Studio di associazione tra la farmacogenetica di CYP2D6 la farmacocinetica dell’oxicodone in pazienti pediatrici sottoposti ad interventi chirurgici dolorosi
A cura della Dott.ssa Gloria Ravegnini
Il trattamento del dolore in pazienti pediatrici che hanno subito interventi chirurgici è molto complicato a causa del rischio di eventi avversi o di un’inadeguata analgesia.
Gli oppioidi sono tra gli analgesici più efficaci e considerati fondamentali nel managment del dolore clinico. Nonostante la loro efficacia, tuttavia essi presentano alcuni effetti avversi nei bambini come ad esempio la depressione respiratoria, e questi sono imputabili alle differenze inter-individuali del metabolismo. La codeina è un profarmaco della famiglia degli oppiodi che è trasformato nel sua metabolita attiva dal CYP2D6; nei soggetti definiti “metabolizzatori lenti” (PM) la codeina viene convertita in morfina a livelli minimi, mentre nei “metabolizzatori ultra rapidi” (UM) vengono generate alte concentrazioni di morfina. Di conseguenza, a parità di dosaggio, gli effetti farmacologici possono variare da inefficaci a tossici. L’oxicodone è un oppiode comunemente usato nei casi di dolore acuto o cronico. Viene metabolizzato dal CYP2D6 (che forma il metabolita oximorfone) e 3A4 (quest’ultima isoforma determina un metabolita senza effetto nocicettivo). Lo scopo di questo studio, che fa parte di un trial più ampio di fase IV, è stato quello di valutare gli effetti delle variazione genetiche di CYP2D6 sulla farmacocinetica dell’oxicodone, in bambini che avevano subito operazioni chirurgiche dolorose. Nello studio sono stati arruolati un totale di 30 bambini tra i 2 e 18 anni, sottoposti a procedure ortopediche, toraciche, urologiche o colorettali dolorose.
 
I pazienti sono stati trattati con soluzioni orali di oxicodone e prelievi di sangue seriali sono stati raccolti alle 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco, allo scopo di monitorarne la concentrazione plasmatica. È stata quindi calcolata l’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC 0-last) e le aree parziali alle 6h (AUC0-6), 12h (AUC0-12), 24h (AUC0-24). Per ogni soggetto è stato analizzato il genotipo di CYP2D6; il metabolismo dell’oxicodone dal punto di vista del fenotipo è stato determinato sulla base dei valori dell’attività totale (TAS) del CYP2D6, suddividendo quindi gli individui in PM, metabolizzatori intermedi (IM) e metabolizzatori estensivi (EM).
Tra i 30 soggetti analizzati, uno solo è stato classificato come PM, 13 come IM, 16 come EM.
L’impatto del genotipo di CYP2D6 è stato valutato osservando i marker di esposizione (picco di concentrazione plasmatica, Cmax, AUC0-6, AUC0-24).
Per quanto riguarda l’oxicodone, non sono state osservate differenze significative tra i soggetti PM/IM e EM; al contrario, i valori dell’oximorfone erano significativamente più alti negli individui EM, sia dal punto di vista del picco plasmatico (p=0.028), sia per AUC0-6 (p=0.01), AUC0-24 (p=0.02). Analogamente, livelli più alti di conversione oxicodone/oximorfone sono stati osservati negli individui EM rispetto ai PM/IM (Cmax p=0.0007; AUC0-6, p=0.001; AUC0-24, p=0.004).
 
Questo studio pilota offre le prime evidenze che il genotipo di CYP2D6 influisce sul metabolismo dell’oxicodone nei pazienti pediatrici che hanno subito un intervento chirurgico doloroso. In particolare, i pazienti con un’attività maggiore del CYP2D6 mostravano livelli più alti di oximorfone. Di conseguenza, nell’era della medicina di precisione, il medico dovrebbe prestare più attenzione ai pazienti EM, a causa della possibilità di eventi tossici.
Come precedentemente descritto, questa analisi ha coinvolto un totale di 30 pazienti, che tuttavia rappresentano un numero esiguo per il raggiungimento di un adeguato potere statistico. Va inoltre sottolineato che l’età variava tra i 2 e i 18 anni, con solo 5 bambini al di sotto dei 6 anni. Questo aspetto va sicuramente tenuto in considerazione quando si interpretano i risultati qui riportati. Gli autori stessi dichiarano tale disparità e che stanno cercando di arruolare una coorte più estesa di pazienti con un maggior numero di bambini con età inferiore a 6 anni.
Ulteriori studi saranno sicuramente necessari per confermare questi dati preliminari in coorti di analisi indipendenti e più grandi.
 
Questo studio di farmacogenetica e farmacocinetica ha mostrato che il genotipo di CYP2D6 gioca una ruolo chiave nella farmacocinetica dell’oxicodone e del suo metabolita, oximorfone. In particolare, i bambini EM hanno un’esposizione significativamente più alta al metabolita oximorfone, rispetto ai PM e IM.
 
Parole chiave: trattamento del dolore, oxicodone, CYP2D6
 
Riferimento bibliografico
Balyan R et al. Pharmacogenomics 2017, 18(4):337-48.
Ultimo aggiornamento: 23.03.2017
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