Alterazione dei livelli sierici di miR34a durante la chemioterapia neoadiuvante predicono la risposta terapeutica e la prognosi nel cancro al seno in stadio II/III
A cura della Dott.ssa Gloria Ravegnini
Il cancro al seno è uno dei più comuni tipi di cancro nelle donne. Il trattamento di questa tipologia di cancro prevede la resezione chirurgica, la chemioterapia e la terapia ormonale; recentemente è stata introdotta la chemioterapia preoperatoria neoadiuvante (NACT). NACT è raccomandata per tumori inoperabili e avanzati ma anche per quelli precoci, poiché ne riduce le dimensioni, elimina le micro-metastasi e aumenta il tasso di interventi conservativi. Benchè l’impiego di NACT abbia avuto notevoli benefici sul trattamento del cancro al seno, tuttavia alcune pazienti mostrano una scarsa risposta a causa della resistenza alla chemioterapia. Per questo, diventa sempre più importante identificare marker non invasivi e specifici, in grado di stimare i benefici clinici della NACT nei primi stadi della terapia. I miRNA sono implicati nella tumorigenesi, nel trattamento e nella prognosi del cancro e negli ultimi anni diversi studi hanno mostrato che alcuni di questi, come il miR221, miR125 e miR34a sono implicati nel cancro al seno. I miRNA sono stabilmente presenti nel sangue e possono essere sfruttati come biomarcatori per diagnosi e outcome clinico. Date le suddette premesse, lo scopo di questo lavoro è stato quello di investigare il valore predittivo dell’espressione del miR34a sierico (ser-miR34a) nella risposta al trattamento e nella prognosi di pazienti con cancro al seno riceventi NACT.
 
Nello studio sono stati arruolati un totale di 86 pazienti con cancro al seno in stadio II/III, HER2 negativi. Tutti i soggetti sono stati trattati con 6 cicli di NACT neoadiuvante (75mg/m2 docetaxel + 75mg/m2 epirubicina, 500mg/m2 cytoxan); in aggiunta, 20 donne sane sono state incluse come controllo.
Il periodo di follow-up medio dopo l’intervento chirurgico è stato di 26 mesi (range 11-36 mesi). Il sangue è stato prelevato da ciascuna paziente prima del trattamento (BS, baseline), dopo il secondo ciclo (FEN, first evaluation during NACT) e alla fine della chemioterapia (SEN, second evaluation). Il tumore è stato valutato mediante CT scan e raggi X; sulla base dei criteri di valutazione dei tumori solidi, le pazienti sono state suddivise in responsive se presentavano una risposta completa o parziale o non responsive, in caso di malattia stabile o in progressione.
 
Dal confronto delle donne sane con le pazienti prima dell’inizio del trattamento, è emerso che i livelli di ser-miR34a erano significativamente più elevati rispetto ai controlli (5.79 ±2.80 vs 1.06 ± 0.33, p<0.001), mentre non sono emerse associazioni significative con i parametri clinico-patologici. Per quanto riguarda la risposta alla terapia, alla fine della NACT, 55 pazienti su 86 avevano risposto, mentre 31 erano state classificate come non responsive. I livelli medi di ser-miR34a non avevano mostrato differenze significative tra le pazienti responsive e non, ai diversi time points (BS, FEN e SEN); tuttavia i cambiamenti nell’espressione di ser-miR34a durante NACT erano significativamente associati con la risposta chemioterapica. Dopo il secondo ciclo di chemioterapia (FEN), delle 55 pazienti responsive, 48 mostravano una diminuita espressione di ser-miR34a rispetto all’inizio del trattamento, mentre delle 31 pazienti non responsive, solo 9 presentavano una simile diminuzione, con una differenza significative tra i due gruppi (p<0.001). In particolare, nel gruppo responsivo il livello medio di espressione di ser-miR34a al timepoint FEN era di 4.63±2.55, significativamente più basso rispetto a prima del trattamento neoadiuvante (5.73±3.17) (P=0.016). Analogamente, risultati simili si riscontravano osservando i valori di espressione alla BL e alla SEN. Ancora una volta, nelle pazienti responsive, era stata osservava una diminuzione dei livelli di ser-miR34a rispetto all’inizio di NACT (BL: 5.82±2.60; SEN: 4.27±2.45, p=0.02); al contrario, nella coorte non responsiva non si era registrato alcun cambiamento. Questi risultati indicano che le variazioni dei livelli sierici del miR-34a durante NACT possono predire la risposta al trattamento. Per stimare il potere predittivo di ser-miR-34a, sono state costruite le curve ROC; i valori di AUC per i cambiamenti di espressione di ser-miR-34a da BL a FEN e da BL a SEN erano rispettivamente di 0.816 e 0.808 (p<0.001). Questi risultati indicavano che le variazioni di ser-miR-34a erano in grado di discriminare tra pazienti responsive e non, durante NACT. Infine per determinare il valore prognostico di questo miRNA sono state impiegate le curve di sopravvivenza. I cambiamenti nei livelli di espressione da BL a FEN e da BL a SEN erano significativamente associati con il tempo libero da malattia (DFS). In particolare, le pazienti con una diminuzione di ser-miR-34a da BL a FEN e da BL a SEN mostravano un DFS favorevole, rispetto a quelli in cui ser-miR-34a aumentava (p<0.001, per entrambi). Dall’analisi multivariata di Cox è infine emerso che le alterazioni di ser-miR-34a durante la terapia rappresentavano una fattore prognostico indipendente.
 
Questo studio pone l’attenzione su una tematica molto importante nell’era della medicina personalizzata, ossia l’identificazione di biomarcatori non invasivi, in grado di fornire informazioni utili per monitorare l’outcome clinico. I risultati sul ruolo di ser-miR34a, qui riportati, sono tuttavia in disaccordo con dati precedentemente pubblicati (Hagrass HA et al, Gene Cancer 2015), che riportavano i livelli sierici nel cancro al seno significativamente più bassi rispetto ai controlli sani. Questo sottolinea l’importanza di future analisi in coorti più ampie e omogenee. Infatti, il limite principale di questo studio, oltre alla bassa numerosità, è rappresentato dal fatto che il gruppo arruolato era disomogeneo dal punto di vista del sottotipo molecolare, che si ripercuote sulle differenti caratteristiche biologiche del tumore. Inoltre, come sottolineato dagli autori stessi, le pazienti erano di etnia asiatica e di conseguenza non è da escludere che tali risultati non siano estrapolabili a etnie differenti.
 
In conclusione, il presente studio ha permesso di identificare un nuovo biomarcatore, non invasivo, per il cancro al seno. Una monitoraggio dinamico dell’espressione di miR-34a sierico può predire infatti l’efficacia del trattamento con NACT e il tempo libero da malattia
 
Parole chiave: cancro al seno, NACT, ser-miR34a
 
Riferimento bibliografico
Liu B et al. Biomed Pharmacother 2017, 88: 911-7
Ultimo aggiornamento: 27.04.2017
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