SIF - Edicola Virtuale

Home > SIF Farmacogenetica > Numero 14

SIF Farmacogenetica

Numero 14

Versione PDF

Sommario

Polimorfismi a singolo nucleotide dei geni implicati nel metabolismo della gemcitabina, sopravvivenza nel tumore del pancreas e tossicità legata al trattamento
(A cura delle Dott.sse Marzia Del Re e Elisa Giovannetti)
Distribuzione del genotipo della mieloperossidasi ed aumentata efficacia del trattamento chemioterapico nel tumore al seno allo stadio iniziale: il trial Southwest Oncology Group SWOG-8897
(A cura delle Dott.sse Gloria Ravegnini e Sabrina AngeliniLa chemioterapia adiuvante ha sicuramente aumentato la sopravvivenza nei pazienti con cancro al seno, tuttavia i benefici non sono universali. Studi volti a valutare l’influenza di SNPs in enzimi metabolizzanti i farmaci comunemente impiegati, contemporaneamente, nel trattamento del tumore al seno, hanno dato risultati contraddittori; la contraddittorietà osservata probabilmente è dovuta all’eterogeneità del numero e del tipo di farmaci impiegati. Lo stress ossidativo è uno dei meccanismi citotossici comunemente sfruttati da gran parte dei farmaci impiegati nel trattamento del tumore al seno, per questo gli autori hanno scelto di concentrarsi su geni coinvolti in questo pathway, in particolare la mieloperossidasi (MPO). L’enzima, rilasciato da neutrofili e macrofagi che invadono ed infiltrano i tumori, può concorrere a determinare la morte delle cellule cancerose ricorrenti o che sopravvivono nel corso della terapia. MPO sembra interagire con gli ormoni steroidei; i recettori per gli steroidi legano sia estrogeni che il tamoxifene (TMX): il legame con i primi inibisce il gene MPO, mentre è possibile che il legame con TMX favorisca l’attivazione trascrizionale di MPO. Il gene è caratterizzato da uno SNP funzionale - -463G > A -, per cui la presenza dell’allele G determina una più alta trascrizione del gene. In uno studio precedente, su una popolazione femminile eterogenea relativamente piccola, gli autori hanno identificato un rischio di morte circa due volte maggiore nelle donne con genotipo GG (Ambrosone CB et al. Cancer Res 2005, 65: 1105-1111). In questo secondo studio gli autori hanno voluto indagare l’impatto del genotipo MPO - 463 AG ed GG (alleli ad alta attività trascrizionale) rispetto al genotipo AA (alleli a ridotta attività trascrizionale) sulla sopravvivenza liberi da malattia (DFS), definita come la data in cui la paziente è stata assegnata ad un protocollo, alla data di recidiva o morte per qualsiasi causa. Il nuovo studio faceva parte del trial clinico SWOG-8897 su chemioterapia adiuvante e TMX in donne con cancro al seno negative per noduli. Le pazienti arruolate nello studio sono state suddivise in due gruppi di rischio: alto [tumore > di 2 cm, o ormone recettore negativo, oppure tumore < di 2 cm, ormone recettore positivo, con una alta frazione di cellule in fase S (determinata mediante citometria a flusso)], e basso [tumore < di 1 cm, oppure tumore < di 2 cm, ormone recettore positivo, con una bassa frazione di cellule in fase S). Le pazienti a basso rischio non hanno ricevuto chemioterapia o terapia adiuvante, mentre quelle ad alto rischio sono state assegnate a sei cicli di ciclofosfamide orale, metotrexate intravenoso e fluorouraile (CMF) o sei cicli di ciclofosfamide orale, doxorubicina intravenosa e fluorouraile (CAF). Un gruppo di pazienti sottoposte a chemioterapia hanno ricevuto TMX, nei cinque anni successivi al trattamento. La distribuzione allelica è risultata essere simile a quella degli studi precedenti con il genotipo AA presente in circa il 6% della popolazione, e AG nel 30%. L’analisi del genotipo nelle donne che hanno ricevuto chemioterapia (CMF o CAF) ha rivelato una significativa influenza del genotipo MPO sul DFS. In particolare, considerato il genotipo AA come gruppo di riferimento, si osserva un significativa riduzione del rischio di recidiva nelle donne con genotipo AG (HR 0.53, 95% CI 0.27-1.05; P = 0.07) e GG (HR 0.41, 95% CI 0.22-0.78; P = 0.007). Data la bassa percentuale di pazienti con genotipo AA, gli autori hanno anche analizzato l’influenza del genotipo GG ed AG combinati, come gruppo di riferimento, sulla DFS. L’analisi ha evidenziato che le pazienti con genotipo AA hanno un rischi due volte maggiore di recidiva (HR 2.28, 95% CI 1.22-4.26). non si è osservata alcun interazione del genotipo MPO sulla DFS ed il tipo di chemioterapia (CMF vs CAF; P = 0.98) o nel gruppo delle pazienti a basso rischio (non trattate, P = 0.44). Gli effetti del genotipo sono evidenti anche nel gruppo delle pazienti sottoposte a terapia con TMX. In particolare pazienti con genotipo AG sono caratterizzate da una riduzione del rischio di due terzi del rischio di recidiva (HR 0.31, 95% CI 0.13-0.74; P < 0.001), mentre nelle pazienti GG la riduzione del rischio è dell’80% (HR 0.21, 95% CI 0.009-0.49; P < 0.005). I risultati, osservati in due popolazioni indipendenti, indicano che il genotipo che conferisce un’alta attività MPO è associato ad una miglior prognosi nelle pazienti sottoposte a terapia a base di ciclofosfamide, soprattutto quando seguita da trattamento con tamoxifene. L’influenza del genotipo MPO nella riposta alla terapia, merita ulteriori indagini per l’ottimizzazione terapeutica del trattamento del tumore al seno. Parole chiave: ciclofosfamide-based therapy, tumore al seno, MPO. Riferimento bibliografico Ambrosone CB et al. J Clin Oncol 2009, 27(30): 4973-9.)
Il genotipo CYP2C19*17 correla con concentrazioni plasmatiche più basse di imipramina in un ampio gruppo di pazienti depressi
(A cura delle Dott.sse Cristina Tonello e Greta Milani)
Associazione del gene codificante il trasportatore del glutammato con l’insorgenza ex novo di sintomi ossessivo-compulsivi in pazienti schizofrenici in trattamento con antipsicotici atipici
(A cura del Dott. Salvatore Terrazzino)
Notizie in breve: Sperimentata una terapia genica contro l'enfisema polmonare
(A cura del Prof. Achille Caputi)
Crediti

Ultimo aggiornamento: 17.11.2010