Analisi dell’impatto della delezione del gene BIM sulla risposta al trattamento chemioterapico antitumorale in pazienti affetti da tumore al polmone mutato per EGFR: una revisione sistematica della letteratura e meta-analisi di dati individuali
A cura della Dott.ssa Sarah Cargnin
Gli inibitori delle tirosin chinasi dell’EGFR (EGFR-TKIs), come erlotinib, gefitinib e lapatinib, costituiscono i farmaci di prima linea per il trattamento del tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione EGFR. Nonostante la presenza della mutazione di EGFR sia fortemente predittiva di un elevato tasso di risposta tra i pazienti trattati, il 30% circa dei pazienti in terapia con EGFR- TKIs non manifesta una buona risposta clinica al trattamento. Sono diversi i meccanismi biologici potenzialmente sottesi all’eterogeneità nella risposta ai EGFR-TKIs. In particolare, è emerso come una ridotta espressione/funzione di BIM (BCL2L11), una proteina pro-apoptotica “up” regolata in seguito al trattamento con TKI, sia fortemente correlata al fenomeno della resistenza a tali farmaci in modelli preclinici. Nello specifico, è stata individuata una delezione nel gene BIM risultante nella traduzione di isoforme non-apoptopiche, plausibilmente responsabili della resistenza agli EGFR-TKIs. Tale delezione ha una frequenza pari al 12,3% nelle popolazioni est-asiatiche mentre sembra essere quasi del tutto assente nelle popolazioni caucasiche. Nonostante alcuni studi abbiano analizzato la correlazione tra la delezione del gene BIM e la risposta al trattamento ai TKI in pazienti affetti da NSCLC mutato per EGFR, i risultati ad oggi disponibili sono contrastanti. Al fine di ottenere una stima globale dell’effetto di BIM sulla risposta agli EGFR-TKIs, sono state precedentemente condotte delle meta-analisi su dati aggregati. L’obiettivo del presente lavoro, invece, è stato quello di condurre una meta-analisi collaborativa utilizzando i dati individuali dei pazienti arruolati in studi, pubblicati o non, il cui scopo primario fosse quello di analizzare l’associazione tra la delezione di BIM e la progressione libera da malattia (PFS) o la sopravvivenza globale (OS) in pazienti affetti da NSCLC ed in trattamento con EGFR-TKIs. Tale approccio meta-analitico, a differenza di quello tradizionale basato sulla sintesi quantitativa di dati aggregati, offre alcuni vantaggi statistici e clinici, tra cui la possibilità di i) identificare pazienti arruolati in due o più studi consecutivi, permettendone l’esclusione, ii) fare un up-date dei dati clinici dei pazienti rispetto a quelli riportati negli studi primari, iii) riformulare nuovi criteri di inclusione/esclusione dei pazienti, iv) calcolare ed incorporare nella meta-analisi i dati di studi non pubblicati in letteratura, riducendo così il rischio di bias di pubblicazione.
 
La ricerca bibliografica è stata condotta utilizzando una combinazione booleana di parole chiave sui motori di ricerca PubMed e Embase. Non sono state applicate restrizioni linguistiche nella ricerca e sono stati considerati eleggibili gli studi i) di coorte, prospettici o retrospettivi, ii) che includessero pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato (IIIA/B/IV) o con recidiva post-operatoria e di cui fosse noto il genotipo per la delezione di BIM, iii) in cui EGFR-TKI fosse dato in monoterapia e iv) dove l’outcome primario fosse la PFS o l’OS. Sono stati esclusi i case-studies, le meta-analisi, le revisioni della letteratura e gli articoli di commento. Due Autori hanno screenato in maniera indipendente i lavori emersi dalla ricerca bibliografica sia per titolo ed abstract che, successivamente, per testo intero. La qualità degli studi è stata valutata tramite i criteri “Cochrane Risk of Bias Tool”. Essendo la rete dei ricercatori specializzati nell’ambito molto ristretta in Est-Asia, gli Autori della meta-analisi sono riusciti, inoltre, ad ottenere dati di interesse relativi a pazienti arruolati per 3 studi clinici mai pubblicati in letteratura. L’invito a partecipare alla meta-analisi collaborativa è stato mandato agli Autori di tutti gli studi primari. È stato poi loro inviato un templato in Microsoft Excel in cui compilare, per ogni paziente da loro arruolato negli studi primari, i campi relativi a tutte le variabili cliniche di interesse per la conduzione della meta-analisi. L’outcome primario valutato nella meta-analisi è stato la PFS, definita come il periodo temporale intercorso tra la data di inizio della terapia con TKIs e la data di interruzione della terapia o l’evidenza di progressione tumorale. L’outcome secondario valutato è stato, invece, la OS, definita come la durata del periodo intercorso tra l’inizio della terapia di prima linea (chemioterapia antitumorale o TKIs) e la data del decesso del paziente per qualsiasi causa. È stata condotta una regressione multivariata di Cox al fine di stimare l’associazione globale tra la delezione di BIM e la PFS o OS. Essendo mancanti i dati individuali relativi pazienti arruolati per alcuni studi primari inclusi nella meta-analisi, è stata effettuata anche una meta-analisi su dati aggregati utilizzando un modello ad effetti random.
 
Sono 2563 gli articoli rilevati tramite ricerca bibliografica computerizzata. Dopo rimozione dei duplicati ed esclusione dei lavori sulla base dei criteri di inclusione prestabiliti, 10 studi sono stati inclusi nella meta-analisi. Per 3 di questi 10 lavori, gli Autori della meta-analisi non hanno ricevuto i dati individuali dei pazienti in essi arruolati. Grazie, invece, alla collaborazione di altri ricercatori asiatici specializzati nell’ambito, sono stati inclusi nella meta-analisi i dati di pazienti arruolati per 3 studi mai pubblicati in letteratura. Nel complesso, sono 1200 i pazienti per i quali erano disponibili i dati individuali clinici e genetici. Il 96,4% dei pazienti è risultato essere in trattamento con gefitinib o erlotinib a dosi standard. Dall’analisi statistica, non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di caratteristiche cliniche tra i portatori della delezione di BIM e i soggetti wild-type. Dall’analisi di Kaplan-Meier si è evinto come i portatori della delezione di BIM avessero una PFS mediana significativamente inferiore rispetto ai pazienti wild-type (rispettivamente: 9,2 mesi vs 11,0 mesi, P=0,002). Tra le variabili cliniche fortemente predittive della PFS si annoverano il fenotipo per EGFR (P<0,0005), sesso (P<0,0005), abitudine al fumo (P=0,024), stadiazione del tumore (P<0,005) ed etnia (P<0,0005). Stratificando i pazienti per etnia (Coreani vs non-Coreani), è emerso come la delezione di BIM risulti essere un fattore predittivo di ridotta PFS solo nei soggetti di etnia non-coreana (Cinesi e Giapponesi). La delezione di BIM non è, invece, emersa essere predittiva della OS (P=0.115) nell’intera coorte di soggetti in studio. Tuttavia, unicamente nel sottogruppo di pazienti di etnia non-coreana, si è evinta una differenza statisticamente significativa in termini di OS tra i portatori della delezione e i soggetti wild-type (rispettivamente: 25,7 vs 30,5 mesi, P=0,042). Infine, dalla meta-analisi effettuata su dati aggregati (N studi=13), la presenza della delezione di BIM è risultata essere statisticamente associata ad un aumento del rischio di progressione tumorale rispetto ai soggetti wild-type (HR 1,51, 95% CI 1,06-2,13, P=0,02) in tutte le coorti in studio. Essendo forte l’eterogeneità tra gli studi evidenziata dalla meta-analisi su dati aggregati, sono state effettuate delle analisi per sottogruppi che hanno evidenziato una forte omogeneità nel sottogruppo di pazienti di etnia non coreana. A supporto dei risultati ottenuti nella meta-analisi su dati individuali, dalla meta-analisi su dati aggregati si evince nuovamente una correlazione statisticamente significativa tra la delezione di BIM e la PFS unicamente nel sottogruppo di pazienti non coreani.
 
I risultati della presente meta-analisi suggeriscono come la delezione di BIM possa rappresentare o meno un fattore di rischio in termini di sopravvivenza dei pazienti affetti da NSCLC a seconda dell’etnia. Tali diversità nell’effetto possono essere dovute, almeno in parte, a: i) differenze nei protocolli di trattamento chemioterapico utilizzati a seconda nei diversi Paese; ii) diversi background genetici: è, infatti, possibile che altre varianti in linkage disequilibrium con la delezione di BIM siano presenti solo nei soggetti di origine cinese o giapponese e non in quelli di etnia coreana. Essendo emersa una forte correlazione tra la presenza della delezione di BIM e una riduzione sia del PFS che dell’OS solo nei soggetti asiatici di etnia non-coreana, gli Autori suggeriscono come la genotipizzazione per tale variante possa rappresentare un utile strumento prognostico in tali popolazioni.
 
Dalla presente meta-analisi emerge come la delezione del gene BIM sia correlata in maniera statisticamente significativa ad una ridotta progressione libera da malattia in pazienti cinesi e giapponesi affetti da NSCLC con mutazione EGFR ed in trattamento con inibitori delle tirosin-chinasi dell’EGFR.
 
Parole chiave: EGFR-TKIs, NSCLC, BIM
 
Riferimento bibliografico
Soh SX et al. Oncotarget 2017, 8(25): 41474-86.
Ultimo aggiornamento: 27.06.2017
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