Gli stent medicati (drug-eluting stents, DES) di prima generazione riducono l’incidenza di restenosi all’interno dello stent e delle ripetute rivascolarizzazione. Nel tempo, l’uso di DES nella pratica clinica è aumentato includendo sottotipi di lesioni coronariche e pazienti ad alto rischio (es. con patologie multivasali o diabete) e, più recentemente, negli interventi coronarici percutanei (PCI) nei casi di infarto miocardico acuto (IM) con innalzamento del tratto ST. Al tempo stesso, però, sono stati descritti, anche se raramente, casi di trombosi tardiva dello stent (LST) come causa di IM o di morte. In seguito, sono stati riportati dati contrastanti riguardo ad un aumento dell’incidenza di eventi clinici tardivi (>1 anno), come IM e morte, nella popolazione totale e nei sottogruppi trattati con DES rispetto agli stent metallici (bare-metal stent, BMS).
Poiché, in seguito all’analisi retrospettiva di molti database, è stata osservata un’aumentata incidenza di LST dopo impianto di DES rispetto a BMS, sono state introdotte nuove definizioni dell’Academic Research Consortium (ARC), un’informale collaborazione tra istituti di ricerca americani ed europei per ridefinire la trombosi dello stent ed uniformare la terminologia, includendo così 3 categorie temporali (acuta: <30 giorni; tardiva: 30 giorni – 1 anno; molto tardiva: >1 anno) e 3 livelli di evidenza (certa, probabile e possibile). L’IM era considerato come una “probabile” manifestazione della trombosi dello stent, mentre la morte inattesa (>30 giorni dalla procedura) come una “possibile” manifestazione. Rivalutando le analisi precedenti, è stata osservata una tendenza verso la trombosi dello stent molto tardiva associata a DES.
Poichè l’insorgenza di LST sembra essere la conseguenza di una reazione infiammatoria indotta dall’impianto di DES, per verificare questa ipotesi e le sue implicazioni sulla sicurezza a lungo termine, è stato disegnato lo studio PROTECT, che confronta l’incidenza di trombosi dello stent e degli eventi clinici tra 2 DES associati a risposte vascolari quasi opposte.
PROTECT è un trial di superiorità, randomizzato, in aperto, multicentrico. L’obiettivo dello studio è quello di confrontare la sicurezza a lungo termine dello stent ad eluizione di zotarolimus (zotarolimus-eluting stent, ZES; Endeavor, Medtronic CardioVascular) con quella del DES ad eluizione di sirolimus (sirolimus-eluting stent, SES; Cypher, Cordis, Johnson & Johnson), in un ampio gruppo di pazienti e di lesioni (inclusi pazienti stabilizzati e non, con una patologia a livello di un singolo vaso o di più vasi ed un misto di lesioni semplici e/o complesse).
Nel trial sono state incluse 196 sedi, rappresentative di un ampio spettro di pratiche cliniche e distribuite in 36 paesi e 6 continenti. L’arruolamento dei pazienti è stato effettuato tra il 21 maggio 2007 e il 22 dicembre 2008.
I criteri di inclusione comprendevano un’età ≥18 anni, la presenza di massimo 4 lesioni in ≥1 arteria coronarica nativa che necessitavano di un intervento e idonee ad un impianto di ≥1 ZES o SES. L’indicazione, la lunghezza della lesione e il diametro del vaso della lesione target dovevano essere in accordo con le indicazioni della ditta produttrice. I pazienti dovevano essere in grado di collaborare con le procedure e le visite di follow-up richieste.
Sono state escluse le donne in gravidanza o che allattavano al seno; i pazienti con interventi chirurgici elettivi programmati che necessitavano dell’interruzione della terapia con clopidogrel nel periodo programmato di somministrazione; i soggetti che non potevano aderire alla terapia con antiaggreganti e/o anticoagulanti; i pazienti con precedente brachiterapia, impianto di DES (in qualsiasi periodo) o BMS (nei precedenti 12 mesi), con interventi simultanei o programmati di altri vasi non cardiaci, inclusi ma non limitati alle arterie renali o carotidi; pazienti con patologie concomitanti con aspettativa di vita <3 anni, con insufficienza cardiaca acuta severa o con patologie che precludevano il follow-up o che limitavano la partecipazione allo studio; trattamento con warfarin o terapia anticoagulante simile; ipersensibilità o allergia a farmaci; lesioni che impedivano il completo rigonfiamento del palloncino per l’angioplastica; controindicazione alla terapia antiaggregante e/o anticoagulante; precedenti trapianti.
Il comitato ha raccomandato l’uso di aspirina a tempo indeterminato e di una tienopiridina per ≥3 mesi, come da istruzioni della ditta produttrice, o fino a 12 mesi secondo le linee guida. Quando necessario, era possibile estendere la durata della duplice terapia antiaggregante, mentre nel caso di una nuova procedura di PCI era possibile riprendere la terapia con tienopiridine durante il periodo di follow-up.
Durante il follow-up, venivano raccolti i dati relativi alla durata della duplice terapia antiaggregante, registrando eventuali interruzioni e ripresa del trattamento.
Il follow-up clinico era in corso e programmato a 30 giorni, ogni 6 mesi fino a 3 anni e poi a 4 e 5 anni. Nel follow-up venivano registrati lo stato funzionale (ischemia silente asintomatica, angina stabile e instabile), la terapia antiaggregante (inclusa la compliance) e gli eventi clinici (morte, IM, rivascolarizzazione, emorragie). L’angiografia coronarica veniva effettuata solo per ragioni cliniche (es. in presenza di sintomi anginosi o ischemia miocardica dimostrabile obiettivamente).
L’end point primario era un composito di trombosi dello stent “certa” e “probabile”, secondo la definizione dell’ARC, a 3 anni. I principali end point secondari includevano la combinazione di mortalità e incidenza di IM a 3 anni (mortalità totale e IM non fatale esteso; mortalità totale e IM non fatale; morte da cause cardiache e IM non fatale esteso; morte da cause cardiache e IM non fatale).
Per morte da cause cardiache si intendevano tutti i casi di morte, a meno che non fosse stata stabilita in modo inequivocabile una causa non cardiaca. Gli IM non fatali e tutti i casi di IM includevno sia quelli diagnosticati in acuto che i casi cronici non presenti al basale. L’IM esteso era definito come IM acuto con innalzamento del tratto ST o come presenza di valori di biomarker cardiaci (troponina, creatina chinasi totale o creatina chinasi MB) >5 volte il limite superiore della norma o come insorgenza di nuove onde Q patologiche non presenti all’ECG basale.
Altri end point secondari includevano la mortalità totale e tutti i sottotipi di causa di morte; tutti gli IM, quelli estesi e quelli non fatali; la trombosi dello stent totale e le sottocategorie (definite come “certa”, “probabile” e “possibile”); score composito di outcome clinici (morte, IM, stroke, rivascolarizzazione); eventi avversi cardiaci e cerebrali maggiori; stroke (emorragico durante terapia con clopidogrel), inclusi gli eventi neurologici focali acuti a prescindere della durata dei sintomi clinici e confermati con risonanza magnetica o TAC; complicanze emorragiche in genere (incluse quelle minori); rivascolarizzazione della lesione target (TLR); rivascolarizzazione del vaso target (TVR); rivascolarizzazione della lesione non target (non-TVR); successo della procedura; successo del dispositivo; successo della lesione.
PROTECT è l’RCT di maggiori dimensioni condotto finora che confronta gli outcome clinici di 2 tipi di DES. Infatti, la maggior parte degli RCT sui DES ha incluso <2.000 soggetti, mentre nel PROTECT i pazienti erano >8.000.
Lo scopo centrale dello studio PROTECT era quello di investigare la sicurezza di 2 tipi di DES con caratteristiche e proprietà molto diverse; la lipofilia, maggiore per zotarolimus; il polimero carrier (copolimero di a base di fosforilcolina vs pli-n-butilmetacrilato); le caratteristiche farmacocinetiche di rilascio, più breve per il copolimero a base di fosforilcolina. Inoltre, SES sembra avere un maggiore effetto pro-infiammatorio e forti proprietà antiproliferative, con marcata riduzione dell’incidenza di restenosi e di rivascolarizzazione. Tuttavia, può essere associato ad un maggiore rischio di trombosi dello stent molto tardiva per una ritardata o incompleta guarigione.
Di contro, ZES non sembra essere associato ad un aumento del rischio di LST rispetto a BMS.
Per quanto riguarda la duplice terapia antiaggregante, l’attuale trend è verso un prolungamento progressivo della durata, il che riduce potenzialmente la probabilità di eventi trombotici tardivi, ma aumenta il rischio di emorragie.
Un importante aspetto del trial PROTECT è rappresentato dalla selezione di una popolazione appartenente al “mondo reale”, oltre all’ampio numero di paesi, centri, operatori e ambiti sanitari coinvolti, il che dovrebbe rendere i risultati maggiormente applicabili rispetto agli RCT condotti su pazienti altamente selezionati e su sottogruppi di lesioni.
I limiti del trial PROTECT sono inerenti al suo disegno; infatti, nello studio saranno confrontati la performance clinica totale di una complessa combinazione di farmaci, polimeri e piattaforme di stent e non sarà semplice determinare quale di questi componenti sarà correlato agli effetti sulla sicurezza che saranno osservati. Sarebbe stato anche interessante il confronto con BMS, ma non sarà più possibile trattare i pazienti ad alto rischio con un BMS e le dimensioni e i costi di un trial con 3 bracci sarebbero proibitivi.
Inoltre, l’incidenza di trombosi dello stent dipende notevolmente dalle definizioni utilizzate e può essere influenzata dalla durata della duplice terapia antiaggregante.
Le definizioni di ARC relative alla trombosi dello stent non sono perfette, ma la trombosi dello stent “certa” e “probabile” rappresenta una specie di equilibrio tra una definizione che include ampiamente tutti gli eventi clinici e una ristretta relativa ai casi confermati di trombosi correlata allo stent.
Infine, l’end point primario del trial, cioè la trombosi dello stent, è accompagnato da una valutazione globale degli eventi clinicamente rilevanti che possono essere causati da LST e inclusi come end point secondari principali.
Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato da Medtronic.
Parole chiave: stent medicati, trombosi dello stent/eventi clinici, trial randomizzato in aperto.
Riferimento bibliografico
Camenzind E et al. Rationale and design of the Patient Related OuTcomes with Endeavor versus Cypher stenting Trial (PROTECT): Randomized controlled trial comparing the incidence of stent thrombosis and clinical events after sirolimus or zotarolimus drug-eluting stent implantation. Am Heart J 2009; 158: 902-9.
