Varianti genetiche del pathway dell’ipossia predicono la sopravvivenza di pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule riceventi chemioterapia basata sul platino
A cura della Dott.ssa Gloria Ravegnini
Il cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) è una delle principali cause di morte nel mondo, con tassi di incidenza e mortalità destinati a crescere negli anni futuri. Molti fattori clinici sono associati al NSCLC, tra i quali stadio TMN, sesso e comorbidità; analogamente, numerosi biomarcatori sono stati correlati con i tassi di sopravvivenza nel tumore al polmone, come mutazioni a carico del DNA e alterazioni dei livelli di metilazione. Benchè i progressi compiuti negli ultimi anni siano stati numerosi, è necessario identificare nuovi marcatori potenzialmente associati con la risposta farmacologica. L’ipossia rappresenta un elemento caratteristico dei tumori solidi ed è spesso associata con gli stadi tumorali avanzati e con uno scarso outcome clinico. Date le suddette premesse, lo scopo di questo lavoro è stato quello di valutare se polimorfismi a singolo nucleotide di geni implicati nel pathway dell’ipossia sono associati con la sopravvivenza in pazienti NSCLC in stadio avanzato e in trattamento con chemioterapia.
 
Nello studio sono stati arruolati un totale di 880 pazienti con NSCLC istologicamente confermato (stadio III e IV); i pazienti erano in trattamento di prima linea con chemioterapia basata sul platino, associata o non con radioterapia. Dopo un’accurata revisione della letteratura sono stati selezionati 42 geni coinvolti nel pathway ipossico e analizzati un totale di 598 tagging SNP. Degli 880 pazienti, 602 rappresentavano il discovery set (gruppo I) mentre 278 il gruppo di validazione (gruppo II). Il gruppo I aveva una età media di 61 anni ed era composto dal 54.2% di uomini e dal 45.8% di donne. Di questi, il 18.8% non aveva mai fumato; tutti i pazienti erano in trattamento con chemioterapia basata sul platino ed il 40.4% avevano ricevuto anche radioterapia. Il follow-up medio è stato di 43.9 mesi e il 76.2% dei pazienti erano morti al termine del follow-up con un tempo di sopravvivenza medio (MST) di 11.8 mesi. Per quanto riguarda il gruppo 2, l’età media era di 63 anni, con il 57.6% di uomini e il 42.4% di donne. Il 46% dei pazienti aveva ricevuto radioterapia; il follow-up medio è stato di 34.5 mesi e il 73% dei pazienti era deceduto al termine di tale periodo, con un MST medio di 15.8 mesi
Nel gruppo di discovery, dei 357 SNP risultati analizzabili, sono stati identificati 40 SNP in 20 geni che hanno raggiunto un valore di significatività (p<0.05) nell’analisi di associazione con overall survival (OS). Poiché il trattamento poteva aver influenzato i risultati, gli autori hanno stratificato la popolazione in pazienti riceventi la sola chemioterapia e quelli in trattamento con chemioterapia e radioterapia. Per i soggetti trattati con la sola chemioterapia, 37 SNP in 23 geni mostravano un p<0.05; per quelli in trattamento chemioterapico + radioterapia 44 SNP in 18 geni avevano un p<0.05. L’analisi multivariata, aggiustata per età, sesso, razza, pacchetti di sigarette/anno e stadio, ha evidenziato che 3 SNP avevano mantenuto la significatività nel gruppo in trattamento con chemioterapia (RPA1 rs2270412 e EXO1 rs9350 e rs4658535; essendo in 2 SNPS del gene EXO1 in forte LD gli autori hanno successivamente analizzato unicamente EXO1 rs9350). Nello specifico pazienti con genotipo rs2270412 AA+GA mostravano un tempo di sopravvivenza minore (discovery set: HR=1.36, 95%CI: 1.06-1.75; validation set: HR=1.65, 95%CI: 1.12-2.42; coorte totale: HR=1.42, 95%CI: 1.16-1.74, p=0.001). Per quanto riguarda EXO1 rs9350, il genotipo AA+AG era significativamente associato ad una migliore sopravvivenza (discovery set: HR=0.74, 95%CI: 0.58-0.96; validation set: HR=0.62, 95%CI: 0.41-0.96; coorte totale: HR=0.70, 95%CI: 0.56-0.87, p=0.001). Nell’analisi di Kaplan-Meier, pazienti con genotipo RPA1 rs2270412 AA+GA avevano un MST significativamente inferiore rispetto a quello dei pazienti con genotipo GG (coorte totale: 10.5 mesi vs 12.7 mesi, p=0.004), mentre i pazienti con EXO1 rs9350 GG mostravano un MST minore di quelli con genotipo AG+AA (coorte totale: 11.5 mesi vs 13.2 mesi, p=0.009). Questi SNP non sono risultati statisticamente significativi nei pazienti trattati con chemioterapia + radioterapia.
 
Successivamente è stato valutato l’effetto cumulativo dei genotipi di rischio sommando il loro numero per ogni paziente. I soggetti portatori dei genotipi RPA1 rs2270412 GG e EXO1 rs9350 AA+GA sono stati considerati come riferimento. Nel gruppo in trattamento con la sola chemioterapia, pazienti con uno dei genotipi sfavorevoli (RPA1 rs2270412 AA+GA o EXO1 rs9350 GG) mostravano un rischio di morte aumentato di 1.26 volte (95%CI: 0.96-1.65, p=0.09, nella coorte totale), mentre pazienti con entrambi i genotipi sfavorevoli avevano un rischio di morte aumentato di 2.02 volte (95%CI: 1.50-2.71, p= 3.16E-06).
 
Questi stessi SNP, mostravano un effetto opposto in pazienti trattati con chemio-radioterapia. In particolare, pazienti con uno o due genotipi di rischio avevano un rischio di morte inferiore (HR=0.73, 95%CI: 0.52-1.02, p=0.06; HR=0.78, 95%CI: 0.53-1.16, p=0.22). Nelle curve di Kaplan-Meier, pazienti con uno o due genotipi di rischio avevano MST rispettivamente di 12.7 e 8.9 mesi, rispetto al gruppo di riferimento con un MST di 13.2 mesi
 
Questo è il primo studio che ha tentato di valutare in maniera esaustiva l’associazione tra polimorfismi in geni implicati nell’ipossia con la sopravvivenza in pazienti affetti da tumore al polmone non a piccole cellule, in trattamento con chemioterapia basata sul platino. E’ interessante osservare che le associazioni identificate nei pazienti trattati con la sola chemioterapia hanno una direzione opposta a quelle osservate nei pazienti trattati con chemio-radiazione. Studi di replicazione sono pertanto necessari per confermare i risultati di questo studio,  così come studi funzionali per comprendere il ruolo dei polimorfismi identificati.
 
In conclusione, questo studio supporta l’associazione delle varianti RPA1 rs2270412 e EXO1 rs9350 con la sopravvivenza dei pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule dopo chemioterapia basata sul platino.
 
Parole chiave: NSCLC, chemioterapia basata sul platino, pathway dell’ipossia
 
Riferimento bibliografico
Li R et al. Carcinogenesis 2017, 38: 419-24.
Ultimo aggiornamento: 27.06.2017
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