Il trattamento con cetuximab*, anticorpo monoclonale contro il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR), migliora la sopravvivenza totale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e preserva la qualità di vita di pazienti con cancro del colon retto che non hanno risposto alla chemioterapia. La resistenza al cetuximab è comune: alla prima valutazione della risposta della malattia, il tumore è progredito in più del 50% dei pazienti trattati. 
K-ras, piccola proteina G, componente essenziale della cascata di segnale attivata da EGFR, può acquisire mutazioni nell’esone 2, rendendo gli inibitori di EGFR inefficaci.

Obiettivo dello studio è determinare se mutazioni di K-ras modificano l’effetto del cetuximab sull’ OS e sul PFS nel trial CO.17 (Jonker DJ et al. New Engl J Med 2007, 357: 2040-8).

Obiettivo primario di questo studio di fase III è stato esaminare gli effetti del cetuximab sulla sopravvivenza di pazienti con tumore avanzato del colon retto in cui la chemioterapia è fallita e per i quali nessun’altra terapia standard era disponibile (vedi SIF-Farmaci in evidenza, n° 4 del 15 dicembre 2007). 
I pazienti (n=572, 63,2 anni), arruolati tra dicembre 2003 e agosto 2005, non precedentemente trattati con farmaci diretti verso l’EGFR, sono stati assegnati al gruppo cetuximab più terapia di supporto (n=287) o al gruppo solo terapia di supporto (n=285). 
Il giorno 1 è stata somministrata una dose di carico di cetuximab (400mg/m2, infusione 120 minuti), seguita da un’infusione (60minuti) di 250mg/m2 una volta alla settimana. Ogni 8 settimane è stata valutata la risposta e la progressione del tumore. La terapia con cetuximab è proseguita fino a progressione della malattia o fino a quando i pazienti non tolleravano più gli effetti tossici. 
Sono stati analizzati 394 campioni (68,9% dell’intera popolazione, 198 del gruppo cetuximab, 196 del gruppo terapia di supporto): mutazioni di K-ras sono state determinate nel 40,9% dei campioni nel gruppo cetuximab e nel 42,3% del gruppo terapia di supporto, con caratteristiche basali simili.

L’efficacia del cetuximab è significativamente associata con mutazioni di K-ras (p=0,01 e p<0,001 per l’interazione tra mutazioni di K-ras e OS e PFS rispettivamente). Nei pazienti con tumori con gene K-ras wild-type, il cetuximab, rispetto alla terapia di supporto, ha migliorato significativamente l’ OS (9,5 vs 4,8 mesi, HR per morte 0,55, 95% CI 0,41 – 0,74, p < 0,001) e il PFS (3,7 vs 1,9 mesi, HR per progressione o morte 0,40, 95% CI 0,30 – 0,54, p < 0,001). Tra i pazienti con tumori con gene K-ras mutato, non ci sono differenze significative tra il gruppo cetuximab e il gruppo terapia di supporto, né per l’OS (4,5 vs 4,6 mesi, HR 0,98, 95% CI 0,70 – 1,37, p = 0,89) né per il PFS (1,8 mesi per entrambi i gruppi, HR 0,99, 95% CI 0,73 – 1,35, p = 0,96). La differenza rimane significativa dopo aggiustamento per fattori prognostici potenziali, specificati nel protocollo. L’effetto del cetuximab sul PFS è significativamente maggiore nei pazienti con k-ras non mutata (p=0,01). 
Nessuno dei pazienti del gruppo terapia di supporto ha una risposta oggettiva del tumore, mentre nei pazienti del gruppo cetuximab con tumori con gene K-ras non mutato la frequenza di risposta è stata 12,8% vs 1,2% nei pazienti con tumore con K-ras mutato. La frequenza di rash durante o entro 30 giorni dalla fine del trattamento con cetuximab è stata significativamente più alta nei pazienti con K-ras non mutato (94,8% vs 84,0%, p=0,02). 
Tra i pazienti con K-ras non mutato, quelli trattati con cetuximab hanno avuto un miglioramento nello stato globale di salute a 8 settimane, mentre è stato osservato un peggioramento tra quelli nel gruppo terapia di supporto (variazione media nel punteggio 3,2 vs 7,7 punti, p=0,002); tra i pazienti con K-ras mutato, non vi sono differenze significative tra i due gruppi. 
Nel gruppo terapia di supporto, l’OS e il PFS non sono differiscono in presenza o meno di mutazioni di K-ras. 

Tuttavia, ci sono pazienti con tumori con gene K-ras wild-type che non rispondono al cetuximab e nei quali il tumore progredisce rapidamente. E’ quindi necessario individuare ulteriori biomarker, attendibili e facilmente misurabili, per migliorare l’identificazione di pazienti che potranno beneficiare della terapia con cetuximab.

L’editoriale di accompagnamento, a cura di Messersmith WA e Ahnen DJ, sottolinea come questo studio abbia implicazioni sia biologiche che cliniche. La mancanza di efficacia dell’inibizione di EGFR in pazienti con tumori con mutazioni di K-ras sottolinea la rilevanza biologica della via delle MAPK nella cascata del segnale di EGFR nella carcinogenesi; altre mutazioni che attivano la via delle MAPK nel tumore del colon retto potrebbero limitare l’efficacia della terapia anti-EGFR. Circa il 15% dei tumori del colon retto hanno mutazioni nella chinasi BRAF (B-type Raf), gene che codifica per una chinasi a valle di K-ras nella via delle MAPK. E’ possibile che tumori del colon retto con mutazioni di BRAF possano non rispondere alla terapia con anti-EGFR e potrebbero quindi rispondere a inibitori di chinasi che bloccano la via di segnale delle MAPK a valle di K-ras e BRAF. Gli editorialisti ricordano come l’EMEA abbia approvato il panitumumab** solo per il trattamento di pazienti con tumori con K-ras wild-type: è il primo esempio di approvazione di un farmaco per tumori solidi basato su test genetici. 
Ulteriori studi permetteranno di identificare altri marker per identificare pazienti che possano beneficiare di anticorpi contro EGFR e altri target e strategie, anche di combinazione, per superare la resistenza a questi farmaci.

* Nota 1 - le indicazioni terapeutiche del cetuximab, approvate dall’EMEA, sono state recentemente modificate: il cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con gene KRAS non mutato (wild-type)(30 maggio 2008), in combinazione con chemioterapia o in monoterapia nei pazienti nei quali sia fallita la terapia a base di oxaliplatino e irinotecan e che siano intolleranti a irinotecan. Il cetuximab è inoltre indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato in associazione alla radioterapia o in associazione con chemioterapia a base di platino in carcinoma ricorrente e/o metastatico (23 ottobre 2008).

** Nota 2 – il panitimumab, autorizzato dall’EMEA il 3 dicembre 2007, non in commercio in Italia, è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico esprimenti il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS (Kirsten sarcoma 2 viral oncogene homologue) non mutato (wild-type).

Conflitto di interesse: gli autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche 

Parole chiave: cetuximab, K-ras, tumore del colon retto

Riferimento bibliografico
Karapetis CS et al. N Engl J Med. 2008, 359(17): 1757-65
Messersmith WA & Ahnen DJ. N Engl J Med. 2008, 359(17): 1834-36.