Farmacogenetica della risposta agli antidepressivi: un approccio poligenico
A cura della Dott.ssa Claudia Pisanu
Il disturbo depressivo maggiore (DDM) ha una prevalenza nella popolazione generale stimata intorno al 10-15% e rappresenta una delle cause principali di anni vissuti con disabilità. Gli antidepressivi rappresentano il trattamento di prima linea nel DDM. Tuttavia, la risposta presenta una notevole variabilità interindividuale: un terzo dei pazienti mostra una remissione completa dopo il primo trattamento con antidepressivi, un terzo richiede la sostituzione del farmaco utilizzato con un altro antidepressivo o una strategia di augmentation, mentre il restante terzo non mostra risposta dopo un trattamento con due diversi farmaci antidepressivi. La possibilità di avere a disposizione strumenti che aiutino nella scelta del farmaco più efficace per il singolo paziente, o che aiutino a predire la resistenza al trattamento, sarebbe di grande utilità per l'implemento di una prescrizione personalizzata. Tuttavia, al momento non sono disponibili marker biologici di risposta affidabili. Gli studi di genome-wide association (GWA) hanno permesso di identificare alcuni polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) associati con la risposta agli antidepressivi. Tuttavia, la maggior parte di questi marker non è stata replicata da studi successivi. Il polygenic risk score (PRS) cattura in un'unica variabile l'effetto additivo di multipli SNP. I PRS vengono costruiti sommando l'effetto di multipli SNP, ciascuno dei quali mostra un'associazione debole con la variabile oggetto di studio, secondo l'assunzione che i marker genetici che non arrivano a mostrare una significatività a livello genome-wide possono raggiungere un buon potere predittivo qualora vengano considerati complessivamente.
 
Gli autori dello studio hanno valutato l'associazione tra risposta agli antidepressivi e due tipi di PRS: 1) PRS che includevano varianti associate con la risposta agli antidepressivi, e 2) PRS che includevano varianti associate con una maggiore suscettibilità allo sviluppo di DMM e schizofrenia. I primi sono stati costruiti utilizzando come studi di discovery i due trial clinici STAR*D e GENDEP (SNP associati alla risposta agli antidepressivi), mentre i secondi utilizzando le meta-analisi degli studi dello Psychiatric Genomics Consortium (PGC) PGC-SCZ e PGC-MDD (SNP che conferiscono una maggiore suscettibilità allo sviluppo di DDM e schizofrenia).
 
Il campione ha incluso i partecipanti di sette studi sulla farmacogenetica della risposta agli antidepressivi che avevano in comune i seguenti criteri di inclusione: 1) diagnosi di DDM in accordo con i criteri del DSM-IV/ICD-10, 2) assenza di altre patologie psichiatriche (disturbi dello spettro della schizofrenia, disturbo bipolare, dipendenza da sostanze d'abuso). Per ogni partecipante era disponibile una valutazione al baseline e almeno una valutazione della risposta agli antidepressivi al follow-up. Gli studi STAR*D e GENDEP sono stati utilizzati come studi di discovery per la costruzione dei PRS e per testare l'ipotesi che i PRS fossero associati con la risposta agli antidepressivi. Ulteriori quattro trial del consorzio NEWMEDS (GENPOD, GODS, GSK, Pfizer) e uno studio di genotyping dell'Università di Muenster sono stati utilizzati per testare l'ipotesi che i PRS che includevano variabili che conferiscono una maggiore suscettibilità allo sviluppo di DDM e schizofrenia fossero associati con la risposta agli antidepressivi.
La risposta agli antidepressivi è stata valutata sia come tratto continuo (calcolato come la variazione percentuale dello score che valutava la severità della sintomatologia) sia come tratto dicotomico (remissione). La severità della sintomatologia è stata valutata utilizzando il Beck Depression Inventory (BDI) nello studio GENPOD, la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) nello studio GODS e la Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD-17) in tutti gli altri studi. La remissione è stata definita come uno score inferiore al cut-off che corrisponde all'assenza di depressione per ciascuna scala.
I PRS sono stati costruiti utilizzando il software PRSice (v. 1.25), effettuando la somma degli alleli associati, pesati per i loro effect size, per gli SNP con p-value al di sotto di soglie pre-definite PT. L'associazione tra i PRS e la risposta, definita come tratto quantitativo o dicotomico, è stata valutata mediante la costruzione di un modello di regressione lineare o logistica, rispettivamente. Il modello è stato corretto utilizzando le stesse covariate dei singoli studi di GWA e confrontato con un modello che includeva le sole covariate. La percentuale di varianza fenotipica spiegata dal PRS è stata valutata tramite l'R2 (per il modello di regressione lineare) o l'R2 di Nagelkerke (per il modello di regressione logistica). Inoltre, è stata effettuata una sottoanalisi relativa agli studi nei quali i partecipanti sono stati trattati con escitalopram o citalopram: STAR*D, GSK, GENDEP (417 partecipanti), GENPOD (242 partecipanti) e Muenster (121 partecipanti). La correzione per test multipli è stata effettuata secondo Bonferroni, considerando significativo un p-value < 0.0025.
I PRS costruiti includendo gli SNP associati alla risposta con antidepressivi sono risultati associati con la remissione soltanto in modo nominale (il p-value più basso ottenuto è stato di 0.023 e non ha pertanto raggiunto la soglia di significatività impostata dagli autori dello studio).
I PRS costruiti includendo SNP associati ad una maggiore suscettibilità allo sviluppo di DMM o schizofrenia non sono risultati associati al miglioramento dei sintomi depressivi.
Lo studio è quello che ad oggi ha valutato l'associazione tra un PRS e la risposta agli antidepressivi nel DDM includendo il maggior numero di partecipanti. Nonostante questo, il potere di identificare un'associazione significativa includendo nel PRS SNP associati alla risposta agli antidepressivi è risultato basso, per via delle dimensioni del campione relativamente modeste negli studi di farmacogenetica inclusi. Gli autori dello studio hanno calcolato che per ottenere un potere di predire la risposta agli antidepressivi tramite un PRS pari all'80% sarebbe stato necessario un campione 10 volte superiore. Per realizzare studi di questa portata potrebbero rivelarsi preziosi i registri nazionali, nonostante questo richiederebbe ingenti risorse per la selezione dei partecipanti, la fenotipizzazione, il collezionamento del DNA, la genotipizzazione e l'analisi. Altri limiti dello studio comprendono le differenze tra gli studi di farmacogenetica inclusi per quanto riguarda l'etnia dei partecipanti, la severità al baseline, il trattamento, la valutazione dell'outcome e la lunghezza del follow-up.
 
In conclusione, lo studio non ha identificato un'associazione significativa tra polygenic risk score e risposta agli antidepressivi nel disturbo depressivo maggiore.
 
Parole chiave: antidepressivi, disturbo depressivo maggiore, polygenic risk score
 
Riferimento bibliografico
García-González J et al Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2017, 75: 128–34
Ultimo aggiornamento: 23.03.2017
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