Studio osservazionale prospettico post-marketing: Efficacia e persistenza al trattamento con tafluprost per il glaucoma e l’ipertensione oculare
A cura della Dott.ssa Concetta Rafaniello
Il glaucoma è una malattia progressiva oculare, che richiede un trattamento permanente con farmaci capaci di ridurre la pressione intraoculare al fine di preservare la capacità visiva del paziente. Tra gli agenti ipotensivi oculari attualmente disponibili, gli analoghi delle prostaglandine (PGAs) costituiscono il trattamento di prima linea per tale patologia, grazie ai loro rassicuranti profili di efficacia e sicurezza. Infatti, i notevoli effetti ipotensivi oculari di tali farmaci non risultano accompagnati da reazioni avverse sistemiche osservate, invece, con i β-bloccanti. Tafluprost è un PGA, autorizzato in Giappone nel 2008, che nell’ambito di un studio clinico di fase III, randomizzato, controllato, condotto in pazienti affetti da glaucoma primario ad angolo aperto e ipertensione oculare e di un ulteriore studio clinico randomizzato placebo-controllato a doppio cieco in pazienti con glaucoma a pressione normale, ha  dimostrato avere un’efficacia comparabile a quella del latonoprost e superiore rispetto al placebo, rispettivamente.
 
Scopo di questo ampio studio prospettico osservazionale è stato valutare, in un contesto di reale pratica clinica, la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di tafluprost, come terapia ipotensiva oculare in pazienti affetti da glaucoma. Inoltre, ulteriore obiettivo è stato determinare la persistenza al trattamento, come indicatore del rapporto rischio/beneficio del farmaco.
 
In tale analisi multicentrica, iniziata nel dicembre 2008 e conclusa nel dicembre 2014, in cui sono stati coinvolti 553 centri, sono stati inclusi 4265 pazienti (età media di 66,8 ± 12,7 anni) affetti da glaucoma e ipertensione oculare, non precedentemente trattati con tafluprost. Per eliminare possibili bias di selezione è stato utilizzato un sistema di registrazione centrale. Dall’inizio del trattamento con tafluprost, il periodo di osservazione è durato due anni. Del campione totale di pazienti inclusi in tale studio, il 53,9% (N=2297) ha completato lo studio. Le motivazioni dell’interruzione del trattamento con tafluprost sono state classificate come “inefficacia o efficacia insufficiente” (in seguito a valutazione del clinico), “eventi avversi”, “mancato follow-up” e “altro”. I dati sono stati raccolti a 2, 12 e 24 mesi e registrati nelle schede di raccolta dati (case report forms, CRFs). In particolare, oltre alle informazioni demografiche del paziente, sono state raccolti dati relativi alla prescrizione del farmaco (data di inizio della terapia, occhio trattato, dosaggio, ecc.), alla più recente somministrazione di PGA (durata del trattamento e ragione della sospensione; farmaci precedentemente utilizzati e quelli concomitanti, valori della pressione intraoculare e eventuali eventi avversi. In questo studio, un paziente “non responsivo” è stato definito come un paziente con una riduzione della pressione intraoculare minore del 10% rispetto ai livelli di pretrattamento. Inoltre, le modalità di trattamento con tafluprost sono state classificate, sulla base di informazioni relative all’assunzione precedente e/o concomitante di altri farmaci da parte del paziente, come segue: “monoterapia naïve”, nel caso di nessun precedente trattamento o farmaco concomitante (48.1%); “‘switching a monoterapia”, definita come pazienti che hanno cambiato almeno un farmaco con il taflusprost in monoterapia (18.4%); e "terapia concomitante", nel caso di pazienti in terapia con almeno un altro farmaco concomitante per tutta la durata del trattamento con tafluprost (33.5%). Per tale studio è stata considerata solo la pressione intraoculare dell'occhio con glaucoma o ipertensione oculare, trattato con tafluprost. Nel caso di idoneità allo studio per entrambi gli occhi, è stato selezionato l'occhio con il più alto valore di pressione intraoculare al mese 0 (baseline); mentre nel caso di uguale valore di pressione intraoculare è stato selezionato l’occhio destro. I dati di pressione intraoculare sono stati aggregati in serie ad intervalli di 3 mesi con una tolleranza di ± 1,5 mesi, a partire dal mese 0 e a seguire fino a 24 mesi. È stato richiesto che i set di dati per singoli pazienti includessero sia i valori di pressione intraoculare pre- che post-trattamento. È stato calcolato il livello di pressione intraoculare medio ± deviazione standard (SD) per ogni intervallo temporale. Per valutare significatività, è stato utilizzato il test t a due code con un livello di significatività del 5%. Infine, sono state utilizzate le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier per stimare i tassi di persistenza alla terapia con tafluprost ad 1 e 2 anni con intervalli di confidenza del 95% (IC).
In tale studio, i pazienti che hanno continuato la terapia con tafluprost per almeno 20 mesi sono stati considerati come pazienti che hanno concluso lo studio. Dai risultati emerge che i principali motivi dell’interruzione del trattamento sono stati il mancato follow-up e l’inefficacia del farmaco (efficacia insufficiente) rispettivamente nel 20,8% (N=888) e 12,4% (N=530) dei pazienti. La durata media della terapia con tafluprost in tutti i pazienti inclusi nell’analisi è stata di 503,3 ± 287,3 giorni e il 65,8% dei pazienti (N=2807) hanno continuato la terapia per 1 anno o più. La durata media della terapia con tafluprost in pazienti che hanno sospeso il trattamento a causa di insufficiente efficacia e di eventi avversi è stata rispettivamente di 311,4 ± 226,2 e di 197,5 ± 199,0 giorni. Il 62.6% del campione selezionato aveva età ≥ 65 anni. Il glaucoma a pressione normale è risultato il tipo più comune di glaucoma (44,4%) tra i pazienti inclusi, seguito da glaucoma ad angolo aperto (37,8%), ipertensione oculare (7,0%), altri tipi di glaucoma (6,9%) e glaucoma ad angolo chiuso (3,9%). Gli altri tipi di glaucoma consistevano principalmente in glaucoma pseudoesfoliativo (2,7%), glaucoma secondario a uveite (0,8%) e glaucoma neovascolare (0,8%). Il valore di pressione intraoculare media al mese 0 era pari a 18,6 ± 6,0 mmHg, con il 32,0% dei pazienti con valori ≤ 15 mmHg. Tra i 785 pazienti che hanno effettuato lo switch a taflusprost, gli agenti ipotensivanti oculari precedentemente utilizzati sono stati soprattutto latanoprost (46,4%), unoprostone (13,2%), timololo (12,7%) e travoprost (10,4%). Relativamente ai 1427 pazienti in trattamento con altri farmaci concomitanti, questi erano principalmente costituiti da timololo (39,0%), brinzolamide (31,0%), carteololo (27,3%), dorzolamide (16,7%) e la combinazione a dosaggio fisso di dorzolamide/timololo in gocce oculari (11,0%). In tutti i pazienti inclusi in tale analisi, la pressione intraoculare media, durante tutto il periodo di osservazione di 24 mesi,  è diminuita da 18,6 ± 5,9 mmHg (al mese da 0) a ≤15 mmHg, con una riduzione della pressione intraoculare di 3,2-3,6 mmHg e riduzioni percentuali di 15,3-16,7% (P < 0,001). Al mese 0, i valori di pressione intraocualare media registrate nei gruppi di “monoterapia naïve”, “switch a monoterapia” e “terapia concomitante” sono state, rispettivamente, 18,5 ± 5,3, 16,6 ± 4,3 e 19,8 ± 7,0 mmHg. A termine dei 24 mesi, la pressione intraoculare media è risultata significativamente ridotta con tutte le modalità di trattamento. La riduzione della pressione intraoculare media è stata di 3,8-4,3 mmHg / 19,2-20,9% nel gruppo di “monoterapia naïve”, 1,7-2,0 mmHg / 8,7-10,7% nel gruppo “switch a monoterapia” e di  3.3–3.7 mmHg/ 13.8–15.4% nel gruppo di “terapia concomitante” (P<0.001).  Più della metà dei pazienti del gruppo “switch a monoterapia” sono passati dal trattamento con un altro PGA a quello con tafluprost. Inoltre, nell’ambito del gruppo di monoterapia naive, sono stati analizzate le variazioni di pressione intraoculare media rispetto al tipo di glaucoma del paziente. Al basale, i pazienti affetti da ipertensione oculare hanno mostrato valori più elevati di pressione intraoculare (24,7 ± 3,6 mmHg), seguiti da altri tipi di glaucoma (22,2 ± 8,2 mmHg), glaucoma primario ad angolo aperto (21,7 ± 4,8 mmHg), glaucoma primario ad angolo chiuso (20,7 ± 6,3 mmHg) e glaucoma a pressione normale (15,5 ± 2,8 mmHg). È emersa, dunque, in tutti i tipi di glaucoma una riduzione significativa della pressione intraoculare media, in particolare di 6,5-7,8 mmHg / 26,1-31,2% nel gruppo dell'ipertensione oculare, 5,1-6,6 mmHg / 22,4-27,4% nel gruppo altri tipi di glaucoma, di 5,1-5,8 mmHg / 22,8-24,7% nel gruppo glaucoma primario ad angolo aperto, di 4,8-5,7 mmHg / 23,0-24,6% nel gruppo glaucoma primario ad angolo chiuso e 2,5-2,8 mmHg / 15,5-17,3% nel gruppo glaucoma a pressione normale (tutti P <0,001). Inoltre, i pazienti con glaucoma a pressione normale sono stati divisi ulteriormente in due gruppi, in base alla pressione intraoculare registrata al basale (PIB): quelli con PIB ≤15 mmHg e quelli con PIB >15 mmHg. La pressione intraoculare media è stata significativamente ridotta in entrambi i gruppi nel corso dei 24 mesi di 1,5-1,8 mmHg / 11,0-13,0% (n=531, pressione intraoculare media 13,2 ± 1,7 mmHg) e 3,5-3,9 mmHg / 19,5-21,6% (n = 523, pressione intraoculare media di riferimento 17,8 ± 1,5 mmHg), rispettivamente (tutti P < 0,001). Relativamente al profilo di sicurezza, sono state osservate 1119 sospette reazioni avverse in 795 pazienti (18,64%). Le ADRs più comuni sono state pigmentazione delle palpebre (3,94%), iperemia oculare (3,14%), alterazioni alle ciglia (2,34%), ipertricosi delle palpebre (2,04%) e iperpigmentazione dell’iride (1,88%). I tassi di sospensione per le singole ADRs sono stati il 33,3% per la pigmentazione delle palpebre, il 44,8% per l'iperemia oculare, il 9,0% per alterazioni alle ciglia, il 14,9% per l'ipertricosi delle palpebre e il 5,0% per l'iperpigmentazione dell'iride. Tra i pazienti che hanno continuato la terapia con tafluprost anche successivamente all’insorgenza di ADR, si è verificata una risoluzione di queste ultime in 11 dei 112 pazienti con pigmentazione delle palpebre, in 48 dei 74 con iperemia oculare, in 8 dei 91 con alterazioni alle ciglia, in 5 di 74 con ipertricosi delle palpebre e in 4 di 76 con iperpigmentazione dell’iride. Una percentuale elevata di pazienti con l'iperemia oculare ha risolto l'ADR pur continuando con il trattamento di tafluprost. Inoltre, al fine di indagare l’eventuale influenza di un pregresso trattamento con altri PGA sui tassi d’incidenza delle ADRs, è stata condotta un'analisi per sottogruppi. Da tale indagine è emerso che i tassi di incidenza della pigmentazione delle palpebre, l'iperemia oculare, i cambiamenti delle ciglia, l’ipertricosi delle palpebre e l'iperpigmentazione dell'iride sono risultati più bassi tra i pazienti che erano stati precedentemente esposti ad altri PGAs. Inoltre, i rischi relativi (95% CI) sono stati significativamente più bassi per la pigmentazione delle palpebre a 0,50 (0,33-0,75), l'iperemia oculare a 0,32 (0,18-0,55) e l'ipertricosi delle palpebre a 0,24 (0,11-0,52). Relativamente alla persistenza al trattamento, le curve di Kaplan-Meier hanno mostrato che, considerando la sospensione a causa di insufficiente efficacia o eventi avversi come evento di fallimento del trattamento, l'84,6% e il 76,1% dei pazienti sono risultati persistenti al trattamento con trafluprost per 1 e 2 anni, rispettivamente. Inoltre, tra i pazienti naive al trattamento (n=2304), i tassi di persistenza alla monoterapia con trafluprost sono stati 77,0% per 1 anno e 67,0% per 2 anni.
 
In conclusione, dai risultati di tale studio a lungo termine è emerso che tafluprost presenta un’efficacia significativa nella riduzione della pressione intraoculare, indipendentemente dal tipo di diagnosi del paziente o dal tipo di trattamento cui esso è sottoposto (mono- o politerapia con altri agenti ipotensivanti oculari). Inoltre, il trattamento tafluprost risulta accompagnato da minime problematiche di sicurezza e caratterizzato da buoni tassi di persistenza, scelto come indice cumulativo di efficacia e sicurezza. I risultati di tale studio suggeriscono, dunque, che il tafluprost  può contribuire alla terapia a lungo termine del glaucoma.
 
Conflitto di interesse: Gli autori dichiarano di avere conflitti di interesse
 
Parole chiave: glaucoma, tafluprost, efficacia, persistenza, sicurezza
 
Riferimento bibliografico: Yasuaki Kuwayama, Masako Hashimoto, Reiko Kakegawa, Akio Nomura, Fumiki Shimada. Prospective Observational Post-Marketing Study of Tafluprost for Glaucoma and Ocular Hypertension: Effectiveness and Treatment Persistence. Advances in Therapy, June 2017, Volume 34, Issue 6, pp 1411–1425
Ultimo aggiornamento: 02.07.2017
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