L’espressione dei geni della risposta immunitaria di tipo 2 e tipo 17 nella mucosa distingue la rettocolite ulcerosa dal morbo di Crohn nel trattamento di pazienti pediatrici naïve
A cura delle Dott.sse Alessia Di Silvestre e Marianna Lucafò
Nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) una delle più grandi sfide, soprattutto nei pazienti pediatrici, è riuscire a fare una corretta diagnosi differenziale tra rettocolite ulcerosa (UC) e morbo di Crohn (CD). I pazienti pediatrici affetti da UC o da IBD non classificabili sono circa il 30-40% dei pazienti pediatrici negli Stati Uniti e in Europa. Il 25% di bambini affetti da CD presenta un’infiammazione del solo colon (CDc) senza il coinvolgimento dell’intestino tenue. Molti di questi pazienti pediatrici esibiscono delle caratteristiche atipiche che ostacolano la corretta interpretazione di una diagnosi specifica tra UC e CD.
La risposta immunitaria di tipo 2 è definita dalla produzione delle citochine IL-4, IL-5 e IL-13. Le UC sono state associate ad una risposta immunitaria di tipo 2 inconsueta, con un aumento delle IL-5 e IL-13 ma non dell’IL-4. Non è ancora noto se l’espressione a livello della mucosa dei geni associati alla risposta immunitaria di tipo 2 sia in grado di distinguere, alla diagnosi, pazienti pediatrici con UC da quelli CDc.
 
Lo studio è stato condotto su un sottogruppo di pazienti pediatrici naïve (n=138) facente parte del RISK Study, uno studio prospettico sponsorizzato dalla Crohn’s & Colitis Foundation of America. Tutti i partecipanti con UC (n=56) e CDc (n=36) esibivano un’infiammazione macroscopica del retto al momento della visita, in particolare i pazienti pediatrici CDc non presentavano segni di infiammazione dell’ileo e del digiuno.
E’ stata valutata l’espressione di 22 geni associati alla risposta immunitaria di tipo 2, tipo 1 e tipo 17 ed i risultati sono stati analizzati rispetto ad un gruppo di controllo di pazienti non affetti da IBD (n=49). E’ stato osservato che solo i pazienti con UC esibiscono un significativo aumento dei geni delle citochine di tipo 2 (IL5 e IL13, P<0.001) mentre  le citochine di tipo 17 (IL17A e IL23A) sono significativamente maggiori sia nei pazienti con UC (P<0.001) che CDc (P<0.001 e P<0.05, rispettivamente). Analizzando i dati tra pazienti con UC rispetto ai pazienti CDc, i pazienti UC esibiscono una maggiore espressione dei geni di tipo 2 (IL5, IL13, IL13RA2, ICOS e IL1RL1(m), P<0.05) e di tipo 17 (IL17A, IL23A, P<0.05).
 
I risultati ottenuti dalla coorte dei pazienti del RISK Study sono stati validati in un gruppo indipendente di pazienti pediatrici del Cincinnati Children’s Medical Center. Le validazioni sono state effettuate su 14 pazienti pediatrici affetti da UC, 20  da CDc e 17 pazienti non affetti da IBD.
I valori di espressione genica sono in linea con quelli precedentemente descritti, infatti nei pazienti affetti da UC si osservano maggiori livelli di IL5, IL13, IL13RA2, IL17A e IL23A rispetto ai pazienti con CDc e al gruppo di controllo.
Per determinare se i livelli di espressione dei geni della risposta immunitaria di tipo 2 e di tipo 17 sono collegati ad una miglioramento della mucosa in seguito a trattamento, i dati dei pazienti UC nella coorte di studio del Cincinnati Children’s Medical Center sono stati comparati quelli ottenuti da tre pazienti con UC che hanno mostrato una completa guarigione della mucosa in seguito a trattamento (Mayo endoscopic score=0, sesso= femminile, età=7, 9 e 20, trattamento= 6-mercaptopurina + infliximab, 5-ASA, 5-ASA e corticosteroidi per uso orale). I risultati dimostrano che l’espressione dell’IL13 e dell’IL17A è significativamente inferiore (P<0.05) nei pazienti con completa guarigione della mucosa rispetto a quelli con malattia attiva.
E’ stata eseguita un’analisi di regressione logistica univariata sulla coorte di pazienti pediatrici affetti da UC del RISK Study trattati con differenti terapie (corticosteroidi, 5-ASA, tiopurine, metotrexato e farmaci biologici anti-TNF) e di cui è nota la risposta dopo 6 e 12 mesi di trattamento. L’analisi è stata condotta sui geni che hanno mostrato una significativa differenza in termini di espressione tra i pazienti con UC e CDc del gruppo RISK Study. I risultati dimostrano che l’espressione del gene IL13 è associata all’aumentata probabilità di una risposta clinica a 6 (odds ratio [OR] 1.182, 95% intervallo di confidenza [CI] 1.028-1.359) o 12 mesi (OR 1.172, 95% CI 1.012-1.359) e una tendenza verso la remissione clinica a 12 mesi (OR 1.126, 95% CI .978-1.297). I pazienti pediatrici con UC, che prima del trattamento presentavano elevati livelli di IL13, hanno una maggiore predisposizione alla remissione a 6 e 12 mesi.
 
In conclusione questo lavoro descrive l’importanza della risposta immunitaria di tipo 2 a livello della mucosa di pazienti pediatrici con UC naïve. E’ stato dimostrato che i pazienti con UC possono essere distinti dai pazienti CDc per via dall’aumentata espressione dei geni associati alla risposta immunitaria di tipo 2 e 17. Inoltre, nei pazienti pediatrici con UC, l’elevata espressione dell’IL13, è associata ad una aumentata risposta al trattamento e remissione della patologia.
 
Parole chiave: immuno-regolazione, profilo di espressione genica, fattore prognostico, UC, CD
 
Riferimento bibliografico
Rosen MJ et al. Gastroenterology 2017 Jan 23 [Epub ahead of print]
Ultimo aggiornamento: 23.03.2017
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