La proteina CEPT (cholesteryl ester transfer protein), che trasferisce gli esteri del colesterolo dalle HDL alle particelle contenenti apolipoproteine B in cambio di trigliceridi, riducendo così i livelli di HDL-C, è considerata un target promettente per ridurre il rischio cardiovascolare. 
La sicurezza dell’inibizione farmacologica di CEPT in associazione alla terapia con statine è oggetto di dibattito, visto i risultati dello studio Investigation of Lipidi Level Management to Understand its impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE): questo trial, condotto su 15067 pazienti con patologie coronariche sintomatiche (CAD) in terapia con statine, randomizzati a ricevere l’inibitore di CEPT torcetrapib o placebo, è stato precocemente interrotto, poiché nel gruppo torcetrapib è stato osservato un aumento della mortalità del 58% (Barter PJ et al. N Engl J Med 2007, 357: 2109-22). 
Lo studio Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS), studio angiografico in doppio cieco, controllato verso placebo che studiava gli effetti del trattamento per 2 anni con pravastatina 40mg sull’evoluzione di lesioni aterosclerotiche in pazienti maschi con CAD comprovata, aveva evidenziato un’interazione farmacogenetica tra terapia con statine e genotipo CEPT: l’allele comune TaqIB-B1 (livelli di CEPT più alti e di HDL-C più bassi) era associato ad una migliore risposta alle statine rispetto all’allele TaqIB-B2, più raro (Jukema JW et al. Circulation 2005, 91: 2528-40). In pazienti con livelli di CEPT bassi, l’ulteriore riduzione, fino al 30%, causata dalle statine, può causare eventi avversi.

I risultati inaspettati dello studio ILLUMINATE hanno spinto gli autori a investigare i genotipi CEPT e la mortalità nei pazienti dello studio REGRESS, che hanno utilizzato statine per 8 anni dopo la fase iniziale dello studio di 2 anni.

I partecipanti allo studio derivano dalla coorte del trial REGRESS, che aveva arruolato 884 pazienti maschi con CAD sintomatica tra il 1989 e il 1993. Obiettivo primario di questo studio angiografico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, era valutare gli effetti della terapia per 24 mesi con 40 mg di pravastatina sull’evoluzione delle lesioni aterosclerotiche. Gli outcome clinici valutati erano infarto del miocardio (MI) fatale o non, morte per patologia cardiaca ischemica (IHD), rivascolarizzazione coronarica ripetuta, stroke e morte per cause non coronariche. Lo studio aveva evidenziato un effetto positivo del trattamento con pravastatina sia sui rischi di eventi cardiaci avversi sia sulla progressione angiografica della CAD; al termine dello studio i partecipanti sono stati quindi invitati a continuare o a iniziare (gruppo placebo) la terapia con la statina. Un’indagine a 5 anni dalla fine dello studio ha rivelato che il 91% dei pazienti utilizzavano statine, in accordo con le linee guida nazionali e internazionali.
Per ottenere i risultati del follow-up a 10 anni dei partecipanti allo studio REGRESS, sono state ricavate le mortalità causa-specifiche e l’ospedalizzazione fino al gennaio 2001 da registri nazionali, in cui le diagnosi sono codificate secondo l’ International Classification of Disease, IX e X revisione (ICD9 e ICD10) per la mortalità e l’ICD9 Clinical Modification (ICD9-CM) per la morbilità. Attraverso il collegamento del database dello studio con il registro nazionale degli abitanti, non è stato possibile rintracciare univocamente 23 pazienti (3%), che sono così stati eliminati dall’analisi di mortalità. Le informazioni sulla frequenza di MI sono state ottenute attraverso il collegamento con il registro delle diagnosi ospedaliere; 144 pazienti (16%) non sono stati rintracciati univocamente e quindi eliminati dall’analisi della morbilità.
L’endpoint composito “morte per IHD” comprendeva tutte le cause primarie di mortalità comprese nei codici ICD9 410-414 e ICD10 120-125; “MI non fatale e morte per IHD” comprendeva anche i codici ICD9CM 4100-4109. L’endpoint composito “morte per patologia aterosclerotica” consisteva di tutte le cause primarie di mortalità comprese nei codici ICD9 410-414, 430-438, 440-448 e ICD-10 120-125, 160-169, 170-179 e F01. 
Il DNA genomico è stato estratto da campioni di sangue raccolti al baseline e sono state analizzate le varianti TaqIB e i polimorfismi G-2708A (rs12149545), C-629A (rs1800775) e CCC+784A.

Per quanto concerne la distribuzione delle varianti alleliche TaqIB, i dati sono stati ottenuti da 812 partecipanti allo studio REGRESS: 292 (36%, 55,4 anni) soggetti erano B1B1, 392 (48%, 56,6 anni) B1B2 e 128 (16%, 56,1 anni) B2B2; le frequenze sono simili a quelle osservate nella popolazione caucasica. I portatori di TaqIB-B2 presentavano concentrazioni plasmatiche basali di CEPT più alte e di HDL-C più basse (p<0,001): la concentrazione di CEPT era del 17% più bassa e quella di HDL-C del 15% più alta in omozigoti B2B2 rispetto agli omozigoti B1B1. Non sono state osservate differenze significative tra i genotipi per quanto riguarda i fattori di rischio per CAD, compreso il profilo lipoproteico, i parametri angiografici e lo stile di vita. 
Degli 812 pazienti inclusi nell’analisi sulla sopravvivenza, 127 pazienti sono morti durante il follow-up: 60 per patologie aterosclerotiche e 40 per IHD; l’endpoint composito “MI non fatale e morte per IHD” si è verificato in 94 soggetti. 
Dopo 10 anni di follow up, i portatori dell’allele B2 hanno un rischio considerevolmente più elevato di tutti gli endpoint: il rischio assoluto a 10 anni di morte aterosclerotica è stata del 5% (SE 1%) in pazienti B1B1 vs 8% (SE 1%) nei B1B2 vs 15% (SE 4%) nei B2B2. L’allele B2 conferisce quindi un rischio più alto di mortalità per tutte le cause. 
L’analisi degli effetti degli aplotipi ha evidenziato un aplotipo di rischio (A-C-B2-A), che, rispetto all’allele TaqIB-B2 da solo, ha un effetto più marcato su tutti gli endpoint clinici (p=0,003 per morte per HID, p=0,003 per morte per aterosclerosi, p=0,004 per mortalità per tutte le cause).

Gli autori sottolineano alcune possibili limitazioni dello studio, tra cui il fatto che la coorte sia costituita esclusivamente da maschi, richiedendo quindi la conferma di questi risultati anche nella popolazione femminile.

Parole chiave: CEPT, statine, rischio cardiovascolare

Riferimento bibliografico:
Regieli JJ et al. Eur Heart J. 2008, 29(22): 2792-9.