Farmacogenomica ed efficacia della terapia a lungo termine con risperidone in bambini e adolescenti autistici tailandesi
A cura della Dott.ssa Donatella Carretta
L’autismo è una patologia legata ad un anomalo sviluppo neuronale. I sintomi principali consistono nella compromissione delle abilità di interazione sociale e comunicazione, comportamenti ripetitivi e interessi limitati. Tuttavia, nell’autismo sono presenti molti altri sintomi, quali iperattività o inattenzione, aggressività, comportamenti ripetitivi e stereotipie motorie. Recentemente, la FDA ha approvato due farmaci, il risperidone e l’aripiprazolo, per il trattamento farmacologico dell’autismo. Il risperidone è un antipsicotico atipico. E’ un antagonista dei recettori della dopamina tipo 1 (D1, D5) e tipo 2 (D2, D3 e D4). Inoltre, è anche un antagonista ad alta affinità dei recettori serotoninergici tipo 2 (5HT2), adrenergici α1 e α2 e istaminergici H1. Il risperidone blocca i seguenti pathways del sistema nervoso centrale: mesolimbico, limbico della corteccia prefrontale e tuberoinfundibulare, determinando così anche l’aumento della secrezione di prolattina. Inoltre, l’effetto antagonista a livello di 5-HT2A è utile per inibire l’aggressività. Nonostante il risperidone sia un trattamento efficace per la gestione dei sintomi dell’autismo e migliori i punteggi della clinical global impression (CGI), alcuni pazienti hanno uno scarso o assente miglioramento. Vi sono diversi studi di farmacogenetica che mostrano un’associazione tra varianti genetiche ed efficacia del risperidone; per esempio, i polimorfismi genetici di CYP2D6, CYP3A5 e MDR1 giocano un ruolo nella farmacocinetica del risperidone. Tuttavia, i risultati sono controversi ed inoltre molti studi sono stati effettuati su campioni di piccole dimensioni.
Lo scopo del presente studio è valutare l’associazione di fattori farmacogenetici ed efficacia clinica della terapia con risperidone (protratta per un lungo periodo) in bambini e adolescenti autistici. Per l’analisi sono stati selezionati geni che giocano un ruolo nella farmacocinetica (ABCB1 e CYP2D6) e nella farmacodinamica (DRD2, DRD3 e HTR2A) del risperidone.
 
Sono stati reclutati 82 pazienti autistici che ricevevano risperidone da più di un anno, diagnosticati in accordo con i criteri del DSM-IV e valutati con punteggi della scala Clinical Global Impression (CGI), aggressività, iperattività e comportamenti ripetitivi. L’efficacia del trattamento è stata valutata tramite punteggio della CGI-Improvement scale (CGI-I), da 0 a 4 (0=assenza di sintomi, 4=maggiore gravità dei sintomi). I pazienti con sintomi clinici stabili erano definiti coloro che avevano un punteggio 0 per aggressività, iperattività e comportamenti ripetitivi. I risultati clinici complessivi stabili erano definiti come un miglioramento della CGI e stabilità dei principali punteggi dell’aggressività. In tal modo, i pazienti che non miglioravano e avevano sintomi (CGI=5 o CGI=4 e punteggio di aggressività, iperattività e comportamenti ripetitivi ≥1) erano raggruppati come sintomi non-stabili. I pazienti che presentavano un miglioramento clinico, ma che avevano ancora sintomi aggressivi (CGI=1-3 e aggressività ≥1) erano anch’essi classificati come non-stabili.
La genotipizzazione dei polimorfismi DRD2 rs1800497 (Taq IA) e rs1799978 (-241A>G), DRD3 rs6280 (25T>C) e HTR2A rs6311 (-1438G>A) è stata effettuata tramite TaqMan® SNP Genotyping assay (Life Technologies, USA). I polimorfismi ABCB1 rs1045642 (3435C>T), rs2032582 (2677G>T/A) e rs1128503 (1236C>T) sono stati analizzati tramite TaqMan® Drug Metabolism Genotyping assay (Life Technologies, USA). Infine, i polimorfismi di CYP2D6 sono stati genotipizzati usando il multiplex Polymerase Chain Reaction (PCR) e multiplex Allele Specific Primer Extension (ASPE) by xTAG® CYP2D6 Kit v3 (Luminex Molecular Diagnostics, Inc., CA, USA).
Le concentrazioni plasmatiche del risperidone e del 9-idrossirisperidone sono state misurate usando il metodo della cromatografia liquida-spettrometria di massa- spettrometria di massa.
 
Il campione in esame era costituito da 82 pazienti autistici (maschi 90,24%, femmine 9,76%), età media di 11 anni (IQR: 9,00-14,00) e mediana della durata del trattamento con risperidone di 67,90 mesi (IQR: 52,53-90,93). La maggior parte dei pazienti aveva una diagnosi di autismo (91,36%), circa il 6% di disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato e solo l’1,23% diagnosi di malattia di Rett e di Asperger. La patologia psichiatrica addizionale predominante era l’attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) (23,17%). Tra i pazienti, 52 (64,20%) ricevevano anche altri farmaci: metilfenidato (35,37%), valproato di sodio (21,95%) e sertralina (6,10%). La concentrazione mediana di risperidone era 0,94 ng/ml (IQR: 0,25-4,06) e di 9-OH-risperidone 8,08 ng/ml (IQR: 3,88-20,13), mentre la concentrazione della parte attiva era 9,60 ng/ml (IQR: 4,19-24,73).
La maggior parte dei pazienti hanno raggiunto sintomi clinici stabili (89,02%, 71,95% e 70,89% per aggressività, iperattività e sintomi ripetitivi, rispettivamente). I pazienti hanno mostrato, per quanto riguarda il punteggio CGI-I, un notevole miglioramento (4,48%), un miglioramento minimo (76,12%), nessun cambiamento (14,92%) e minimo peggioramento (4,48%). Sintomi clinici stabili erano presenti in 67 pazienti (81,71%), mentre 15 (18,29%) sono stati classificati come non-stabili.
Solo DRD2 Taq 1A era associato in misura significativa al risultato clinico complessivo. I pazienti del gruppo dei sintomi non-stabili avevano frequenze di DRD2 Taq1A non-wildtype (TT e CT) significativamente più alte del gruppo clinicamente stabile (P=0,048). Nessun altro polimorfismo genetico farmacocinetico e farmacodinamico è risultato associato in maniera significativa ai sintomi clinici. Tuttavia, l’attività di CYP2D6, stimata sulla base del genotipo, ha mostrato un effetto significativo sul livello di risperidone e sul rapporto metabolico del risperidone e il suo metabolita (P=0,019 e P=0,041).
Infine, l’aplotipo ACCTCAT (rs6311, rs1045642, rs1128503, rs1800497, rs4436578, rs1799978, rs6280) era significativamente associato al risultato clinico non-stabile (χ2=6,642, P=0,010).
La dose mediana di risperidone e il livello di 9-OH-risperidone erano significativamente più alti nel gruppo di pazienti con sintomi non-stabili rispetto al gruppo stabile (P=0,013 e P=0,044, rispettivamente). Il livello mediano di prolattina era 12,10 ng/ml (IQR: 9,30-18,80). I livelli di prolattina erano significativamente più alti nel gruppo non-stabile rispetto al gruppo stabile (P=0,030), ma non mostravano correlazione con le concentrazioni plasmatiche di risperidone e del suo metabolita.
 
Il presente studio mostra un ruolo dell’allele DRD2 Taq 1A T (A1) nei sintomi non-stabili dei pazienti autistici trattati con risperidone per un lungo periodo. Il risperidone è un antagonista ad alta affinità del recettore della dopamina tipo 2. Pertanto, l’alterazione di questo recettore potrebbe influire sulla risposta al farmaco. L’impatto del polimorfismo DRD2 Taq 1A sulla densità dei recettori per la dopamina D2 rimane controversa. Alcuni studi riportano che l’allele A1 sia in grado di influire sull’espressione dei recettori per la dopamina D2 riducendone la densità. Tuttavia, altri studi non hanno confermato tale associazione. Nel presente studio l’allele A1 sembra indicare una riduzione dei recettori per la dopamina, in quanto mostra un’associazione con i sintomi non-stabili. Si può speculare che la riduzione dei recettori per la dopamina implichi un legame minore del risperidone al recettore D2 e quindi una bassa efficacia. Al contrario, altri studi mostrano che il polimorfismo Taq 1A non ha effetto sull’efficacia terapeutica del risperidone nei pazienti schizofrenici. Tuttavia, i risultati del presente studio sono in accordo con uno studio sulla prolattina e polimorfismo di DRD2 che mostra come le concentrazioni di prolattina in pazienti con l’allele A1 sono significativamente più bassi rispetto ai portatori dell’altro allele, indicando bassa densità di recettori D2.
La principale limitazione del presente studio è il ridotto numero di pazienti reclutato, specie nel gruppo non-stabile, che ha limitato il confronto di molti geni candidati.
 
In conclusione, il presente studio mostra, in una popolazione di bambini e adolescenti autistici tailandesi, che il gruppo di pazienti con sintomi non-stabili ha frequenze di DRD2 Taq1A non-wildtype (TT e CT) significativamente più alte rispetto al gruppo di pazienti clinicamente stabili, mentre gli altri polimorfismi esaminati non mostrano associazioni significative.
 
Parole chiave: risperidone, DRD2, autismo, polimorfismo, farmacogenetica
 
Riferimento bibliografico
Nuntamool N et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2017 May 4 [Epub ahead of print].
Ultimo aggiornamento: 27.06.2017
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