fegato (AISF) e la Società italiana per le malattie infettive (SIMIT). I dati sono stati raccolti prospetticamente dai clinici prescrittori dal momento dell’inizio della terapia. Le potenziali interazioni farmacologiche sono state valutate in base agli specifici farmaci concomitanti e al grado di severità della compromissione della funzionalità epatica. Tale funzionalità è stata suddivisa in lieve e moderata-severa. I pazienti coinfettati con il virus dell’HIV e dell’HBV sono stati esclusi dalla presente analisi.
 
End-point
Le potenziali interazioni farmacologiche sono state valutate e classificate in base alla informazioni disponibili sul sito www.hep-druginteractions.org. Per la maggior parte delle interazioni, le informazioni sono state basate sulla via metabolica di ciascun farmaco in studio nel caso non fossero disponibili dati clinici. Le singole interazioni sono state suddivise in 4 categorie di rischio: 0 = classificazione impossibile per mancanza di dati, 1 = nessuna interazione possibile, 2 = potrebbe essere necessario un monitoraggio attento o modifica del dosaggio, 3 = somministrazione concomitante controindicata o non raccomandata.
 
Risultati
Ai fini del presente studio, sono stati valutati i dati di 449 pazienti che assumevano farmaci concomitanti, di cui 89 compromissione della funzionalità epatica di grado lieve (Gruppo 1) e 363 con compromissione moderata-severa (Gruppo 2). L’uso di un solo farmaco concomitante è risultato essere più frequente tra i pazienti con compromissione di grado lieve (p = 0,03) mentre l’uso di 3 o più farmaci è stato individuato nel gruppo di pazienti con compromissione moderata-severa (p = 0,05). Dei 142 farmaci concomitanti usati dal gruppo 1, 27 (20%) appartenevano alla categoria dio rischio 2 e nessuno alla categoria 3, mentre nel gruppo 2, dei 322 farmaci concomitanti il 25% apparteneva alla categoria di rischio 2 e il 3% alla categoria 3. Tra i DAA più utilizzati in entrambi i gruppi di pazienti, il sofosbuvir in combinazione con la ribavirina, il sofosbuvir associato al simeprevir o al daclatasvir ecc. Tra i farmaci concomitanti più utilizzati, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, diuretici, PPI, ansiolitici, andiabetici e altri. Tra le molecole più utilizzate nel gruppo 2, PPI, propranololo, furosemide, levotiroxina, lattulosio, acido ursodesossicolico,  antipsicotici/antidepressivi, antimicrobici.
 
Discussione
Le potenziali interazioni farmacologiche rappresentano un problema importante nei pazienti con infezione cronica da HCV e sottoposti a terapia con DAA. La interazione più frequentemente segnalata riguarda l’inibizione o l’induzione di enzimi del Citocromo P450 con conseguenze sui livelli di esposizione sistemica ai farmaci antivirali. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di base, questa forma di interazione potrebbe portare a fenomeni di tossicità ben più gravi, sebbene i dati della pratica clinica reale siano ancora scarsi. Per i pazienti con compromissione di gradi lieve, un attento monitoraggio delle terapie concomitanti prima dell’inizio del trattamento può essere sufficiente a prevenire la maggior parte delle interazioni farmacologiche anche nei pazienti anziani generalmente esposti a più farmaci. Il problema dei farmaci concomitanti controindicati è stato osservato nel gruppo di pazienti con compromissione moderata-severa della funzionalità epatica, in particolare per la presenza di farmaci che possono peggiorare ulteriormente la funzionalità epatica. IN generale, andrebbe sempre valutata la presenza di potenziali farmaci controindicati e, se possibile, andrebbero sostituiti con farmaci più appropriati. I dati del presente studio dimostrano inoltre che la presenza di un inibitore della proteasi, ad esempio il ritonavir nei regimi terapeutici con sofosbuvir e simeprevir, aumenta il rischio di interazioni farmacologiche.
 
In conclusione, centinaia di migliaia di pazienti sono attualmente in terapia con i nuovi farmaci antivirali per l’epatite cronica C e, sulla base dei dati del presente studio, circa il 30-44% di questi assume farmaci concomitanti a rischio di potenziali interazioni farmacologiche anche clinicamente rilevanti. Questi dati indicano la necessità di aumentare la consapevolezza circa la possibile insorgenza di interazioni in particolare nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato-severo. Per molti farmaci la raccomandazione passa da “monitoraggio attento/aggiustamento di dose” a “uso controindicato” a seconda del grado di severità della patologia epatica.
 
Parole chiave
Interazioni tra farmaci, DAA, epatite cronica C.
 
Conflitti d’interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
 
Riferimento bibliografico
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Ultimo aggiornamento: 02.07.2017
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