Sindrome di astinenza tardiva associata all’uso della carbamazepina in gravidanza in un neonato metabolizzatore lento del CYP2C9
A cura della Dott.ssa Valeria Conti
La sindrome da astinenza neonatale più frequentemente diagnosticata è associata alla sospensione di oppioidi assunti dalla madre durante la gravidanza. Tuttavia, tale sindrome è stata riscontrata anche in seguito alla sospensione di altri farmaci come antidepressivi, benzodiazepine e antiepilettici.
Tra questi, la carbamazepina (CBZ) è uno dei farmaci più comunemente prescritti in Europa alle donne in età fertile nonostante sia potenzialmente teratogena e tossica per il sistema nervoso centrale e per l’apparato gastrointestinale del neonato. A oggi, non esistono dati di letteratura sui sintomi di astinenza in neonati da madri che abbiano assunto la CBZ durante la gravidanza.
La CBZ è metabolizzata nel fegato dai citocromi (CYP) 2C9, 3A e solo l’1% è escreta in forma immodificata. Sia il metabolismo materno sia infantile della CBZ può essere influenzato da polimorfismi genetici che modulano l’attività enzimatica del CYP2C9 e che identificano i fenotipi di metabolizzatore normale, intermedio e lento. I polimorfismi più comunemente associati a una ridotta attività enzimatica sono l’SNP CYP2C9*2 (rs1799853, g.3608C>T) e l’SNP CYP2C9*3 (rs1057910, g.42614A>C).
In questo studio gli autori hanno descritto il primo caso di sindrome da astinenza neonatale a insorgenza tardiva e di lunga durata dopo assunzione di CBZ in gravidanza analizzando anche i fattori genetici potenzialmente coinvolti.
 
Il neonato era nato alla trentasettesima settimana di gestazione con taglio cesareo da madre in trattamento antiepilettico con CBZ dall’età di 12 anni, alla dose giornaliera di 800 mg poi aumentata a 900 mg a causa di una crisi epilettica insorta quattro giorni prima del parto. La madre non presentava comorbidità né assumeva altri farmaci.
Un'ora e trenta minuti dopo la nascita, il neonato presentava dispnea ingravescente e ansia respiratoria con grave desaturazione dell'ossigeno che ne ha reso necessaria l'intubazione. Il terzo giorno di vita ha sviluppato chiari segni clinici di una sindrome da astinenza (irritabilità, pianto incoercibile, sonnolenza, difficoltà ad alimentarsi e vomito). Sono state escluse infezioni, disturbi cardiaci e digestivi e, considerata l’anamnesi farmacologica della madre, è stata fatta diagnosi di sindrome da astinenza neonatale. Dopo somministrazione di morfina a dosi gradualmente ridotte (come da linee guida), il quadro sintomatologico si era poi progressivamente risolto dopo sedici giorni.
La scala di Finnegan (generalmente impiegata per la sindrome da astinenza neonatale da oppioidi) ha rivelato l’esistenza di un corteo sintomatologico compatibile con una sindrome di astinenza di grado severo. Mediante applicazione dell’algoritmo di Naranjo, è stato stimato un probabile nesso di causalità farmaco/reazione avversa con uno scoring di 6.
L’analisi farmacogenetica basata sullo screening dei polimorfismi CYP2C9-*2 e-*3, ha mostrato che il neonato era un eterozigote composto (*2/*3; g.3608CT, g.42614AC), quindi portatore delle due varianti alleliche associate a riduzione dell’attività del CYP2C9 che identificano lo status di metabolizzatore lento.
La madre era omozigote per la presenza del polimorfismo CYP2C9*2, genotipo anch’esso compatibile con il fenotipo di metabolizzatore lento. Poiché i livelli di attività enzimatica del CYP2C9 erano normali, gli autori hanno ipotizzato che l'induzione del CYP2C9 mediante la CBZ (auto-induttore enzimatico) assunta dalla donna possa aver compensato l’effetto del genotipo. Inoltre, i livelli plasmatici di CBZ nella donna erano nel range terapeutico durante la gravidanza (30 mmol / L e 24 mmol / L; valori normali: 17-42 mmol / L per la dose giornaliera assunta).
I risultati del test farmacogenetico possono spiegare la ridotta eliminazione della CBZ, gli alti livelli plasmatici del farmaco e l’insorgenza tardiva e prolungata dei sintomi di astinenza riscontrati nel neonato.
In conclusione, il genotipo CYP2C9*2/*3 è associato al fenotipo di metabolizzatore lento della CBZ. La presenza di queste varianti alleliche ha causato la ridotta eliminazione del farmaco e l’insorgenza di sintomi di astinenza a insorgenza tardiva e di lunga durata.
 
Questo è il primo case report descritto in letteratura che analizza i fattori genetici predisponenti l’insorgenza della sindrome di astinenza neonatale correlata all’uso della CBZ in gravidanza. Lo studio suggerisce l’utilità dell’introduzione nella pratica clinica del test farmacogenetico basato sullo screening del CYP2C9 per l’identificazione precoce dei neonati a rischio.
 
Parole chiave: sindrome da astinenza neonatale, carbamazepina, CYP2C9
 
Riferimento bibliografico
Passia E et al. Front Pharmacol 2017, 8:217.
Ultimo aggiornamento: 27.06.2017
Disclaimer - Ricezione pubblicazioni SIF - Sostieni la Ricerca - Chi siamo