Biomarker genetici di efficacia del sunitinib in pazienti affetti da carcinoma a cellule renali avanzato: risultati del trial RENAL EFFECT
A cura della Dott.ssa Lucia Gozzo
Il sunitinib maleato è un inibitore multi-target tirosin chinasico (TKI) approvato dal 2006 per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato (RCC) e rappresenta un farmaco anti-angiogenetico di prima linea nel RCC metastatico (mRCC) (Mendel DB et al. Clin Cancer Res 2003, 9:327-37; Wagstaff J et al. Ann Oncol 2016, 27:159-65; Hess G et al. Clin Genitourin Cancer 2013, 11:161-7; Harrison MR et al. J Oncol Pract 2014, 10:e63-72). È stata osservata una variabilità inter-paziente nella risposta al trattamento e la risposta può essere temporanea a causa dello sviluppo di resistenza. I meccanismi alla base della variabilità nella risposta e dello sviluppo di resistenza non sono ancora stati chiariti, ma sembrerebbero processi multifattoriali (Joosten SC et al. Biochim Biophys Acta 2015, 1855:1-16). L’identificazione di biomarker potrebbe essere utile per la selezione del trattamento migliore in modo da massimizzare il beneficio clinico per il paziente. Lo studio dei possibili biomarker si è focalizzato sulle vie dell’angiogenesi, identificando diversi geni candidati tra cui VEGF-A, VEGFR3, HIF1A e CXCL8. Lo studio di Johnson et al. (Johnson T et al. J Clin Oncol 2014, 32:4503) non ha confermato l’associazione tra la presenza dei polimorfismi VEGF-A e VEGFR3 e l’efficacia ma ha individuato un’associazione per una variante del gene LOXL2 e per gli SNP dei geni CCDC26, NTN4, SH3GL2 e IL2RA. Una valutazione prospettica è tuttavia necessaria.
Lo studio RENAL EFFECT è uno studio multicentrico di fase II di confronto fra due diversi schemi terapeutici a base di sunitinib maleato in prima linea per il mRCC (Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2012, 30:1371-7). Anche in questo studio, un’analisi esplorativa non ha confermato l’associazione tra efficacia e presenza dei polimorfismi VEGF-A e VEGFR3 (Motzer RJ et al. Cancer Chemother Pharmacol 2014, 74:739-50).
 
In questo studio gli autori riportano una seconda analisi esplorativa effettuata per valutare l’associazione tra l’efficacia della terapia con sunitinib e la presenza di varianti precedentemente identificate, comprese quelle dei geni LOXL2, SH3GL2, CCDC26, CXCL8 e IL2RA .
 
Sono stati arruolati 292 pazienti, di età superiore ai 18 anni con diagnosi confermata di RCC avanzato e non sottoposti ad altri trattamenti, e sono stati randomizzati ad uno dei 2 regimi a base di sunitinib previsti dallo studio (4 settimane di trattamento+2 di pausa versus dosaggio continuo). L’endpoint primario era il time to progression (TTP) mentre l’endpoint secondario era l’overall response rate (ORR), l’overall survival (OS) e la progression free survival (PFS). Sono stati valutati 9 SNP germinali su campioni provenienti da 202 pazienti (69.9%; 101 trattati con il regime 4+2 e 101 con il trattamento continuo). In generale non sono state riscontrate differenze tra la presenza dei genotipi e l’efficacia del trattamento nel braccio con sunitinib a dosaggio continuo rispetto al braccio con schema 4+2. Sono state trovate 2 associazioni significative tra le differenze di OS tra gruppi e i seguenti genotipi: CLLU1 rs525810 A/A è stato associato a prolungato OS nei pazienti con trattamento continuo rispetto al braccio con trattamento 4+2 (OS mediana non raggiunta versus 23,39 mesi; p=0,047); LOXL2 rs4872122 C/A è stato associato con una OS più lunga in pazienti sottoposti a trattamento continuo rispetto a quelli del braccio 4+2 (OS mediana non raggiunta versus 16,43 mesi; p=0,034). L’analisi di associazione tra i genotipi e l’efficacia intra-gruppo ha mostrato nei pazienti in trattamento continuo un’associazione significativa tra PFS e genotipo CLLU1 rs525810 A/A (n=34) rispetto al genotipo A/G (12,58 mesi versus 7,29 mesi; n= 52; p=0.014) o G/G (12,58 mesi versus 6,6 mesi; n= 15; p=0.048). Nei pazienti del gruppo 4+2 il genotipo IL2RA rs7893467 T/G è stato associato a maggiore PFS rispetto al genotipo T/T (17,81 mesi; n=15 versus 6,96; n= 86; p=0,034). Il genotipo CXCL8 rs1126647 A/A (n=87) è stato associato a maggiore OS rispetto al genotipo A/A (OS mediana non raggiunta versus 21,75 mesi; n=89; p=0.004) o T/T (12,44; n=26; p<0.001) considerati i gruppi di trattamento combinati. Il genotipo SH3GL2 rs10963287 C/C (n=108) è stato associato a maggiore OS rispetto al genotipo C/T (OS mediana non raggiunta versus 17,68 mesi; n=79; p=0.005) o T/T (21,78 mesi; n=15; p=0.018) considerati i gruppi di trattamento combinati.
 
Nonostante i numerosi sforzi effettuati, nella pratica clinica non sono ancora disponibili biomarker per selezionare la migliore terapia anti-angiogenetica per i pazienti affetti da mRCC. In questo studio è stata condotta una valutazione di SNP identificati in studi precedenti per valutarne l’associazione con l’efficacia in pazienti affetti da mRCC trattati con sunitinib. È stato confermato il ruolo dei geni IL2RA, SH3GL2 e CXCL8. L’IL2RA codifica per la catena alfa del recettore ad alta affinità dell’interleuchina 2, con ruolo fondamentale nello sviluppo e funzione delle cellule T regolatorie (Sebode M et al. J Hepatol 2014, 60:1010-6). Il gene SH3GL2 codifica per l’endofilina A1, con un ruolo nell’omeostasi dei recettori per il fattore di crescita dell’epidermide (Dikic I. Biochem Soc Trans 2003, 31:1178-81) ed ha dimostrato un’azione onco-soppressiva in alcuni tipi tumorali (Maiti GP et al. PLoS One 2013, 8:e63440; Dasgupta S et al. J Mol Med (Berl) 2013, 91:381-93; Potter N et al. Neoplasia 2008, 10:757-72). Il CXCL8 regola una via alternativa dell’angiogenesi e può agire da meccanismo compensatorio di resistenza a seguito del blocco del VEGF (Huang D et al. Cancer Res 2010; 70:1063-71).
 
In conclusione, i risultati di questo studio suggeriscono un ruolo delle varianti dei geni CLLU1, IL2RA, CXCL8 e SH3GL2 nel determinare la risposta al trattamento con sunitinib in pazienti affetti da mRCC. È necessario confermare questi dati per determinare la potenziale utilità di questi geni come fattori prognostici e predittivi in questa popolazione di pazienti.
 
Parole chiave: carcinoma a cellule renali avanzato, SNP germinali, sunitinib
 
Riferimento bibliografico
Motzer RJ et al. Clin Genitourin Cancer 2017 Feb 27 [Epub ahead of print].
Ultimo aggiornamento: 27.04.2017
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