Insufficienza cardiaca congestizia indotta da antracicline: uno studio di associazione genome-wide
A cura della Dott.ssa Sarah Cargnin
Le antracicline sono farmaci chemioterapici antitumorali largamente utilizzati nel trattamento di tumori solidi e di neoplasie maligne del tessuto emopoietico. A dispetto di una comprovata efficacia clinica, l’insorgenza di cardiotossicità rappresenta ad oggi un effetto avverso dose-limitante per l’utilizzo delle antracicline. Tale tossicità può manifestarsi acutamente, sotto forma di aritmie o depressione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, oppure cronicamente (1,7-2,1% dei casi), con la comparsa di insufficienza cardiaca congestizia (ICC) entro 1-2 anni dalla somministrazione dell'ultima dose di antracicline. Il meccanismo biologico sotteso al manifestarsi di cardiotossicità si attribuisce alla capacità delle antracicline di produrre radicali liberi, dannosi per le membrane cardiache. Tra i fattori di rischio noti per lo sviluppo di cardiomiopatie antracicline-indotte si annoverano la dose cumulativa di antracicline, storia clinica di disordini cardiaci, ipertensione, danni epatici e radioterapia mediastinica. Numerosi studi in letteratura hanno investigato il ruolo di varianti genetiche germinali come potenziali fattori predittivi del rischio di danno cardiaco antracicline-indotto. Tuttavia, probabilmente a causa dell’eterogeneità delle popolazioni di pazienti arruolati per gli studi precedenti, i risultati farmacogenetici ad oggi disponibili risultano essere controversi. Alla luce della gravità dell’ICC come cardiotossicità irriversibile antracicline-indotta e della necessità di identificare i pazienti ad alto rischio di manifestare tale effetto avverso, è stato condotto uno studio di associazione genome-wide (GWAS) finalizzato all’identificazione di varianti genetiche predittive dell’insorgenza di ICC in un’ampia ed omogenea coorte di pazienti neoplastici in trattamento con antracicline. Le varianti ivi emerse come correlate all’outcome in studio sono state successivamente validate in due coorti indipendenti di replicazione.
 
Lo studio GWAS è stato condotto su un sottogruppo di pazienti affetti da tumore alla mammella arruolati per il trial clinico E5103 (N=4994). Nello specifico, i soggetti eleggibili per lo studio E5103 sono stati randomizzati a i) braccio A: regime a base di doxorubicina e ciclofosfamide seguito da terapia con paclitaxel; ii) braccio B: regime a base di doxorubicina e ciclofosfamide in combinazione con bevacizumab; iii) braccio C: regime a base di doxorubicina e ciclofosfamide in combinazione/seguito da terapia con bevacizumab. Sono stati inclusi nello studio farmacogenetico i soggetti privi di storia clinica di disturbi cardiovascolari e sono stati definiti “casi” i pazienti aventi un evento di ICC (misurato da una frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%) entro due anni dall’inizio della terapia con antracicline. La genotipizzazione è stata effettuata tramite piattaforma Array Illumina BeadChip. Le varianti emerse come associate all’outcome in studio con un P<10-5 sono state successivamente validate in una coorte indipendente di replicazione. Nello specifico, tale set di validazione era costituito da un sottogruppo di pazienti arruolati per lo studio E1199 (N=5052) che fossero i) affetti da carcinoma alla mammella, ii) in trattamento con doxorubicina + ciclofosfamide + paclitaxel/docetaxel e iii) privi di storia clinica di disturbi cardiovascolari. Sono stati definiti casi i soggetti con evento di ICC dopo trattamento con antracicline diagnosticato secondo i “Common Toxicity Criteria” versione 2.0. Gli SNPs ivi riportati come correlati all’insorgenza di ICC sono stati successivamente testati in una seconda coorte indipendente di replicazione selezionata all’interno del trial BEATRICE (N=2591), costituita da pazienti con neoplasia alla mammella e trattati con antracicline. Sono stati ivi selezionati come casi i soggetti aventi un evento di ICC farmaco-indotto definito da una frazione di eiezione ventricolare sinistra <45%.
 
Dei 4994 soggetti arruolati per il trial E5103, i dati genetici sono risultati essere disponibili per 3394 pazienti. Di questi soggetti, 68 (2%) hanno manifestato un evento di ICC, di cui 51 di origine europea-americana, 13 di etnia afro-americana e 4 di altre etnie. Dato il numero esiguo di soggetti di etnia afro-americana, l’analisi genetica è stata condotta unicamente nel sottogruppo di soggetti europei-americani. Per lo studio GWAS sono state genotipizzate 810907 varianti. Nessuna delle varianti analizzate ha raggiunto la significatività statistica genome-wide nell’analisi di associazione (P<6.16 X 10-8). Tuttavia, 11 varianti in 9 regioni cromosomiche indipendenti sono emerse essere correlate con un P<10-5 all’insorgenza di ICC. Di queste varianti, 2 sono emerse essere i top SNPs (rs28714259: P=9.25 X 10-6; rs6883259: P=4.1X10-6) . Rs28714259 e rs6883259 sono state, quindi, validate nel primo set di replicazione (E1199, N=47 casi di ICC) e solo lo SNP rs28714259 ha mostrato un’ associazione borderline con l’outcome in studio (P=0.041). La variante rs28714259 è stata, infine, testata nella seconda coorte di validazione (BEATRICE, N=24 casi di ICC) ed è risultata essere significativamente associata al rischio di insorgenza di ICC indotta da antracicline (P=0.018).
In letteratura sono presenti alcuni studi finalizzati all’identificazione di fattori genetici predittivi dell’insorgenza di ICC indotta da antracicline in pazienti neoplastici. Nel presente GWAS non è stata validata nessuna delle varianti emerse da studi precedenti come correlate ad ICC antracicline-indotta. Una delle possibili spiegazioni alla base di tale discordanza nei risultati ottenuti risiede nell’eterogeneità,  in termini di esposizione ai farmaci, definizione del fenotipo e popolazioni incluse, degli studi precedentemente effettuati. Al contrario, il presente GWAS è stato condotto su ampie coorti di pazienti omogenei sia per tipologia di tumore solido che per trattamento farmacologico somministrato. Si evidenzia, tuttavia, come la definizione dell’evento ICC sia stata effettuata in maniera leggermente dissimile nelle tre coorti indipendenti di pazienti incluse nel GWAS. A dispetto di tale limitazione nel disegno dello studio, la variante intergenica rs28714259 localizzata sul cromosoma 15 è emersa essere correlata ad ICC indotta da antracicline in tutti e tre i sets di pazienti neoplastici inclusi nell’analisi. Dati di immunoprecipitazione della cromatina ottenuti nel contesto del progetto ENCODE dimostrano che lo SNP rs28714259 si colloca a livello del sito di legame dei recettori per i glucocorticoidi. È interessante evidenziare come recenti evidenze di letteratura supportino un ruolo chiave del signaling dei glucocorticoidi nella maturazione strutturale e funzionale dei tessuti cardiaci fetali nonché una sua implicazione nel mantenimento di una corretta funzionalità cardiaca in diversi modelli animali. Si rendono, tuttavia, necessari ulteriori studi finalizzati alla validazione del ruolo di tale variante come fattore genetico predittivo dell’insorgenza di ICC in pazienti neoplastici trattati con antracicline.
 
La variante intergenica rs28714259 è potenzialmente correlata all’insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia in pazienti affetti da tumore alla mammella e in trattamento con antracicline.
 
Parole chiave: antracicline, insufficienza cardiaca congestizia, rs28714259
 
Riferimento bibliografico
Schneider BP et al. Clin Cancer Res 2017, 23(1): 43-51.
Ultimo aggiornamento: 27.04.2017
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