Polimorfismi su enzimi del metabolismo di farmaci/xenobiotici e sul TP53 ed esito clinico in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato
A cura della Dott.ssa Giulia Sammarini
Il tumore al polmone è la prima causa di morte nel mondo. I pazienti con carcinoma non a piccole cellule (NSCLC) rappresentano la percentuale maggiore fra quelli affetti da cancro polmonare, e sono trattati prevalentemente con chemioterapia a base di platino. La maggior parte di questi pazienti è costituita da fumatori, e il fumo di sigarette è noto per la sua capacità di incrementare i livelli di addotti al DNA carcinogenici, trasformando il tumore nella sua forma più aggressiva, mutando e inattivando i geni tumore-soppressori (TP53) e riducendo la sopravvivenza. È stato osservato, nel tumore al polmone, un alto livello dell’espressione di CYP2E1, coinvolto nel metabolismo delle nitrosammine, del benzene, di molti composti chemioterapici ed è fra i responsabili della resistenza farmacologica. Gli alleli e i polimorfismi più comuni di questo gene sono CYP2E1*5B (RsaI/PstI C1053T/C1293C) e CYP2E1*6 (DraI T7632A); le varianti alleliche hanno una minor attività rispetto al corrispondente wild-type. Inoltre, uno dei membri della famiglia della glutatione S-trasferasi (GST), GST Omega 1 (GSTO1), gioca un ruolo fondamentale nell’apoptosi e può fungere come un serbatoio di glutatione intracellulare che protegge dallo stress ossidativo. La normale attività del TP53 -correlato all’arresto del ciclo cellulare, alla riparazione del DNA, e all’incremento dell’apoptosi come strumento di difesa verso un incrementato stress ossidativo- è necessaria per la sensibilità delle cellule ai trattamenti chemioterapici, per cui una sua alterazione può condurre a farmacoresistenza. I composti a base di tabacco possono indurre mutazioni a carico del gene oncosoppressore TP53 e fra le più comuni si trova Arg72Pro, la cui variante allelica causa una diminuzione dell’apoptosi.
In questo studio, lo scopo è stato quello di determinare le associazioni, da soli o in combinazione, dei polimorfismi CYP2E1*5B, CYP2E1*6, CYP2E1*7B, GSTO1 (A140D), e TP53 (Arg72Pro) con la risposta alla terapia a base di platino e la sopravvivenza di pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato. A causa delle complessità dei pathway coinvolti e delle possibili interazioni attivanti/disattivanti la codifica di enzimi, sono state analizzate anche le interazioni con i polimorfismi CYP1A1 (Ile462Val), CYP1B1 (Asn453Ser), su GSTM1, GSTP1 (Ile105Val), GSTP1 (Ala114Val), e su GSTT1, già precedentemente genotipizzati sugli stessi pazienti arruolati per questo studio.
 
In tutto, sono stati arruolati 137 pazienti con NSCLC di III o IV stadio e trattati con platino-chemioterapia (125 uomini e 12 donne). Il gruppo responsivo è stato definito come quello avente una risposta completa (CR) o parziale (PR), mentre quello non responsivo è stato formato con coloro che fossero risultati stabili (SD) o in progressione (PD).
È stato estratto il DNA linfocitico, le analisi sono state eseguite mediante PCR-RFLP e sono stati determinati i vari polimorfismi secondo metodi differenti.
Su 137 pazienti, solo 42 hanno risposto al trattamento, mentre 95 (69%) no. Sono state valutate le distribuzioni genotipiche in base alle caratteristiche dei pazienti e non sono risultate correlate a età, sesso, storia tumorale, stato alla diagnosi e fumo. I pazienti con la variante Pro/Pro su TP53 sono risultati molto più resistenti al trattamento farmacologico rispetto alla controparte Arg/Arg (100% vs 66%) o rispetto a Arg/Arg e Arg/Pro (100% vs 68%), anche se con significatività marginale (P= 0.066 e P= 0.071). Non sono state riscontrate associazioni significative fra le risposte dei genotipi ed età, sesso, storia tumorale, regime terapeutico, stato alla diagnosi e fumo. Durante i follow-up, sono deceduti 58 pazienti (42%), ma non sono state osservate relazioni fra i genotipi CYP, GST, e TP53 e la sopravvivenza calcolata secondo la funzione Kaplan-Meier.
Sono state inoltre valutate le interazioni fra i geni con siti polimorfici studiati nel precedente arruolamento, CYP (CYP1A1 e CYP1B1) e GST (GSTM1, GSTP1, e GSTT1), e il regime terapeutico, ma non sono state riscontrate associazioni significative. Tuttavia, due di questi hanno dimostrato un alterato periodo di sopravvivenza: i pazienti portatori di TP53 (Arg/Pro, Pro/ Pro) e CYP1A1 (Ile/Val, Val/Val) hanno una sopravvivenza di breve durata (media: 15.6 mesi) se confrontati con coloro che hanno il genotipo wild-type (media: 19.4 mesi) (P= 0.480). In modo analogo coloro che hanno entrambe le varianti genotipiche per TP53 (Arg/Pro, Pro/Pro) e GSTO1 (A/D, D/D) hanno una minor sopravvivenza (media: 18.4 mesi), se paragonati ai genotipi wild-type (media: 22.7 mesi) (P= 0.560). Il rischio di morte nei portatori delle varianti genotipiche combinate di TP53 (Arg/Pro, Pro/ Pro) e CYP1A1 (Ile/Val, Val/Val) aumenta significativamente se comparata con il genotipo wild-type (HR, 6.03; 95% CI, 1.39-26.04, P= 0.016); mentre l’altra combinazione presenta notevoli, seppur non significative, aumenti nel valore di HR associato a morte per coloro che hanno CYP2E1*7B (*1A/*7B) e TP53 (Arg/Pro, Pro/Pro) (HR, 2.70; 95% CI, 0.80-9.08, P= 0.108) e GSTO1 (A/D, D/D) e TP53 (Arg/Pro, Pro/ Pro) (HR, 2.52; 95% CI, 0.75-8.49, P= 0.137).
 
Questo è il primo studio che mette in correlazione gli effetti della combinazione dei polimorfismi su TP53 (Arg72Pro), CYP e GST e l’outcome clinico dei pazienti affetti da carcinoma non a piccole cellule avanzato; sono stati eseguiti studi sui singoli polimorfismi ma i risultati sono finora piuttosto contrastanti e poco chiari. Nel presente studio, la combinazione delle varianti genotipiche di TP53 (Arg/Pro, Pro/Pro) e CYP1A1 (Ile/Val, Val/ Val) ha mostrato un ruolo determinante nella prognosi -infausta- della sopravvivenza dei pazienti con NSCLC avanzato.
 
Concludendo, in questo studio è stato dimostrato che la combinazione delle varianti genotipiche di TP53 (Arg/Pro, Pro/Pro) e CYP1A1 (Ile/Val, Val/Val) è associata ad una peggior prognosi nei pazienti affetti da NSCLC avanzato in trattamento con platino-chemioterapici.
 
Parole chiave: enzimi del metabolismo, TP53, SNP, risposta alla chemioterapia, NSCLC
 
Riferimento bibliografico
Karacaoğlan V et al. Turk J Med Sci 2017, 47(2):554-56
Ultimo aggiornamento: 27.06.2017
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