Neuroplasticità e pathway dei secondi messaggeri nell'efficacia degli antidepressivi: risultati farmacogenetici di un trial prospettico che ha investigato la resistenza al trattamento
A cura della Dott.ssa Claudia Pisanu
I pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore (MDD) presentano un’elevata percentuale di resistenza al trattamento (TRD). La definizione più diffusa di TRD consiste nel fallimento dopo trattamento consecutivo con due antidepressivi appartenenti a classi diverse, utilizzati con una durata di terapia e dosi adeguate. E' stato stimato che il 30-40% degli episodi di MDD trattati per un periodo di tempo adeguato, con una dose raccomandata di un antidepressivo, mostrino resistenza al trattamento. E' stato suggerito che alcune varianti di geni coinvolti nella trasmissione monoaminergica (HTR2A, COMT), nella plasticità neuronale (BDNF, CHL1, ITGB3, ST8SIA2, PPP3CC, PLA2G4A, GSK3B), nella regolazione dei ritmi circadiani (RORA, VIPR2), nella cascata dei secondi messaggeri e nelle pathway dei fattori di trascrizione (ZNF804A, SP4) possano essere associati alla risposta agli antidepressivi e alla TRD. Il presente studio ha avuto come obiettivo quello di replicare questi risultati in un campione prospettico indipendente, e di valutare il ruolo di ulteriori varianti genetiche selezionate dagli autori (non associate con la risposta ad antidepressivi in studi precedenti).
Lo studio multicentrico ha coinvolto 417 pazienti, reclutati tra il 2005 e il 2011, con una diagnosi di MDD e una storia di mancata risposta a un trattamento con antidepressivi. 220 pazienti hanno accettato di effettuare un prelievo ematico per l’analisi genetica e sono stati inclusi nello studio.
Nella prima fase, i pazienti hanno ricevuto un trattamento con venlafaxina per sei settimane. Nella seconda fase, i pazienti che non avevano risposto sono stati trattati per ulteriori sei settimane con escitalopram. I criteri di inclusione erano: 1) capacità di leggere e comprendere le informazioni riguardanti lo studio; 2) firma del consenso informato; 3) età pari ad almeno 18 anni; 4) MDD valutato con la Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), di gravità moderata o severa in accordo con i criteri del DSM-IV-TR; 5) storia di trattamento dell'attuale episodio depressivo con un qualsiasi antidepressivo (eccetto venlafaxina o escitalopram) ad un dosaggio ottimale per almeno 4 settimane; 6) mancata risposta a questo precedente trattamento (miglioramento < 50% secondo la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)); e total score MADRS ≥ 22. I principali criteri di esclusione erano: 1) non-responder a una combinazione dei due antidepressivi al momento dello screening; 2) storia di allergia o ipersensibilità a farmaci; 3) altri disturbi psichiatrici oltre al MDD, disturbi da abuso di sostanze nei sei mesi precedenti o disturbi della personalità; 4) trattamento con altri farmaci psicotropi; 5) malattie organiche severe o che potessero rappresentare una controindicazione al trattamento con venlafaxina o escitalopram; e 6) stato di gravidanza o allattamento.
La dose iniziale di venlafaxina era 75 mg/die e poteva essere aumentata fino ad un massimo di 225 mg/die in caso di risposta insoddisfacente. I pazienti che 1) al 28 giorno presentavano un total score MADRS ≥ 20 e una riduzione del total score MADRS < 25% rispetto al baseline, o 2) che al giorno 42 presentavano un total score MADRS ≥ 20 o una riduzione del total score MADRS < 50% rispetto al baseline, erano eleggibili per la fase di trattamento con escitalopram. La dose iniziale di escitalopram era 10 mg/die e poteva essere aumentata fino ad un massimo di 30 mg/die in caso di risposta insoddisfacente. 190 pazienti hanno completato il trattamento con venlafaxina, 83 hanno iniziato la fase di trattamento con escitalopram e 79 hanno completato il trattamento con escitalopram.
I polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) da genotipizzare sono stati selezionati in base ai seguenti criteri: 1) frequenza dell’allele minore pari ad almeno il 5% nella popolazione caucasica; 2) selezione di tag SNP (R2 ≥ 0.8); 3) posizione all’interno dei geni candidati selezionati; e 4) disponibilità di un assay validato nel laboratorio. L’effetto dei singoli SNP sul fenotipo è stato valutato utilizzando un modello di regressione logistica. Trattandosi di uno studio di replicazione, gli autori hanno considerato significativo un p value < 0.05. Inoltre, è stata condotta un’analisi di pathway nel dataset genome-wide dello studio STAR*D, includendo tutti i geni per i quali uno o più SNP sono risultati significativamente associati con la risposta agli antidepressivi nel presente studio.
Lo score MADRS al baseline è risultato associato con la risposta e la remissione dopo trattamento con venlafaxina, oltre che alla non-remissione dopo trattamento con escitalopram; il rischio suicidario è risultato associato con la non-remissione dopo trattamento con escitalopram. Pertanto, queste variabili sono state incluse nelle analisi come covariate.
L’allele G dello SNP rs7603001 (ZNF804A) e il genotipo AA dello SNP rs2254137 (CREB1) sono risultati associati con la risposta e con la remissione, rispettivamente. Gli SNP rs10489407 (PLA2G4A) e rs11030104 (BDNF) sono risultati associati con la risposta nella direzione opposta a quella attesa. Lo SNP rs7603001 (ZNF804A) è risultato associato anche con il miglioramento dei sintomi nel tempo. Nessuna delle associazioni sarebbe risultata significativa in caso di correzione per test multipli.
Tra gli SNP selezionati dagli autori (non associati con la risposta agli antidepressivi da studi precedenti), rs6928 (MAPK1) è risultato associato con la remissione (p = 0.0006), e gli SNP rs17288723 (HTR2A) e rs10737276 (PLA2G4A) sono risultati associati con il miglioramento dei sintomi durante il trattamento con venlafaxina (p = 0.00011 e p = 0.00044, rispettivamente).
L’analisi condotta nel dataset dello studio STAR*D ha riscontrato un’associazione con la risposta con significatività solo nominale (p = 0.017) per la pathway “processazione delle proteine nel reticolo endoplasmatico”.
I limiti dello studio comprendono la dimensione del campione relativamente ridotta, il numero limitato di associazioni sopravvissute alla correzione per test multipli e il disegno dello studio (valutazione del ruolo di singoli geni candidati).
 
In conclusione, lo studio ha replicato l’associazione dello SNP rs7603001 (ZNF804A) con la risposta agli antidepressivi e dello SNP rs2254137 (CREB1) con la remissione. Inoltre, lo SNP rs6928 (MAPK1) è risultato associato con la remissione nonostante studi precedenti non avessero riscontrato questa associazione.
 
Parole chiave: antidepressivi, disturbo depressivo maggiore, ZNF804A, CREB1, MAPK1
 
Riferimento bibliografico
Fabbri C et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2017 Mar 4 [Epub ahead of print]
Ultimo aggiornamento: 27.04.2017
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