Scopo dello studio è stato valutare l’effetto sulla prognosi a lungo termine del polimorfismo di CYP2C19*2 a funzione ridotta in una coorte di giovani pazienti (< 45 anni), sopravvissuti a un primo infarto del miocardio e trattati cronicamente con clopidogrel.
Tra il 1 Aprile 1996 e il 1 Aprile 2008, 378 pazienti con età inferiore a 45 anni e sopravvissuti a infarto del miocardio sono stati arruolati nel registro multicentrico francese AFIJI, nato con l’obiettivo di identificare i fattori di rischio classici e insoliti, migliorare l’educazione e ottimizzare il trattamento per prevenire nuovi eventi coronarici.
Criteri di inclusione di questo studio sono stati: età compresa tra 18 e 45 anni, patologia coronarica stabile definita come episodio di infarto del miocardio, assunzione di clopidogrel (75mg/die) per almeno 1 mese e genotipizzazione per CYP2C19*2. Sono quindi stati esclusi dall’analisi 119 pazienti inseriti nel registro prima del 1999, anno di immissione in commercio del farmaco in Francia.
I pazienti sono stati inseriti nel registro 3 mesi dopo l’evento coronarico acuto e sono state registrate la storia medica e i fattori di rischio, come ipertensione (definita come pressione media superiore a 140/90mmHg), diabete (se precedentemente in terapia con ipoglicemizzanti o con glicemia a digiuno >1,26g/l), abitudine al fumo, storia familiare di patologia coronarica (qualsiasi evento coronarico in parenti di primo grado prima dei 60 anni per gli uomini e dei 65 per le donne).
Le visite di follow-up sono state programmate ogni 6 mesi, con un rapporto dettagliato del trattamento farmacologico.
L’ endpoint primario era composto da morte per causa cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale e rivascolarizzazione urgente; l’endpoint secondario era la trombosi da stent, valutata mediante angiografia.
I 259 pazienti trattati con il farmaco sono in prevalenza uomini bianchi, con una familiarità di patologie coronariche, circa metà ancora fumatori 3 mesi dopo l’evento cardiovascolare. Il clopidogrel è stato usato come farmaco di prima linea per sindromi coronariche acute in 216 pazienti (84%), mentre negli altri 43 la somministrazione è iniziata dopo l’evento con un ritardo medio di 8,4 anni per un nuovo PCI o per una decisione medica non dovuta ad un evento acuto.
All’ultima visita di follow-up, 213 pazienti assumevano ancora il farmaco (75mg/die), 208 dei quali (98%) in associazione a una bassa dose di aspirina. Il farmaco è invece stato sospeso dopo una media di 321 giorni negli altri 46 pazienti. L’esposizione media al farmaco è stata di 1,07 anni.
Per quanto riguarda la distribuzione della variante allelica *2 di CYP2C19, 186 pazienti (72%) sono omozigoti wild-type (*1/*1), 64 (25%) eterozigoti (*1/*2) e 9 (3%) omozigoti (*2/*2); le caratteristiche demografiche, cliniche e la terapia non differiscono significativamente tra i pazienti omozigoti wild-type e i portatori della variante CYP2C19*2.
Durante il trattamento con il farmaco, si sono verificati 32 eventi avversi cardiaci maggiori in 26 pazienti; 6 pazienti hanno avuto più di un evento cardiovascolare durante il follow-up. 12 pazienti hanno avuto trombosi da stent. La variante CYP2C19*2 è significativamente associata a un aumento della frequenza di eventi cardiovascolari: sia l’endpoint primario che quello secondario si sono verificati più frequentemente nei carrier rispetto ai non-carrier (endpoint primario: 15 vs 11 eventi, HR 3,69, 95% CI 1,69-8,05, p=0,0005; endpoint secondario: 8 vs 4 eventi, HR 6,02, 95% CI 1,81-20,04, p=0,0009). L’effetto dannoso della variante CYP2C19*2 permane da 6 mesi dall’inizio della terapia fino alla fine del follow-up (HR 3,00, 95% CI 1,27-7,10, p=0,009). Dopo l’analisi multivariata, la variante CYP2C19*2 è l’unico predittore indipendente di eventi cardiovascolari (HR 4,04, 95% CI 1,81-9,02, p=0,0006).
In conclusione, questo studio ha evidenziato una forte associazione tra la presenza della variante allelica CYP2C19*2 e eventi coronarici trombotici ricorrenti in pazienti trattati con clopidogrel, prevalentemente di ascendenza europea e sopravvissuti a un infarto del miocardio prima dei 45 anni. Sono però necessari ulteriori studi per stabilire se questa informazione possa essere utilizzata nel guidare la gestione di questi pazienti e per estrapolarla a pazienti anziani e di ascendenza non europea.
L’editoriale di accompagnamento, a cura di Storey, evidenzia come la genotipizzazione di pazienti con sindrome coronarica acuta non sia, ad oggi, una soluzione appropriata nell’identificare giovani pazienti trattati con clopidogrel, sopravvissuti a infarto del miocardio, a rischio di eventi trombotici ricorrenti.
Le motivazioni sono due:
1) i risultati di questa analisi sono difficilmente disponibili nel momento in cui si deve iniziare la terapia con clopidogrel e durante la fase iniziale, ad alto rischio, della sindrome coronarica acuta. Un approccio più rapido potrebbe essere un test farmacodinamico per stimare la funzionalità piastrinica mediata da P2Y12, con il vantaggio di identificare quei pazienti omozigoti wild-type per CYP2C19*1 che hanno comunque una scarsa risposta al farmaco, per altri fattori come età, diabete, insufficienza renale o cardiaca;
2) ci sono attualmente nelle ultime fasi di sperimentazione nuovi farmaci, come il prasugel, il ticagrelor e il cangrelor, che inibiscono efficacemente il recettore P2Y12 e potrebbero rappresentare una soluzione dal problema della variabilità di risposta al clopidogrel: il primo, più resistente all’inattivazione e più efficientemente convertito nel metabolita attivo, non sembra risentire del genotipo di CYP2C19, gli altri due non richiedono attivazione metabolica.
Conflitto di interesse: gli autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche
Parole chiave: clopidogrel, pazienti giovani, CYP2C19, prognosi a lungo termine
Riferimento bibliografico:
Collet JP et al. Lancet 2009, 373: 309-17.
Storey RF Lancet 2009, 373: 276-278.
