Associazione della variante genetica del tumor necrosis factor- (G-308A) con l’attività della metalloproteinasi-9 e il danneggiamento delle articolazioni in pazienti affetti da artrite reumatoide precoce
A cura delle Dott.sse Alessia Di Silvestre e Marianna Lucafò
L’artrite reumatoide (RA) è una patologia infiammatoria cronica, caratterizzata da una patogenesi multifattoriale, da variazioni nella presentazione clinica e da una prognosi incerta. La distruzione della cartilagine delle articolazioni è la principale caratteristica morfologica della RA che si manifesta nei primi stadi della malattia con andamento progressivo. Comprendere quali sono i fattori responsabili dell’avanzamento della malattia e poterli monitorare è di grande importanza nella pratica clinica dell’RA.
I meccanismi cellulari e molecolari alla base della malattia non sono del tutto chiari: alti livelli di citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina 1 e il tumor necrosis factor-a(TNF-a) sono presenti nella sinovia di pazienti con diversi tipi di artrite cronica. Il TNF-a induce un aumento di espressione delle metalloproteinasi (MMP), specialmente MMP-13, MMP-2 e MMP-9. Inoltre, il TNF-a induce la produzione di MMP-9 in modo dose- e tempo-dipendente, aumentando sia l’espressione che l’attività della MMP-9.
Il polimorfismo a singolo nucleotide nel gene del TNF-a (TNF-a-G308A, rs1800629) è caratterizzato dalla sostituzione di una guanina (G) con un’adenina (A) in posizione -308 nella regione del promotore del gene, variante che determina un aumento dell’espressione della citochina.
Lo scopo di questo studio è di valutare l’associazione tra TNF-a-G308A con i livelli di MMP-9 nei pazienti affetti da RA, in particolare nel liquido sinoviale, come indicatore di cambiamenti del danneggiamento delle giunzioni delle articolazioni e valutarne il ruolo nella progressione della patologia.
 
Lo studio è stato condotto su 72 pazienti affetti da RA da almeno sei mesi e trattati con metotressato a una dose settimanale media di 15.75 ± 4.76 mg, e da 62 pazienti definiti controllo affetti da osteoartrite. In base alla presenza dell’allele TNF-a-G308A, i pazienti affetti da RA sono stati ulteriormente divisi nel gruppo A, aventi genotipo GA o AA (n=34), e gruppo G con genotipo GG (wild type; n=38).
L’attività della MMP-9 è stata valutata sia nel plasma che nel liquido sinoviale e risulta significativamente più alta nei pazienti affetti da RA rispetto al gruppo di controllo (p<0.01 e p<0.001, rispettivamente).
Il gruppo A di pazienti affetti da RA mostrano livelli di attività di MMP-9 più elevata sia nel plasma che nel liquido sinoviale rispetto al gruppo di pazienti G (wild type), sebbene risulti significativa solo l’attività di MMP-9 nel liquido sinoviale (gruppo A vs gruppo G 19.38 ± 14.61 vs 18 ± 9.81, p<0.05).
La valutazione quantitativa del grado di danneggiamento delle giunzioni è stata effettuata tramite l’indice Larsen nei gruppi di pazienti A e G, prima dell’inizio del trattamento e dopo un anno dalla terapia con metotressato. I risultati mostrano che l’indice Larsen è molto più alto all’esordio nel gruppo A rispetto al gruppo G (47.78 ± 21.74 vs. 21.73 ± 13.31, p<0.01) e tale differenza nei due gruppi è mantenuta anche dopo trattamento con metotressato (60.22 ± 23.21 vs. 27.45 ± 14.57, p<0.001). Inoltre anche il valore DLS, cambio annuale nell’indice Larsen, è molto più alto nei pazienti del gruppo A rispetto ai pazienti del gruppo G (10.44 ± 4.95 vs. 5.73 ± 2.72, p<0.05). 
I risultati ottenuti da questo studio sono importanti per l’identificazione di nuovi fattori predittivi, come il TNF-a-G308A e l’attività di MMP-9 nel liquido sinoviale di pazienti affetti da RA. Infatti, l’aumentata attività del MMP-9 in pazienti affetti da RA con genotipo GA o AA rappresenta un importante fattore per la selezione di pazienti per il trattamento con inibitori di TNF-a.
 
Parole chiave: metalloproteasi-9, artrite reumatoide, polimorfismo a singolo nucleotide, tumor necrosis factor-a
 
Riferimento bibliografico
Stojanovic S et al. Clin Rheumatol 2017, 36(7): 1479-85
Ultimo aggiornamento: 27.06.2017
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