Impatto dei polimorfismi dei geni di riparazione del DNA sul rischio di ricaduta dopo radioterapia e sulla sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma prostatico
A cura della Dott.ssa Lucia Gozzo
Nonostante il miglioramento della gestione dei pazienti affetti da carcinoma prostatico con l’introduzione della radioterapia primaria radicale, da sola o con la terapia ormonale (Center MM et al. Eur Urol 2012, 61:1079–92), una percentuale di pazienti non trascurabile (15-46%) avrà una ricaduta biochimica (BCR). Esiste una stretta associazione tra la BCR, il rischio di sviluppo di metastasi e l’overall survival (OS) (Punnen S et al. Eur Urol 2013, 64:905–15; Freedland SJ et al. JAMA 2005, 294:433–9). L’identificazione precoce di questi pazienti è fondamentale per poter condurre un follow-up più stringente ed una terapia di mantenimento adeguata. Alcuni parametri clinici, come i livelli di PSA, lo score di Gleason e lo stadio TNM, sono ad oggi utilizzati per predire l’outcome in pazienti trattati con radioterapia (RT) per carcinoma della prostata localizzato. Tuttavia, è necessario individuare biomarker più specifici ed accurati (Huang SP et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009, 18:3068–74). L’efficacia e la sicurezza della RT potrebbero essere influenzati da polimorfismi localizzati in geni codificanti gli enzimi di riparazione del DNA (Jorgensen TJ. Cancer Biol Ther 2009, 8:665–70; Borchiellini D et al. Cancer Treat Rev 2012, 38:737–59). Diversi studi sono stati condotti per determinare il ruolo dei polimorfismi dei geni di riparazione del DNA (DNA repair genes, DRG) in pazienti sottoposti a RT (Gao R et al. Cancer Biol Ther 2010, 10:13–8; Burri RJ et al. Radiat Res 2008, 170:49–59; Langsenlehner T et al. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 2011, 98:387–93; Cesaretti JA et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005, 61:196–202; Popanda O et al. Mutat Res 2009, 667:58–69; Rosenstein BS. Pharmacogenomics 2011, 12:267–75; Huang SP et al. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2007, 13:6632–8), ma non sono disponibili dati conclusivi in termini di BCR e OS.
 
In questo studio è stata valutata l’associazione tra 22 polimorfismi di 14 DRG e la BCR (definita, secondo linee guida dell’European Urology Association, come un aumento dei livelli di PSA superiore a 2 ng/mL rispetto al livello più basso ottenuto dopo la fine della RT) e la OS di un ampio gruppo di pazienti affetti da carcinoma prostatico.
 
Tra il 2003 ed il 2008 sono stati arruolati 542 pazienti caucasici affetti da carcinoma della prostata localizzato, sottoposti a RT in prima linea (con o senza terapia ormonale). Il 67% dei pazienti (n=366) presentava una malattia localmente avanzata (T=1 o 2), e nel 55,7% (n=302) lo score di Gleason era tra 2 e 6. Per valutare il rischio di BCR, sono stati esclusi 12 pazienti per mancanza di dati relativi ai livelli di PSA dopo la fine della RT. Il follow-up mediano di questi 530 pazienti era di 45 mesi. Il 21,3% (n=113) ha avuto una ricaduta in media a 29 mesi. La stima della BCR a 5 e 10 anni era pari al 76,5% e 54,2% rispettivamente. I pazienti portatori di almeno un allele A del polimorfismo ERCC2-rs1799793 avevano una probabilità dell’83,6% e del 54,2% di non avere una BCR a 5 e 10 anni, rispettivamente, mentre queste percentuali erano pari a 69,1% a 5 anni e 46,5% a 10 anni per i portatori del genotipo GG del polimorfismo ERCC2-rs1799793 (p=0.0061). Questo polimorfismo ha mostrato un effetto protettivo aumentando la probabilità di PSA-free survival (HR=0.57; p=0.0051). La BCR-free survival mediana a 5 e 10 anni per i pazienti portatori del genotipo CT+TT del polimorfismo EXO1-rs4149963 era del 71,6% e 21,1% rispettivamente, mentre per il genotipo CC era del 77,3% e del 59,9% (p=0.0182). Pertanto, i pazienti portatori di almeno una variante T del polimorfismo EXO1-rs4149963 mostravano un aumento del rischio di BCR dopo RT (HR=1.91; p=0.005). Il follow-up mediano di tutti i pazienti era di 67 mesi. Il 21,6% (n=117) è deceduto con un follow-up mediano di 71 mesi. L’OS stimata era dell’89,9% a 5 anni e del 59,7% a 10 anni. Dopo aggiustamento per score di Gleason e PSA alla diagnosi, solo il polimorfismo MSH6-rs3136228 è stato associato significativamente con l’OS. In particolare, l’OS a 5 anni era dell’89,5% e del 49,9% a 10 anni per i portatori del genotipo GG, mentre per i portatori di almeno un allele T l’OS a 5 anni era del 90,3% e del 67,3% a 10 anni (p=0.0315). Pertanto, i portatori di almeno un allele T del polimorfismo MSH6-rs3136228 avevano una OS più lunga rispetto ai portatori del genotipo GG (HR=0,63; p=0,0405).
 
L’identificazione di biomarker prognostici in pazienti con carcinoma prostatico può avere un ruolo clinico importante, ottimizzando il trattamento e la gestione della patologia. Questo studio ha mostrato un’associazione tra i polimorfismi ERCC2-rs1799793 ed EXO1-rs4149963 e la BCR, e tra il polimorfismo MSH6-rs3136228 e l’OS. L’ERCC2 appartiene alla via del nucleotide excision repair (NER). Sono già riportati in letteratura dati sulla potenziale associazione tra le varianti genetiche dei geni della via NER e la risposta alla RT in diverse patologie tumorali (Wyss AB et al.Cancer Causes Control CCC. 2014; 25:437–50). Inoltre, il ruolo protettivo dell’allele A del polimorfismo ERCC2-rs1799793, che comporta una ridotta attività della via NER, è stato riportato in alcuni studi. La proteina codificata da EXO1-rs4149963 è coinvolta nella via mismatch repair (MMR), attivata dalla RT. In letteratura sono presenti pochi dati sul ruolo di questo polimorfismo, ed è possibile solo ipotizzare che questo SNP causi un’alterata interazione di EXO1 con altri fattori, con conseguente ridotta efficienza della via MMR ed altre. Anche MSH6 ha un ruolo nella via MMR, ed il polimorfismo MSH6-rs3136228 è stato associato con l’insorgenza di alcune patologie tumorali e con il rischio di neutropenia nel carcinoma colo-rettale trattato con fluoropirimidine ed oxaliplatino (Campbell PT et al. Gut. 2009; 58:661–7. Cecchin E et al. Pharmacogenomics J. 2013; 13:403–9). Non sono disponibili evidenze sull’eventuale ruolo prognostico di questo polimorfismo. L’analisi per sottogruppi, ha mostrato un’influenza del tipo di trattamento somministrato (dosi più alte di RT e associazione con terapia ormonale) sul ruolo dei polimorfismi EXO1-rs4149963 e MSH6-rs3136228.
 
In conclusione, i risultati di questo studio suggeriscono il ruolo di specifiche varianti dei geni di riparazione del DNA nel predire la ricaduta biochimica dopo radioterapia e la sopravvivenza globale dei pazienti affetti da carcinoma prostatico.
 
Parole chiave: carcinoma prostatico, DNA repair genes, radioterapia
 
Riferimento bibliografico
Zanusso C et al. Oncotarget 2017 Feb 11 [Epub ahead of print].
Ultimo aggiornamento: 23.03.2017
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