Geni correlati all'esocitosi e risposta al trattamento con metilfenidato in adulti con ADHD
A cura della Dott.ssa Claudia Pisanu
Il trattamento farmacologico di prima linea negli adulti con disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) è rappresentato da farmaci psicostimolanti, in particolare da metilfenidato (MPH). Nonostante l’MPH sia considerato un farmaco efficace e ben tollerato, esiste una notevole variabilità interindividuale nella dose richiesta, nella tollerabilità e nella risposta al farmaco. Pertanto, sarebbe di grande rilevanza identificare dei predittori clinici e genetici dell'outcome del trattamento con MPH. La maggioranza degli studi di farmacogenetica su questo farmaco è stata condotta nella popolazione pediatrica e soltanto sei studi sono stati effettuati sulla popolazione adulta. Questi studi, che hanno mostrato perlopiù risultati non significativi, si sono focalizzati su geni coinvolti nella farmacodinamica dell’MPH, in particolare sull'inibizione del reuptake della dopamina e della noradrenalina nei neuroni presinaptici tramite il blocco dei loro trasportatori (DAT e NET, rispettivamente), con il conseguente aumento dei livelli di questi neurotrasmettitori. Tuttavia, gli studi effettuati non supportano l'ipotesi che varianti genetiche localizzate a livello del gene che codifica per il trasportatore DAT possano giocare un ruolo nel determinare la variabilità interindividuale nella risposta all’MPH.
Studi recenti suggeriscono che l’MPH possa interferire con il traffico vescicolare e che le proteine del complesso SNARE (recettori per Soluble NSF Attachment Protein) possano giocare un ruolo nella farmacogenetica dell'ADHD. I componenti principali del complesso SNARE sono le proteine syntaxin-1A, vescicle-associated membrane protein 2 (VAMP2 o sinaptobrevina) e synaptosomal-associated protein 25 kDa (SNAP-25). Il complesso formato da queste proteine svolge una funzione essenziale per il traffico vescicolare e l'esocitosi dei neurotrasmettitori. Per il funzionamento di questo complesso è necessaria la presenza di proteine regolatorie, come la sinaptogamina 1 (Sytl), che funge da sensore per gli ioni calcio e svolge un ruolo chiave nell'esocitosi innescata da questo ione. L'unico gene che codifica per un componente del complesso SNARE investigato da studi sulla farmacogenetica dell'ADHD è SNAP25, per il quale sono stati riportati risultati contrastanti. Lo SNP rs3746544 è stato associato con la risposta all’MPH nei bambini e negli adolescenti, mentre lo SNP rs1051312 soltanto nei bambini. Altri studi hanno riportato risultati negativi.
Gli autori del presente studio hanno valutato il ruolo di varianti di geni coinvolti nell'esocitosi dei neurotrasmettitori sulla risposta all’MPH a rilascio immediato (IR-MPH) dopo un protocollo di trattamento a breve termine e la persistenza al trattamento (protocollo a lungo termine) in un campione naturalistico di adulti con ADHD. I geni selezionati codificano per due componenti del complesso SNARE (STX1A: rs2228608 e VAMP2: 26bp Ins/Del) e la proteina regolatoria associata Sytl (SYT1, rs1880867 e rs2251214).
 
Il campione comprendeva 272 adulti con ADHD trattati con MPH (111 dei quali valutati anche per la persistenza al trattamento con MPH in un follow-up a 7 anni) reclutati presso l'Hospital de Clinicas di Porto Alegre, Brasile. I criteri di inclusione erano: a) essere brasiliani bianchi di origine europea, b) età ≥ 18 anni, c) diagnosi di ADHD in accordo con i criteri del DMS-IV, e d) eleggibili per trattamento con IR-MPH. I criteri di esclusione comprendevano: a) controindicazioni al trattamento con IR-MPH, b) terapia con farmaci psicostimolanti in corso, c) evidenza di un disturbo neurologico in grado di alterare i processi cognitivi, d) anamnesi positiva per psicosi, ed e) quoziente intellettivo < 70. L’utilizzo concomitante di altri farmaci psicotropi era ammesso nei pazienti con comorbidità psichiatriche.
I pazienti inclusi nello studio hanno ricevuto una dose giornaliera iniziale di 10 mg di MPH. La dose è stata aumentata settimanalmente fino al controllo dei sintomi o al verificarsi di effetti avversi rilevanti. La dose finale media per i pazienti che hanno completato il protocollo di trattamento a breve termine è stata di 0,51 (± 0,21) mg kg -1. L’endpoint del protocollo a breve termine è stato definito a 30 giorni dall’inizio del trattamento con IR-MPH. La risposta è stata valutata in base alla percezione del paziente della severità dei sintomi (Swanson, Nolan and Pelham Rating Scale, v. 4) e in base al giudizio dello psichiatra (Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I). La valutazione della risposta al trattamento è stata effettuata considerando gli score prima dell’inizio del trattamento con IR-MPH (baseline) e all’endpoint. Sono stati definiti responder i pazienti che presentavano: score di uno o due punti sulla scala CGI-I (miglioramento molto importante o importante, rispettivamente), riduzione dei sintomi dell’ADHD pari ad almeno il 30% nello score SNAP-IV e 1 punto o meno sui sintomi dell’ADHD nello score SNAP-IV all’endpoint. I pazienti che non incontravano tutti questi criteri sono stati definiti non-responder. Inoltre, come outcome secondario sono stati considerati gli score della scala SNAP-IV relativamente agli item che valutano subset di sintomi dell’ADHD (inattenzione,  iperattività/impulsività) e la dimensione del disturbo oppositivo provocatorio. La persistenza al trattamento è stata valutata in un follow-up a 7 anni (protocollo  a lungo termine), considerando come outcome il numero di mesi di trattamento con IR-MPH nei precedenti sette anni.
 
I quattro SNP selezionati sono stati genotipizzati con tecnica TaqMan su DNA estratto da un prelievo di sangue. L’associazione tra SNP e risposta all’IR-MPH è stata valutata utilizzando modelli di regressione logistica e lineare, considerando il solo modello dominante. Le caratteristiche demografiche e cliniche valutate includevano sesso, età, utilizzo concomitante di altri farmaci psicotropi, dose di IR-MPH, severità dei sintomi al baseline, sottotipo di ADHD e altre condizioni in comorbidità. Per le analisi che hanno considerato la persistenza al trattamento come outcome, è stato considerato come covariata il periodo intercorso tra la valutazione della risposta per il protocollo a breve termine e la visita di follow-up. La correzione per test multpli è stata effettuata utilizzando il metodo del false discovery rate.
 
Tra i pazienti che avevano completato il protocollo a breve termine, 191 (71,7%) sono stati classificati come responder. Lo SNP rs2251214 del gene SYT1 è risultato associato alla risposta all’IR-MPH. In particolare, l’allele A è risultato più frequente tra i responder rispetto al genotipo GG [p = 0,006, pFDR = 0,028, odds ratio (OR) = 0,42]. Lo SNP rs1880867 del gene SYT1 ha mostrato un trend di associazione (p = 0,052, OR = 0,48). Nessun altro SNP è risultato associato alla risposta.
Le analisi che hanno valutato subset di sintomi dell’ADHD hanno mostrato un’associazione tra lo SNP rs2251214 e la riduzione dei sintomi di inattenzione e di disturbo oppositivo provocatorio (p = 0,007, pFDR = 0,028 e p = 0,017, pFDR = 0,048, rispettivamente). Lo SNP rs2251214 è risultato associato anche alla persistenza al trattamento sia nel protocollo a breve termine (p = 0,018, pFDR = 0,048, OR = 0,59) che in quello a lungo termine (p = 0,002, pFDR = 0,016).
Lo studio ha valutato per la prima volta l’influenza di varianti di geni che codificano per componenti del complesso SNARE diversi da SNAP25 e la risposta all’MPH, mostrando un’associazione tra lo SNP rs2251214 del gene SYT1, la risposta al farmaco e la persistenza al trattamento.
I limiti dello studio comprendono il design naturalistico, la dimensione del campione moderata e la mancanza di informazioni in merito al possibile ruolo funzionale delle varianti del gene SYT1.
 
In conclusione, lo studio suggerisce un’associazione tra lo SNP rs2251214 del gene SYT1 e la risposta al metilfenidato in pazienti adulti con ADHD.
 
Parole chiave: metilfenidato, ADHD, SYT1
 
Riferimento bibliografico
da Silva BS et al. Mol Psychiatry 2017 May 2 [Epub ahead of print].
Ultimo aggiornamento: 27.06.2017
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