Prophylactic versus Therapeutic Fingolimod: Restoration of Presynaptic Defects in Mice Suffering from Experimental Autoimmune Encephalomyelitis
Rivista
PLoS One. 2017 Jan 26;12(1):e0170825. doi: 10.1371/journal.pone.0170825. eCollection 2017. PMID:28125677

Titolo
Prophylactic versus Therapeutic Fingolimod: Restoration of Presynaptic Defects in Mice Suffering from Experimental Autoimmune Encephalomyelitis 

Autori
Bonfiglio T, Olivero G, Merega E, Di Prisco S, Padolecchia C, Grilli M, Milanese M, Di Cesare Mannelli L, Ghelardini C, Bonanno G, Marchi M, Pittaluga A.
 
Dettaglio autori SIF Giovani
BONFIGLIO TOMMASO Department of Pharmacy, Pharmacology and Toxicology Section, School of Medical and Pharmaceutical Sciences, University of Genoa, Genoa, Italy.
E-mail: bonfigliot@gmail.com
OLIVERO GUENDALINA Department of Pharmacy, Pharmacology and Toxicology Section, School of Medical and Pharmaceutical Sciences, University of Genoa, Genoa, Italy.
E-mail: olivero@difar.unige.it
PADOLECCHIA CRISTINA Department of Pharmacy, Pharmacology and Toxicology Section, School of Medical and Pharmaceutical Sciences, University of Genoa, Genoa, Italy.
E-mail: padolecchia@difar.unige.it
MILANESE MARCO Department of Pharmacy, Pharmacology and Toxicology Section, School of Medical and Pharmaceutical Sciences, University of Genoa, Genoa, Italy.
E-mail: milanese@difar.unige.it
 
Breve descrizione dell’articolo
Fingolimod, la prima terapia orale approvata per la Sclerosi Multipla (SM), è stato recentemente proposto modulare la trasmissione del glutammato nel sistema nervoso centrale (SNC) di topi affetti da encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) ed in pazienti con SM. Il nostro studio si propone di indagare se il trattamento orale con fingolimod recupera i difetti presinaptici che si verificano nelle diverse fasi della malattia nel sistema nervoso centrale di topi EAE. In vivo la somministrazione profilattica del fingolimod (0,3 mg/kg per 14 giorni, dal 7° giorno post immunizzazione, d.p.i.) riduce significativamente i sintomi clinici e il comportamento ansioso nei topi EAE. Alcuni marcatori di progressione dell’EAE quali l’infiammazione a livello spinale, la demielinizzazione e reattività gliale risultano migliorati dal trattamento.
L’esocitosi di Glutammato è risultata compromessa nei terminali spinali e corticali isolati da topi EAE a 21±1 d.p.i., mentre si osserva un’alterazione del rilascio di GABA solo a livello del midollo spinale. Il trattamento profilattico con fingolimod determina un recupero dei difetti presinaptici gabaergici e glutammatergici, è risultato dose-dipendente e regione specifico, poiché dosi inferiori del farmaco (0,1-0,03 mg/kg) ripristinano, anche se in misura diversa, i difetti sinaptici soltanto nei terminali corticali, e non a livello spinale.
Nei terminali ippocampali di topi EAE a 35 d.p.i, è stata registrata una riduzione ritardata dell’esocitosi di glutammato, ma non di GABA. In questo caso il trattamento di tipo terapeutico con fingolimod (0,3 mg/kg, da 21 d.p.i. per 14 giorni) ripristina il rilascio di  glutammato nella corteccia e nell'ippocampo di topi EAE a 35±1 d.p.i., ma non nel midollo spinale, dove anche i difetti GABAergici rimangono invariati.
Questi risultati migliorano la conoscenza degli eventi molecolari che interessano gli effetti benefici indotti da fingolimod in malattie demielinizzanti.
 
Ultimo aggiornamento: 11.04.2017
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