Uno studio genome-wide correla una variante di PNPLA3 con l'aumento delle transaminasi epatiche in seguito alla terapia per la leucemia linfoblastica acuta
A cura della Dott.ssa Raffaella Franca
Nonostante la cura della leucemia linfoblastica acuta (LLA) abbia ormai raggiunto tassi di guarigione intorno al 90% nei bambini, essa è spesso complicata dall’insorgenza di tossicità severe dovute ai farmaci somministrati. L’epatotossicità è tra gli effetti avversi più comuni: essa viene indotta da molti dei chemioterapici usati (asparaginasi, mercaptopurina, tioguanina, metotressato, etoposide e glucocorticoidi) e, nei suoi episodi più gravi, comporta la sospensione temporanea del trattamento farmacologico aumentando così il rischio di ricaduta nei pazienti. Alcuni regimi di trattamento per gli adulti affetti da LLA evitano o riducono le dosi di farmaci quali l’asparaginasi o il metotressato, proprio con lo scopo di ridurre al minimo questa complicanza; tuttavia, questo approccio potrebbe essere causa del maggiore insuccesso della terapia osservato negli adulti rispetto ai bambini. Studi mirati a chiarire il meccanismo della epatotossicità indotta da farmaci sono quindi importanti per sviluppare delle strategie terapeutiche personalizzate in grado di migliorare l’efficacia della cura, identificando i pazienti che possono trarne il maggiore beneficio e riducendo l’incidenza di episodi avversi e le conseguenti interruzioni della cura.
L’articolo di Liu e collaboratori si colloca in questo contesto ed è volto a studiare le varianti genetiche codificanti e non codificanti associate con l'aumento delle alanina aminotransferasi (ALT) al termine della terapia di induzione della remissione nei pazienti pediatrici affetti da LLA. Per tale scopo, sono stati genotipizzati 715 bambini arruolati nei protocolli Total XV e Total XVI del St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH, Memphis, USA). I due protocolli presentavano differenze terapeutiche minime: nel primo veniva impiegata una finestra terapeutica pre-induzione a base di metotressato e la maggior parte dei pazienti riceveva, oltre ai farmaci tipici dell’induzione della LLA, 6-mercaptopurina e asparaginasi nativa di E.coli (Elspar) mentre nel secondo, i pazienti venivano piuttosto trattati con 6-tioguanina e asparaginasi pegilata di E.coli (Oncospar); in entrambi i protocolli, pazienti che non rispondevano adeguatamente all’induzione (misurata come malattia residua minima elevata al giorno +15-19) ricevevano dosi aggiuntive di asparaginasi. Nella coorte analizzata, i livelli di ALT più elevati sono stati riscontrati nel protocollo Total XVI (p=0,041), nei pazienti che avevano ricevuto una dose maggiore di asparaginasi nell’induzione (p=2,7x10-4), nei bambini bianchi (p=8,7x10-13) e ispanici (p=2,6x10-7), nei bambini più grandi (p=1,4x10-6) e con un indice di massa corporea più alto (p=2,9x10-3). L’etnia contribuiva al 7,2% della variabilità dei livelli di ALT. I pazienti del protocollo Total XVI presentavano inoltre più epatotossicità di grado 2-3 rispetto agli altri (tra 2,5 e 20 volte il limite superiore normale delle ALT secondo dei criteri di tossicità del National Cancer Institute).
Le analisi genetiche sono state condotte sia nella coorte del SJCRH che in un gruppo indipendente di 2285 pazienti arruolati nel protocollo COG (Children’s Oncology) AALL0232. Il DNA germinale è stato genotipizzato tramite l’impiego delle piattaforme Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 oppure Affymetrix Human Mapping 500K Array Set (839 pazienti SJCRH e 2666 COG); il sequenziamento esonico è stato eseguito mediante Exome-24 BeadChip (Illumina, San Diego, CA) (689 pazienti SJCRH e 2382 COG) o mediante whole exome sequencing (552 pazienti SJCRH). Il sistema MaCH-Admix (http://www.unc.edu/~yunmli/MaCHAdmix) è stato utilizzato per imputare il genotipo degli SNP non direttamente tipizzati, sulla base del 1000 Genomes Project (http://www.1000genomes.org).
Per identificare le varianti genetiche associate con i livelli elevati di ALT post-induzione, è stato usato un modello di regressione lineare multivariata aggiustato per età, indice di massa corporea, gruppo etnico, tipo e dose di asparaginasi impiegata. L’associazione più forte (p=2,5x10-8) è stata riscontrata per il polimorfismo rs738409 nel gene PNPLA3 (C>G; I148M) con valori mediani di ALT pari a 35, 45, e 58 IU/L rispettivamente per i pazienti portatori dei genotipi CC, GC e GG ed un’incidenza nella tossicità severa (ALT di grado >2) rispettivamente del 2,6%, 3,9% e 5,3%. La variante PNPLA3 rs738409 spiegava il 3,8% della variabilità osservata nei valori ALT e spiegava, almeno in parte, anche le differenze dovute all’etnia. L’associazione tra questo polimorfismo e valori elevati di ALT è stata confermata anche nella coorte di validazione COG (p=0,024). Studi genome-wide precedenti avevano identificato il polimorfismo PNPLA3 (C>G; I148M) come una variante di suscettibilità alla malattie epatiche: questa variante genica era stata infatti già associata ad un aumento dei livelli di ALT nella popolazione generale, all’incidenza della fibrosi epatica e della steatosi epatica non alcolica; era stata inoltre associata ad una scarsa riposta al trattamento nell’epatite C cronica, al carcinoma epatocellulare e alla resistenza all’insulina. Studi di meta-analisi hanno confermato in particolare il suo ruolo nell’insorgenza e nella gravità della steatosi epatica non alcolica.
 
In conclusione, lo studio di Liu e collaboratori identifica la variante missense PNPLA3 rs738409 come una variante farmacogenetica associata ad epatotossicità al termine della fase di induzione del trattamento per la LLA. Essendo questa variante associata al rischio di malattie epatiche, gli autori suggeriscono che l’aumento delle ALT possa essere conseguenza di un’alterazione genetica nell’omeostasi dei trigliceridi epatici e ad un’aumentata incidenza su base genetica di steatosi epatica nei pazienti portatori dell’allele mutato.
 
Parole chiave: pediatric acute lymphoblastic leukemia, hepatotoxicity, induction therapy, genome-wide study, PNPLA3
 
Riferimento bibliografico
Liu Y et al. Clin Pharmacol Ther 2017 Jan 16 [Epub ahead of print]
Ultimo aggiornamento: 27.04.2017
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