Polimorfismi di enzimi antiossidanti non influenzano il rischio di epilessia o la farmaco-resistenza dopo lesioni ipossico-ischemiche cerebrali neonatali
A cura della Dott.ssa Donatella Carretta
L’encefalopatia ipossico-ischemica (hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE) si sviluppa a seguito di un’ipossia intrauterina o perinatale associata a diverse condizioni materne, placentari e/o fetali. L’asfissia perinatale porta ad una cascata di eventi neurotossici che includono danno dei meccanismi energetici cellulari e accumulo di specie reattive dell’ossigeno (reactive oxygen species, ROS). Nell’encefalo immaturo, che ha una ridotta capacità di difesa contro i ROS dovuta ad una minore attività della glutatione perossidasi, il danno tissutale che ne risulta può portare a minimal brain damage disorders (deficit di attenzione e iperattività) o a più gravi patologie neurologiche, quali epilessia, paralisi cerebrale (cerebral palsy, CP) o entrambe. Gli enzimi antiossidanti rappresentano un importante meccanismo di difesa contro i ROS; si ritiene, inoltre, che lo stress ossidativo nel tessuto cerebrale giochi un ruolo importante nell’epilettogenesi e che l’attività degli enzimi antiossidanti influenzino la suscettibilità all’epilessia o le sue caratteristiche quali, ad esempio, la resistenza farmacologica.
Gli enzimi antiossidanti, come la manganese superossido dismutasi (SOD2), la glutatione perossidasi (GPX1) e la catalasi (CAT) detossificano l’anione superossido e il perossido di idrogeno e costituiscono la difesa primaria contro i ROS. L’attività di questi enzimi protegge le cellule dai ROS ed è influenzata da polimorfismi genetici funzionali. Lo scopo del presente studio è investigare eventuali associazioni tra i polimorfismi SOD2 rs4880, GPX1 rs1050450 and CAT rs1001179 ed epilessia dopo HIE neonatale.
 
Sono stati reclutati 214 pazienti (bambini ed adolescenti) Caucasici con epilessia. I dati medici sono stati raccolti retrospettivamente, in particolare quelli relativi al periodo neonatale quali stato di coscienza, attività, controllo neuromuscolare, riflessi primitivi, funzioni autonomiche e presenza di epilessia. I pazienti sono stati divisi in due gruppi in base all’eziologia dell’epilessia. Il criterio di inclusione per il primo gruppo era presenza di HIE di grado II-III, in accordo con la classificazione della Sarnat and Sarnat Grading Scale. In questo gruppo sono stati inclusi solo i neonati che avevano sofferto di un episodio di ipossia perinatale acuta. I criteri di esclusione per il primo gruppo erano HIE di primo grado e la presenza di altre condizioni mediche in grado di causare epilessia. Il criterio di inclusione per il secondo gruppo era la diagnosi di epilessia a prescindere dall’eziologia, ma in assenza di HIE perinatale. Per tutti i pazienti sono stati raccolti i seguenti dati: genere, data di nascita, età gestazionale, eziologia dell’epilessia e responsività dell’epilessia al trattamento farmacologico (epilessia in remissione, in assenza di crisi nell’ultimo anno, epilessia farmaco-resistente, in presenza di almeno una crisi nell’ultimo anno). Un ulteriore gruppo di controllo consisteva di 95 soggetti sani con meno di 30 anni. La genotipizzazione di è stata realizzata usando la TaqMan genotyping assays (Applied Biosystems) per GPX1 rs1050450 e SOD2 rs4880 e la KASPar assay (KBiosciences) per CAT rs1001179.
 
L’intera popolazione comprendeva 214 pazienti con epilessia, 64 (29,9%) con HIE e 150 (70,1%) con altre cause di epilessia e senza HIE. Dei 95 controlli sani, 46 (48,9%) erano maschi e l’età mediana era di 21 (20-23) anni. La distribuzione della frequenza di GPX1 rs1050450, SOD2 rs4880 e CAT rs1001179 tra i pazienti con epilessia non differiva significativamente dai controlli sani (p=0,26, p=0,65, p=0,53). La distribuzione dei polimorfismi tra i pazienti con epilessia dopo HIE era simile ai controlli. Non vi erano inoltre differenze significative nella distribuzione dei genotipi tra i pazienti con epilessia dopo HIE e pazienti con epilessia senza HIE.
Nel gruppo dei pazienti con epilessia, 105 (49,5%) hanno raggiunto la remissione e 107 (50,5%) erano invece farmaco-resistenti (i dati relativi alle crisi erano inconcludenti per due pazienti). Diverse caratteristiche cliniche erano associate alla resistenza farmacologica: pazienti con epilessia e HIE avevano, infatti, maggiori probabilità di essere farmaco-resistenti rispetto ai pazienti con epilessia senza HIE (p=0,009, OR=2,25; 95% CI=1,22-4,15). I pazienti con epilessia che avevano avuto anche CP hanno sviluppato epilessia farmaco-resistente più frequentemente (p=0,006, OR=2,6; 95% CI=1,3-5,2). Il genere non era associato alla farmaco-resistenza, al contrario dell’età, con i pazienti più grandi risultati più spesso in remissione (p=0,039, OR=0,96; 95% CI=0,92-1,00). Inoltre, la distribuzione di GPX1 rs1050450, SOD2 rs4880 o CAT rs1001179 non differiva tra i pazienti in remissione e pazienti con farmaco-resistenza. Nel gruppo dei 64 pazienti con epilessia e HIE, solo 22 (35,50%) hanno raggiunto la remissione. In questo gruppo, nessuna delle variabili cliniche era associata alla farmaco-resistenza. La distribuzione dei genotipi polimorfici tra i pazienti con HIE in remissione e i pazienti con HIE con farmaco-resistenza non differiva.
 
Il presente studio dimostra che GPX1 rs1050450, SOD2 rs4480 e CAT rs1001179 non sono associate né allo sviluppo di epilessia dopo HIE, né alla farmaco-resistenza. Il numero totale di pazienti in remissione era paragonabile a quello non in remissione e i due gruppi non differivano nella distribuzione dei polimorfismi degli enzimi antiossidanti. Dagli studi in letteratura emerge una chiara evidenza dell’implicazione dello stress ossidativo e del ruolo del sistema antiossidante nella patogenesi dell’epilessia. E’ stato dimostrato, ad esempio, un aumento dei livelli di CAT, una diminuzione di GPX e livelli invariati di SOD in campioni di tessuto cerebrale di pazienti con epilessia. Questi dati indicano CAT come il principale antiossidante enzimatico nella neocortex umana epilettica, mentre GPX e SOD sembrano rivestire un ruolo minore. I dati del presente studio risentono di diverse limitazioni: il numero di pazienti nel gruppo con HIE era piccolo ed eterogeneo: alcuni pazienti prematuri, infatti, presentavano una HIE associata ad emorragia subependimale ed intraventricolare. Il numero dei pazienti con emorragia era troppo ridotto per essere studiato separatamente. Un’altra limitazione dello studio riguarda il reclutamento di neonati con età gestazionale differenti (dai prematuri ai neonati a termine); il numero dei pazienti di questi due sottogruppi era troppo esiguo per effettuare un’analisi statistica separata per età gestazionale. Per studiare con maggior precisione l’impatto di questi polimorfismi, in futuro sarebbe opportuno realizzare uno studio prospettico di una coorte di neonati con HIE ma senza epilessia rispetto ai neonati che invece sviluppano epilessia.
 
In conclusione, il presente studio mostra che i polimorfismi SOD2 rs4880, GPX1 rs1050450 e CAT rs1001179 non sono associati ad un’aumentata suscettibilità all’epilessia dopo encefalopatia ipossico-ischemica neonatale o alla farmaco-resistenza.
 
Parole chiave: enzimi antiossidanti, polimorfismi, epilessia, epilessia farmaco-resistente, encefalopatia ipossico-ischemica
 
Riferimento bibliografico
Esih K et al. Seizure 2017, 46: 38-42
Ultimo aggiornamento: 27.04.2017
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