Farmacogenetica dell’ecstasy: polimorfismi di CYP1A2, CYP2C19 e CYP2B6 moderano la farmacocinetica dell’MDMA nei soggetti sani
A cura della Dott.ssa Donatella Carretta
La 3,4-metilenediossimetamfetamina (MDMA, ecstasy) produce una sensazione di benessere, aumenta l’empatia emozionale e la socialità, viene usata a scopi ricreativi e può essere affiancata alla psicoterapia. L’uso ricreativo dell’ecstasy è stato associato ad una potenziale grave tossicità, caratterizzata da agitazione, ipertensione e ipertermia. Un’aumentata vulnerabilità agli effetti clinici tossici dell’MDMA può essere dovuta ad alterazioni di enzimi, quali le citocromo P450 monossigenasi (CYPs), che sono coinvolti nel metabolismo dell’MDMA. In particolare, l’MDMA viene O-demetilenata primariamente da CYP2D6 a 3,4-diidrossimetamfetamina (HHMA), che è poi O-metilata a 4-idrossi-3-metossimetamfetamina (HMMA), il maggior metabolita inattivo dell’MDMA nell’uomo, dalla catecol-O-metiltransferasi. Inoltre, l’MDMA viene N-demetilata da CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 e CYP2C19 a 3,4-metilenediossiamfetamina (MDA), il minore metabolita attivo. In letteratura, esistono solo pochi dati sulla farmacogenetica/tossicogenetica dell’MDMA. La farmacocinetica (PK) di una sostanza è in parte determinata dalle varianti genetiche degli enzimi coinvolti nel metabolismo della stessa. E’ stato dimostrato che polimorfismi genetici di CYP2D6 influenzano il metabolismo dell’MDMA nell’uomo, ma il ruolo di altri CYPs è sconosciuto. Studi in vitro indicano che CYP2D6 è il maggior responsabile della clearance dell’MDMA, ma anche CYP1A2, CYP2B6 e CYP2C19 contribuiscono alla N-demetilazione dell’MDMA a MDA; il loro ruolo può diventare più importante in caso di overdose o negli scarsi metabolizzatori CYP2D6 (poor metabolizers, PMs). Tuttavia, gli effetti di tali polimorfismi sul metabolismo dell’MDMA nell’uomo non sono stati ancora studiati. Pertanto, lo scopo del presente studio è investigare se le varianti genetiche di CYP2C19, CYP2B6 e CYP1A2 siano in grado di alterare la conversione dell’MDMA in MDA nell’uomo.
CYP1A2 è inducibile dal fumo di sigaretta nei soggetti con il genotipo SNP rs762551 A/A rispetto ai genotipi C/A e C/C; il presente studio ha testato se la formazione di MDA sia maggiore nei fumatori di sigarette portatori del genotipo AA, per valutare, per la prima volta nell’uomo, il contributo di CYP1A2 nel metabolismo dell’MDMA. Infine, lo studio ha valutato se i genotipi di CYP2C19, CYP2B6 o CYP1A2 influenzino la farmacodinamica dell’MDMA.
 
Questo studio è un’analisi prospettica di 8 studi in doppio-cieco, placebo-controlled in soggetti sani; i dati sono stati analizzati globalmente. L’endpoint primario è la valutazione degli effetti dei polimorfismi di CYP sulla PK dell’MDMA. In 7 studi, 112 persone hanno ricevuto MDMA alla dose di 125 mg o placebo; in uno studio pretrattamento più MDMA o pretrattamento da solo. In uno studio, 30 soggetti hanno ricevuto MDMA alla dose di 75 mg, placebo o metilfenidato. I periodi di washout tra i trattamenti sono stati di almeno 7 giorni. Sono stati inclusi nell’analisi solo i dati ottenuti dopo somministrazione di MDMA da sola, senza altri trattamenti. Sono stati reclutati 142 soggetti Europei/Caucasici, età 18-45 anni, ed inclusi nello studio 139 (69 maschi, 70 femmine, età media ±SD: 24,9±4,1 anni; range 18-44 anni). Un totale di 110 soggetti (54 maschi e 56 femmine) hanno ricevuto 125 mg di MDMA (media ±SD: 1,9±0,3 mg/kg) e 29 soggetti (15 maschi e 14 femmine) hanno ricevuto 75 mg di MDMA (1,1±0,1 mg/kg).
Criteri di esclusione: storia di malattie psichiatriche, patologie fisiche, uso di stupefacenti per più di 5 volte (con l’eccezione dell’uso, in passato, di cannabis), uso di stupefacenti negli ultimi due mesi o durante lo studio (determinato dal test sulle urine) e uso di farmaci che interagiscono con la funzione di CYP. Il fumo di tabacco (>10 sigarette/die) era un criterio di esclusione, ma un uso moderato (6-10 sigarette/die) o leggero (1-5 sigarette/die) era consentito. L’MDMA cloridrato è stato somministrato per os in dose singola di 125 o 75 mg. Campioni ematici sono stati prelevati 0, 0,33, 0,67, 1, 1,5, 2, 3, 4 e 6 h dopo la somministrazione di MDMA o di placebo per determinare la concentrazione plasmatica di MDMA, MDA e HMMA. Sono stati valutati i seguenti parametri prima ed agli stessi tempi dopo somministrazione di MDMA o di placebo: pressione arteriosa, frequenza cardiaca e temperatura corporea. La rate pressure product (RPP), una misura degli effetti cardiostimolanti, è stata calcolata come pressione sistolica x frequanza cardiaca. Gli effetti soggettivi sono stati misurati tramite Visual Analog Scales (VAS).
E’ stata effettuata la genotipizzazione, tramite Taq-Man SNP genotyping assays, dei seguenti SNPs: rs4244285 (CYP2C19*2, c.681G>A, assay: C_25986767_70), rs28399504 (CYP2C19*4, c.1A>G, assay: C_30634136_10) e rs12248560 (CYP2C19*17, c.806C>T, assay: C_469857_10). Le varianti che predicevano CYP2C19PMs includevano CYP2C19*2/*2, i metabolizzatori intermedi (IMs) includevano CYP2C19*1/*2 e CYP2C19*2/*17, i metabolizzatori estensivi (EMs) includevano CYP2C19*1/*1 e i metabolizzatori ultra-rapidi (UMs) includevano sia CYP2C19*17/*17 che CYP2C19*1/*17. Per CYP1A2, è stato usato la CYP1A2 TaqMan drug metabolism genotyping assay (C_8881221_40) per determinare lo SNP rs762551, l’unica variante dell’aplotipo CYP1A2*1F. Per CYP2B6, è stato analizzato lo SNP che determina una ridotta attività, rs3745274 (516G>T, CYP2B6*6 o CYP2B6*9, assay: C_7817765_60).
La concentrazione plasmatica di picco (Cmax) è stata ottenuta direttamente dai dati; è stata calcolata l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) da 0 a 6 h dopo la dose (AUC6).
 
Per quanto riguarda gli effetti del genotipo CYP2C19, i livelli plasmatici di MDMA sono aumentati più rapidamente nei due soggetti CYP2C19PMs, ma questo effetto non era significativo. Il genotipo di CYP2C19 influenzava in misura significativa l’AUC6 di MDA (F3,135=3,54, P<0,05) e il rapporto dell’AUC6 MDMA/MDA (F3,135=5,55, P<0,01), ma non le concentrazioni di HMMA. Il genotipo di CYP2C19 alterava la Emax di RPP (F3,134=2,92, P<0,05) con valori di RPP più alti nei CYP2C19PMs rispetto agli IMs e agli UMs (entrambi P<0,05). Il genotipo di CYP2C19 non aveva effetti sulla temperatura corporea nè sugli effetti soggettivi dell’MDMA.
Lo SNP CYP2B6 rs3745274 (G/G vs G/T vs T/T) alterava in misura significativa la Cmax dell’MDMA (F2,136=3,72, P<0.05), con una maggiore concentrazione nei soggetti con il genotipo T/T rispetto al genotipo G/G (P<0,05). Il genotipo di CYP2B6 influenzava significativamente il rapporto AUC6 MDMA/MDA (F2,136=3,67, P<0,05) con un rapporto più alto nel gruppo T/T vs G/T o G/G (entrambi P<0,05), ma non aveva effetti significativi sui livelli plasmatici di MDA o HMMA, né sugli effetti autonomici e soggettivi dell’MDMA.
Lo stato di fumatore interagiva con il genotipo di CYP1A2 (inducibile rs762551 A/A vs non-inducibile A/C e C/C) nell’influenzare i valori di Cmax e AUC6 (F5,133=5,56, P<0,001 e 4,04, P<0,01, rispettivamente). Lo stato di fumatore alterava la formazione di MDA solo nei soggetti con il genotipo inducibile rs762551 A/A, con una maggiore formazione di MDA nei fumatori leggeri (6-10 sigarette/die) rispetto ai non fumatori e ai fumatori molto leggeri (1-5 sigarette/die), entrambi con P<0,001. Non è stato osservato alcun effetto dello stato di fumatore nei soggetti con genotipi rs762551 A/C e C/C.
Come prevedibile, le concentrazioni plasmatiche di picco dell’MDMA erano maggiori dopo la dose di 125 mg rispetto a 75 mg (P<0,001). La dose di 125 mg produceva maggiori effetti soggettivi di picco e risposte di stimolazione cardiovascolare di picco (per entrambi, P<0,001)
 
Il presente studio descrive la farmacogenetica di CYP1A2, CYP2C19 e CYP2B6 negli effetti dell’MDMA in soggetti umani sani. Lo studio ha rivelato un ruolo di CYP2C19 e CYP2B6 nella conversione dell’MDMA in MDA (il rapporto MDMA/MDA AUC6 era maggiore nei soggetti con una bassa funzionalità di CYP2C19 o CYP2B6), confermando precedenti studi in vitro. Inoltre, soggetti con bassa funzionalità di CYP2C19 mostravano una risposta cardiovascolare all’MDMA più rapida e più marcata, anche se solo due soggetti con CYP2C19PMs sono stati inclusi nello studio. A differenza del genotipo di CYP2C19, il genotipo di CYP2B6 alterava le concentrazioni di MDMA più avanti nel tempo, 3-4 ore dopo la somministrazione della sostanza. Questi dati suggeriscono che CYP2B6 diventi più importante quando la funzione di CYP2D6 diminuisce col tempo a causa dell’auto-inibizione da parte dell’MDMA.
In maniera simile a CYP2C19 o CYP2B6, CYP1A2 contribuisce alla N-demetilazione dell’MDMA a MDA in vitro e può essere indotto dal fumo di sigaretta. Nel presente studio si sono osservati livelli più alti di MDA nei fumatori con genotipo inducibile vs quello non-inducibile e vs i non fumatori. Questi dati indicano che CYP1A2 contribuisce alla N-demetilazione dell’MDMA a MDA nell’uomo. Tuttavia, la genetica di CYP1A2 non altera la risposta all’MDMA.
In conclusione, i polimorfismi di CYP2C19, CYP2B6 e CYP1A2 influenzano il metabolismo dell’MDMA, ma nessuno di questi polimorfismi altera la risposta soggettiva all’MDMA.
Questo studio ha diverse limitazioni. Sebbene sia uno studio relativamente ampio, include solo due soggetti con il genotipo CYP2C19PMs. Inoltre, vi sono solo 4 fumatori leggeri con il genotipo CYP1A2 inducibile, pertanto l’interazione di CYP1A2 e fumo nel metabolismo dell’MDMA necessita di essere confermata in studi più ampi. Nello studio sono stati reclutati solo fumatori moderati; è probabile che i forti fumatori determinino una maggiore induzione di CYP1A2.
 
In conclusione, il presente studio indica che CYP1A2, CYP2C19 e CYP2B6 contribuiscono alla conversione di MDMA a MDA nell’uomo. Gli scarsi metabolizzatori di CYP2C19 mostrano risposte cardiovascolari all’MDMA più marcate rispetto agli altri genotipi di CYP2C19. Inoltre, la concentrazione massima di MDA è maggiore nei fumatori portatori del genotipo CYP1A2 rs762551 A/A inducibile rispetto al non-inducibile allele C.
 
Parole chiave: 3,4-metilenediossimetamfetamina, 3,4-metilenediossiamfetamina, farmacocinetica, CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6
 
Riferimento bibliografico
Vizeli P et al. Eur. Neuropsychopharmacol. 2017, 27: 232-38.
Ultimo aggiornamento: 23.03.2017
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