Fattori genetici e clinici associati con la disfunzione renale tubulare in uno studio di coorte su pazienti HIV-positivi
A cura della Dott.ssa Lucia Gozzo
Il tenofovir disoproxil fumarato (TDF), un pro-farmaco del tenofovir, inibitore della trascrittasi inversa ampiamente usato nel trattamento dell’infezione da HIV ed eliminato per escrezione renale. Sebbene abbia un buon profilo di sicurezza, il farmaco può dare nefrotossicità solitamente lieve ma sono stati registrati casi di insufficienza renale in alcuni pazienti (Hamzah L et al. Aids 2015, 29(14):1831–6; Hall AM et al. Am J Kidney dis 2011, 57(5):773–80). Il meccanismo alla base di questo effetto non è completamente noto. Un danno mitocondriale alle cellule del tubulo renale prossimale è stato osservato in pazienti con disfunzione renale indotta da tenofovir (kidney tubular dysfunction, KTD) (Maggi P et al. AIDS rev 2012, 14(1):37–53). Il farmaco viene secreto nel lume tubulare attraverso l’azione di pompe, in particolare dalle Multidrug-Resistance Proteins 2 (MRP2), MRP4 e MRP7 codificate dai geni ABCC2, ABCC4 e ABCC10, rispettivamente (Rungtivasuwan K et al. Antimicrob Agents Chemother 2015, 59(6):3240–5; Rodríguez-Nóvoa S et al. Clin Infect dis 2009, 48(11):e108–16). Pertanto, le varianti genetiche che influenzano l’attività di trasporto possono essere implicate nell’accumulo di tenofovir nelle cellule e nella KTD da tenofovir. Studi precedenti hanno mostrato che gli SNP di questi geni sono associati con più alti livelli plasmatici di farmaco (Likanonsakul S et al. PLoS One 2016, 11(1):e0147724; Achhra AC et al. Curr HIV/AIDS rep 2016, 13(3):149–57; Nishijima T et al. Clin Infect Dis 2012, 55(11):1558–67; Pushpakom SP et al. J Infect Dis 2011, 204(1):145–53), in particolare, il genotipo CC dell’rs717620 dell’ABCC2 (Manosuthi W et al. J Antimicrob Chemother 2014, 69(8):2195–201). Uno studio di Kiser et al., inoltre, ha mostrato che la presenza della variante ABCC4 3463AàG era associata con una ridotta clearance renale. Infine, due SNP del gene ABCC10 (rs9349256 e rs2125739) sono stati associati significativamente con KTD (Pushpakom SP et al. J Infect Dis 2011, 204(1):145–53).
 
In questo studio, monocentrico, retrospettivo, osservazionale, sono stati valutati i maggiori determinanti di KTD associata all’uso di TDF, inclusa la correlazione con i polimorfismi dei geni ABCC2 (rs717620), ABCC4 (rs1751034) e ABCC10 (rs2125739).
Sono stati arruolati, tra aprile 2013 e giugno 2016, 158 pazienti trattati con regimi anti-retrovirali a base di TDF e seguiti per un periodo di follow-up di 66 mesi. L’insorgenza di KTD è stata osservata in 42 pazienti (26.6%). Non è stata riscontrata una differenza significativa in termini di età, sesso ed etnia, tra i gruppi con e senza KTD. I pazienti con KTD presentavano una durata di terapia più lunga rispetto ai pazienti senza KTD (p=0.034), anche se la durata dei regimi contenenti TDF non era statisticamente significativa (p=0.090). La funzione renale al basale risultava simile, e non sono state riscontrate differenze in termini di patologie associate quali ipertensione e diabete, mentre una più elevata prevalenza di patologie dell’osso (osteopenia ed osteoporosi) era presente in pazienti con KTD (p=0.002). È stata osservata una differenza statisticamente significativa nella distribuzione delle varianti rs1751034 dell’ABCC4 in pazienti affetti da KTD rispetto ai pazienti senza KTD, in particolare il genotipo GG (p=0.01). Nessuna differenza significativa è stata osservata per i portatori di ABCC2 rs717620 e rs21125739 dell’ABCC10. Per quanto riguarda le variabili cliniche, un’associazione significativa è stata riscontrata tra la malattia ossea e la KTD, mentre una correlazione inversa è stata osservata tra i livelli di HIV-RNA al basale (p=0.002) ed il trattamento con regime iniziale a base di TDF (p=0.004). Nell’analisi multivariata l’associazione con il genotipo GG non era più significativa (p=0.193) mentre l’associazione con la malattia ossea si è mantenuta (p=0.007).
 
Lo studio, condotto su una coorte di pazienti HIV positivi trattati con TDF, ha mostrato un aumento della prevalenza di KTD nei pazienti con la variante rs1751034 di ABCC4, in particolare per il genotipo GG, anche se la significatività non è stata confermata nell’analisi multivariata. Il meccanismo alla base di quest’associazione non è noto. È stata inoltre riscontrata un’associazione con la malattia ossea (osteopenia/osteoporosi), confermata nell’analisi multivariata. Studi precedenti (Hamzah L et al. Aids 2015, 29(14):1785–92; Casado JL et al. Aids 2016, 30(9):1423–31; Calmy A et al. J Infect Dis 2009, 200(11):1746–54) hanno mostrato un’associazione tra il trattamento con TDF e una ridotta densità ossea o malattia ossea.
 
In conclusione, è stata osservata un’associazione tra la variante rs1751034 dell’ABCC4 e la KTD in uno studio monocentrico su pazienti con HIV trattati con TDF. Un’associazione forte è stata trovata anche con la malattia ossea. Pertanto, dovrebbe essere posta attenzione alla presenza di queste 2 co-morbidità e cercare di gestire i soggetti affetti in tempi utili.
 
Limiti dello studio sono rappresentati dal disegno retrospettivo, che non consente di ottenere dati non registrati in precedenza; inoltre, la coorte singola con un numero limitato di pazienti non consente di estendere i risultati ottenuti ad altre coorti, in particolare ai pazienti non caucasici.
 
Parole chiave: disfunzione renale, ABCC4, tenofovir disoproxil fumarato
 
Riferimento bibliografico
Salvaggio SE et al. BMC Infec Dis 2017, 17: 396.
Ultimo aggiornamento: 27.06.2017
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