Incidenza e mortalità associata a sviluppo di tumori secondari in pazienti con leucemia mieloide cronica in trattamento con imatinib
A cura della Dott.ssa Emanuela Salvatorelli
L’utilizzo di farmaci inibitori delle tirosin chinasi (TKIs) in pazienti con leucemia mieloide cronica (CML) ha ridotto significativamente il tasso di progressione della malattia da fase cronica (CP, chronic phase) a fase avanzata. Tuttavia, la comparsa di tumori in fase cronica, rappresenta una delle cause più frequenti di morte, sollevando dubbi sulla possibile correlazione tra questi decessi e gli effetti off-target dei TKI. L’imatinib è stato il primo TKI sviluppato contro CML, tuttavia non è ancora chiaro se le sue proprietà immuno-modulatorie possano influenzare l’insorgenza di tumori a lungo termine o se i suoi effetti off-target possano influire sui pathways onco-soppressori. Dati provenienti da studi preclinici e clinici hanno mostrato che l’imatinib si associa allo sviluppo di  alterazioni neoplastiche e ad un rischio di sviluppo di tumori secondari (SPM, secondary primary malignancy). Ad oggi, tuttavia, i dati a riguardo risultano contrastanti: alcuni studi epidemiologici hanno mostrato che pazienti con CML, trattati con imatinib, presentano un’incidenza di SPM maggiore rispetto alla popolazione generale, mentre analisi di tre grandi studi clinici hanno evidenziato un’incidenza del tutto sovrapponibile.
 
È stata condotta un’analisi retrospettiva di 559 pazienti arruolati in studi clinici prospettivi, condotti in 62 Istituzioni Italiane del Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA), al fine di valutare la comparsa di SPM, e la relativa mortalità, in una coorte di 514 pazienti con CML e trattati con imatinib in prima linea. I risultati ottenuti in termini di incidenza e di mortalità sono stati successivamente confrontati con quelli attesi nella popolazione generale italiana, calcolando in questo modo il Rapporto di Incidenza Standardizzata (SIR) e il Rapporto di Mortalità Standardizzata (SMR).
 
Dei 514 pazienti arruolati, di età > 18 anni e con diagnosi di CML positiva al cromosoma Philadelphia/BCR-ABL in fase cronica precoce, 309 (60%) erano uomini e 205 (40%) erano donne. Tutti i centri coinvolti nell’analisi hanno fornito dati sulla sopravvivenza dei pazienti e sulla comparsa di tumori prima e dopo diagnosi di CML, con particolare riferimento allo sviluppo di SPM, tumori de novo diagnosticati dopo CML. I dati dell’incidenza tumorale e della relativa mortalità nella popolazione generale italiana sono stati raccolti nel Marzo 2016 dall’associazione AIRTUM (Associazione Italiana Registri TUMori) e attraverso l’utilizzo del loro database ITACAN, che include il 51% della popolazione italiana. Il tempo all’evento (paziente per anno) è stato calcolato dalla data di diagnosi di CML fino alla data di diagnosi di SPM, decesso o ultimo contatto del paziente, per la valutazione dell’incidenza; per quel che concerne, invece, la mortalità, il tempo è stato calcolato fino alla data di decesso o di ultimo contatto.
 
L'età media alla diagnosi di CML era 52 anni e la mediana del follow-up dalla diagnosi di CML al decesso o all’ultimo contatto del paziente, era 74 mesi. In questo intervallo di tempo il 5,8% dei pazienti (17/309 uomini e 13/205 donne) ha sviluppato SPM. La mediana del tempo alla diagnosi di CML e allo sviluppo di SPM è risultata pari a 34 mesi, e l’età media alla diagnosi di SPM era 65 anni. Gli SPM più frequenti sono risultati il tumore del colon (4), della prostata (3), carcinoma mammario (2), tumore cerebrale (2), del pancreas (2), del fegato (2), linfoma non-Hodgkin (2) e tumori tiroidei (2). In termini di incidenza di SPM non è emersa nessuna differenza statisticamente significativa tra i pazienti trattati fin dall’inizio con alte dosi (800 mg) di imatinib rispetto ai pazienti trattati con dosi standard (400 mg). Inoltre, nessun paziente con SPM aveva ricevuto terapia con un TKI di seconda generazione o era stato sottoposto a trapianto allogenico di cellule staminali. I pazienti con SPM presentavano una significativa riduzione della sopravvivenza globale rispetto ai pazienti senza SPM (OS a 7 anni: 43,6% vs 89,9%, rispettivamente). La mediana della sopravvivenza globale dopo diagnosi di SPM era 18 mesi e l’età media di decesso era 66 anni. La percentuale della mortalità dei pazienti con SPM era particolarmente elevata (53%), con una mediana di sopravvivenza globale relativamente breve (18 mesi dalla diagnosi di SPM). Rispetto alla popolazione generale italiana, analizzata per età e sesso, non sono emerse differenze significative per incidenza di SMP, con un SIR di 1,06 e 1,61 negli uomini e nelle donne, rispettivamente. Solo nel gruppo delle donne valutate in questa analisi il rapporto standardizzato di mortalità era 2,41, valore significativamente maggiore rispetto a quello atteso nelle donne della popolazione generale italiana.
Complessivamente, i dati di questa analisi confermano i risultati riportati dalle precedenti analisi su studi clinici in pazienti con CML e trattati con TKI , in cui l'incidenza globale di SPM era simile a quella della popolazione generale. A causa del numero relativamente basso e dell'eterogeneità dei tumori osservati, nella presente  analisi, non è stato possibile effettuare una classificazione del SIR per tipologia di tumore. Nonostante il ridotto numero di pazienti, gli autori hanno ipotizzato la presenza di alcuni fattori che possono aver influito sulla mortalità per SMP: un approccio terapeutico per SPM meno intensivo (6/30 pazienti avevano ricevuto solo cure palliative) e tumori secondari più aggressivi in seguito a CML o a imatinib. A tal proposito, in alcuni modelli murini di tumore al seno, il trattamento con imatinib è stato associato ad un peggioramento del tumore rispetto ai controlli. Inoltre, in generale, i TKI sembrano aumentare o facilitare la progressione di SPM attraverso l'inibizione di ABL, effettore a valle dei recettori per l’epinefrina che avrebbe un ruolo di onco-soppressore nel tumore del seno, della prostata e del colon-retto nonché attraverso la compromissione del sistema immunitario, che potenzialmente potrebbe stimolare le difese anti-tumorali. Proprio su quest’ultimo punto, gli autori suggeriscono come una valutazione approfondita dei meccanismi immunologici potrebbe essere particolarmente interessante per l’utilizzo di nuove molecole che possano stimolare il sistema immunitario contro il tumore.
 
In questa analisi i pazienti con CML, trattati con imatinib non hanno presentato una maggiore incidenza di tumori secondari; tuttavia, questo non esclude che la terapia cronica con TKI, in particolare con imatinib, possa causare una maggiore incidenza di SPM rispetto alla popolazione generale italiana.
 
Al fine di migliorare la gestione del paziente attraverso una diagnosi precoce di SPM e garantire, al contempo, una scelta più mirata della terapia, sono necessari dati provenienti da ampi studi clinici  a lungo termine . Infine, un confronto dell'incidenza di SPM in pazienti trattati con imatinib rispetto a pazienti trattati con altri TKI potrebbe fornire importanti indicazioni sul potenziale ruolo di ogni singolo inibitore delle tirosin chinasi.
 
Riferimento bibliografico: Gugliotta G, Castagnetti F, Breccia M, Albano F, Iurlo A, Intermesoli T, Abruzzese E, Levato L, D'Adda M, Pregno P, Cavazzini F, Stagno F, Martino B, La
Barba G, Sorà F, Tiribelli M, Bigazzi C, Binotto G, Bonifacio M, Caracciolo C, Soverini S, Foà R, Cavo M, Martinelli G, Pane F, Saglio G, Baccarani M, Rosti G; GIMEMA CML Working Party. Incidence of second primary malignancies and related mortality in imatinib-treated chronic myeloid leukemia patients. Haematologica. 2017 Jun 1. pii: haematol.2017.169532.
 
Conflitti di interesse: lo studio è stato supportato da GIMEMA Onlus, BolognAIL e European
LeukemiaNet (LSHC-CT-2004-503216). 
Ultimo aggiornamento: 02.07.2017
Disclaimer - Ricezione pubblicazioni SIF - Sostieni la Ricerca - Chi siamo