Le opzioni terapeutiche per il carcinoma gastrico avanzato (AGC) stanno aumentando; un recente studio di fase II ha dimostrato come la combinazione del docetaxel con 5-fluorouracile, leucovorin e oxaliplatino è meglio tollerata rispetto a quella con cisplatino e 5-fluorouracile, ma la neutropenia di grado 3/4 è stata ancora osservata nel 48% dei pazienti, contro l’82% dei pazienti sottoposti all’altro regime (Al-Batran SE et al. Ann Oncol 2008).
Lo scopo di questo studio è stato ricercare marker farmacogenetici che potrebbero identificare pazienti ad alto rischio di sviluppare ematotossicità di alto grado. E’ stato analizzato l’impatto di 24 polimorfismi di 15 geni coinvolti nel trasporto e nel metabolismo dei farmaci del regime FLOT, nella riparazione del DNA e nel metabolismo dei folati sulla comparsa di ematotossicità in pazienti con AGC trattati con FLOT.
Complessivamente, 59 pazienti (60 anni, 41 maschi) sono stati arruolati in uno studio di fase II che valutava la sicurezza e l’efficacia di un regime chemioterapico ogni due settimane a base di oxaliplatino (85mg/m2), leucovorin (200mg/m2) e docetaxel (50mg/m2) in infusione (1-2h), seguiti da 5-fluorouracile 2600 mg/m2 in infusione continua (24h). L’ematotossicità è stata monitorata prima di ogni somministrazione attraverso la valutazione di anemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia in accordo ai Criteri di Tossicità del National Cancer Institute (versione 2.0). I campioni di sangue erano disponibili da 50 pazienti (60 anni, 36 maschi).
L’ematotossicità di grado 3/4 è stata osservata in 24 pazienti (48%); la neutropenia di grado 3/4 è stata la reazione più frequente (n=21 – 42%), seguita da leucopenia (n=12 – 24%), anemia (n=2 - 4%) e trombocitopenia (n=1 - 2%).
E’ stata evidenziata un’associazione significativa tra il polimorfismo a carico del promotore della timidilato sintasi (TS) e l’ematotossicità; in accordo con la letteratura (Kawakami K, Watanabe G Cancer Res 2003, 63: 6004-07, Mandola MV et al. Cancer Res 2003, 63: 2898-904), i polimorfismi del promotore di TS sono stati suddivisi in due gruppi: gruppo A, a bassa espressione (2R/2R, 2R/3RC, 3RC/3RC), e gruppo B, ad alta espressione (2R/3RG, 3RC/3RG, 3RG/3RG). I pazienti con uno dei genotipi del gruppo A hanno un rischio significativamente più alto di andare incontro a ematotossicità di grado 3/4: il 59% (20 di 34) dei pazienti di questo gruppo ha sviluppato tali reazioni rispetto al 25% (4 di 16) del gruppo B (p=0,035). I genotipi di TS del gruppo A sono stati identificati come l’unico fattore di rischio indipendente per questo tipo di tossicità (hazard ratio 4,62, 95% IC 1,22-17,44, p=0,024).
L’associazione tra i polimorfismi del promotore di TS e l’ematossicità è maggiormente significativa per la neutropenia, che si è verificata nel 53% (18 su 34) dei pazienti del gruppo A vs il 19% (3 su 16) dei pazienti del gruppo B (p=0,032); l’86% dei pazienti con neutropenia di grado 3/4 erano portatori di un genotipo del gruppo A.
Nessuno degli altri polimorfismi studiati ha un impatto significativo sull’ematotossicità nella popolazione in studio.
Gli autori sottolineano tre possibili spiegazioni a quanto osservato; la prima, e più ovvia, è la relazione tra l’espressione di TS e l’attività del 5-FU: poiché TS è il target di 5-FU, più bassa è l’espressione di TS, maggiore è l’attività di 5-FU. Inoltre TS ha un ruolo importante in diversi pathway folato-dipendenti, come la sintesi delle purine, la rigenerazione di metionina e la metilazione del DNA, e rappresenta un enzima importante in cellule rigeneranti e proliferanti, comprese quelle del sistema emopoietico; uno squilibrio nella funzionalità di TS dovuto a una ridotta espressione dell’enzima potrebbe causare una minore rigenerazione dopo depressione del midollo osseo indotta da farmaci altamente immunosoppressivi come il docetaxel.
Parole chiave: ematotossicità, carcinoma gastrico avanzato, timidilato sintasi
Riferimento bibliografico:
Goekkurt E et al. Ann Oncol. 2008 Dec 12 [Epub ahead of print]
