Associazione del genotipo hOCT1/ABCB1 con l’efficacia e la tollerabilità di imatinib in pazienti affetti da leucemia mieloide cronica
A cura della Dott.ssa Sarah Allegra
La prognosi di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (CML) è notevolmente migliorata negli ultimi dieci anni dopo la disponibilità di inibitori della tirosina chinasi (TKIs), raggiungendo l’82% di risposta citogenetica completa (CCyR) e più del 90% dei pazienti liberi da progressione e vivi dopo 8 anni. Il primo TKI introdotto nella pratica clinica è l’imatinib, che offre circa il 60% della risposta molecolare precoce (EMR) (BCR-ABL1 / ABL1 <10% IS) dopo 3 mesi di trattamento e il 30% di risposta molecolare maggiore (MMR) ( MR3: BCR-ABL1 / ABL1 = 0,1% IS) dopo 12 mesi.
Nonostante il notevole progresso raggiunto, circa il 30% dei pazienti interrompe il trattamento a causa della scarsa tollerabilità o di fallimento terapeutico. Sebbene tossicità ematologiche e altre reazioni avverse associate ad imatinib siano gestibili, questi eventi possono avere un impatto negativo sulla qualità della vita e sulla aderenza al trattamento con conseguente perdita di risposta.
Diversi autori hanno suggerito che il trasportatore di cationi organici umano 1 (hOCT1, gene SLC22A1) e i trasportatori ABC (geni ABCB1 e ABCG2), potrebbero influenzare le concentrazioni plasmatiche e intracellulari di imatinib. Infatti, hOCT1 è espresso sulle cellule leucemiche, nonché in fegato, rene e colon. Inoltre, è stato dimostrato che il polimorfismo hOCT1 c.480C>G influenza la farmacocinetica di imatinib: individui con almeno un allele polimorfico presentano una maggiore esposizione al farmaco, con alti tassi di eventi avversi e conseguente riduzione della sopravvivenza libera da eventi (EFS). Allo stesso modo, un altro studio ha osservato una significativa associazione tra i tassi di MR3 e il polimorfismo hOCT1. Inoltre, i pazienti con il genotipo polimorfico hOCT1 c.1222A>G (rs628031) hanno una maggiore probabilità di scarsa risposta, EFS brevi e sopravvivenza globale (OS). In aggiunta, l'espressione dell’mRNA di hOCT1 è risultata significativamente superiore nel gruppo CCyR che nei pazienti resistenti. Recentemente, Watkins et al. hanno pubblicato una meta-analisi sul possibile ruolo delle varianti genetiche hOCT1 nella risposta ad imatinib: solo 9 dei 16 studi considerati hanno dimostrato una rilevanza clinica, soprattutto nel risultato a lungo termine. Per quanto riguarda la P-glicoproteina (P-gp), polimorfismi del gene ABCB1 sono stati associati ad una prognosi negativa: coloro che non hanno ottenuto MMR hanno mostrato un maggiore efflusso mediato dal P-gp. È stato anche correlato il polimorfismo ABCB1 c.3435C>T con un rischio più elevato di resistenza all’imatinib. Al contrario, Kim et al. non ha trovato alcun impatto prognostico di questo polimorfismo.
Nel presente lavoro, è stato sviluppato e utilizzato un modello che include le combinazioni dei dati di farmacogenetica e le caratteristiche dei pazienti, per studiare il ruolo di covariate tempo-indipendenti su efficacia e tossicità di imatinib.
 
Lo studio è stato condotto su 54 pazienti adulti caucasici CML (31 maschi e 23 femmine), che non avevano ricevuto alcun trattamento, in ambito della CML, prima di imatinib. Cinquanta pazienti hanno ricevuto imatinib alla dose di 400 mg/giorno, ma in 6 di essi è stata necessaria una riduzione a 300 mg/giorno a causa della elevata ricorreza di tossicità. Tre pazienti hanno ricevuto imatinib in 600 mg/die e 1 a 800 mg/die (400 mg/12 h).
Le variabili genetiche considerate sono state: c.1260_1262delGAT (rs72552763), c.181C>T (rs12208357), e c.480C> G (rs683369) per il gene SLC22A1 (hOCT1); c.1236C>T (rs1128503), c.2677G>T/A (rs2032582) e c.3435C>T (rs1045642) per il gene ABCB1; c.334G>T (rs4149117) per il gene SLCO1B3.
Al fine di indagare la possibile associazione tra covariate categoriche e efficacia e tossicità di imatinib, sono state applicate strategie specifiche di analisi multi-step.
Secondo le linee guida 2013 dell'ELN, i responders ottimali sono stati identificati come i pazienti che raggiungono CCyR a 6 mesi o maggiore MR a 12 mesi, mentre i poor responders sono stati identificati come coloro che hanno mostrato più del 35% di metafasi Philadelphia o BCR ABL1/ABL1>10% a 6 mesi o che non erano in CCyR a 12 mesi. È stato scelto il tempo necessario per raggiungere il CCyR (TTC) come parametro per l'efficacia.
Per ogni paziente, la tossicità è stata valutata seguendo i National Cancer Institute Common Terminology Criteria (NCI-CTC) for Adverse Events grading system (version 4-2009) e i pazienti sono stati distinti in due gruppi in base al grado massimo di tossicità osservata: un gruppo di grado 1 o nessuna tossicità ed un gruppo per il grado 2 o superiore, a prescindere dall’effetto tossico.
 
Tramite test ANOVA per modelli ridotti, cinque combinazioni sono state identificate come potenzialmente significative e quindi sono state eseguite un totale di sei prove ANOVA. Un risultato significativo è stato ottenuto dalla combinazione di hOCT1 c.480C>G e ABCB1 c.3435C>T (p=0,006). Per scoprire come le due covariate potevano essere combinate, sono stati calcolati i valori medi TTC per ciascuna delle quattro possibili combinazioni di genotipi wild-type e polimorfici hOCT1 c.480C>G e ABCB1 c.3435C>T. I genotipi identici per entrambi i loci (wild-type/wild-type  o polimorfico/polimorfo) presentano un TTC molto più lungo di quelli di tipo misto (wild-type/polimorfico o polimorfico/wild-type). In considerazione di ciò, i dati dei pazienti sono stati divisi in due gruppi: il primo gruppo comprendeva soggetti con genotipi wild-type o polimorfici sia per hOCT1 c.480C>G che per ABCB1 c.3435C>T. Il secondo gruppo comprendeva pazienti con genotipo misto hOCT1 (wild-type/polimorfico o polimorfico/wild-type). La differenza tra i valori TTC ottenuti per i due gruppi è statisticamente significativa con un valore p=0,013.
Un numero totale di 37 pazienti sono stati inclusi nelle indagini sulla tossicità. Sono stati generati i gruppi (hOCT1 c.480C>G/ABCB1 c.3435C>T): wild-type/wild-type 13,6%, wild-type/polimorfico 35,1%, polimorfico/wild-type 18,9%, e polimorfico/polimorfico 32,4%. Questi genotipi sono risultati significativamente associati con il massimo grado di tossicità, valore p=0,022. In particolare, i pazienti con genotipo misto hOCT1 c.480C>G e ABCB1 c.3435C>T hanno mostrato livelli elevati di tossicità. Per quanto riguarda la presenza di edema si è constatato che il momento della comparsa di edemi (TED) era significativamente correlato all’interazione tra genere e ABCB1 c.3435C>T (p=0,013). I pazienti sono stati divisi in un primo gruppo (maschi e femmine c.3435CC c.3435CT/TT) e in un secondo gruppo (maschi c.3435CT/TT e femmine c.3435CC). I valori medi di TED ottenuti per i due gruppi erano 16,37 e 2,55 mesi, rispettivamente (p=0,018). La stessa analisi è stata applicata alla manifestazione di crampi (TCMP): è emersa una dipendenza di TCMP sul genere (p=0,0047). In particolare, le femmine presentano TCMP molto prima rispetto agli uomini, in media 5,3 e 22,6 mesi, rispettivamente.
 
I risultati mostrano che le combinazioni hOCT1 c.480CG/GG-ABCB1 c.3435CC e hOCT1 c.480CC-ABCB1 c.3435CT/TT caratterizzano i pazienti che hanno raggiunto un precoce CCyR, mentre le combinazioni hOCT1 c.480CC-ABCB1c .3435CC e hOCT1c.480CG/GG-ABCB1c.3435CT/TT sono significativamente più frequenti nei pazienti che raggiungono un CCyR tardivo o che non rispondono alla terapia.
Questi risultati possono essere spiegati in termini di una maggiore penetrazione del farmaco all'interno delle cellule Philadelphia-positive e la sua lenta escrezione. Questi risultati sembrano fornire una forte indicazione per l'uso di combinazioni genotipiche come predittori efficienti per la risposta al trattamento con imatinib.
I risultati relativi all'efficacia possono essere considerati complementari a quanto presentato da Angelini et al.: hOCT1 c.480C>G gioca un ruolo significativo nel raggiungimento di MR3 in pazienti trattati con imatinib. Inoltre, una recente meta-analisi sulla risposta clinica all'imatinib ha riportato che ABCG2 era significativamente associato con un più alto tasso di MR3, senza alcun effetto clinico dei polimorfismi ABCB1 C3435T e C1236T e con un debole impatto di G2677T/A.
La stessa combinazione di hOCT1 c.480C>G e ABCB1 c.3435C> T, in grado di predire l'efficacia del trattamento, è risultata essere associata ad un evento raddoppiato di grado ≥2 tossicità. Questo risultato conferma l'ipotesi che queste combinazioni genotipiche possono essere associate ad un aumento di uptake / ridotta escrezione di imatinib dalle cellule. Inoltre, è stato osservato che i tempi di manifestazione di crampi ed edemi sono correlati al sesso e al genere in combinazione con ABCB1 c.3435C>T.
 
Il presente studio getta una prima luce sul possibile ruolo dell'interazione tra i polimorfismi hOCT1 c.480C>G e ABCB1 c.3435C>T come predittori sia dell’efficacia che della tossicità del trattamento con imatinib.
 
Parole chiave: imatinib, hOCT1, ABCB1
 
Riferimento bibliografico
Galeotti L et al. Cancer Chemother Pharmacol 2017, 79(4): 767-73.
Ultimo aggiornamento: 27.04.2017
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