Titolo articolo Mechanisms of Ubiquitin-Nucleosome Recognition and Regulation of 53BP1 Chromatin Recruitment by RNF168/169 and RAD18
A cura della Dott.ssa Ambra Grolla (Università degli Studi del Piemonte Orientale, UPO; Dipartimento di Scienze del Farmaco, Novara)
Autori
Hu Q, Botuyan MV, Cui G, Zhao D, Mer G
 
Nome rivista
Molecular Cell
 
Anno
2017

Volume 
66 

Pubmed ID/DOI
doi.org/10.1016/j.molcel.2017.04.009
 
Link
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276517302393
 
Valutazione dell’articolo
Consigliato
 
Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro
Gli Autori chiariscono per la prima volta il funzionamento alla base dei meccanismi di regolazione del riparo al DNA, dando una visione senza precedenti di come una proteina “lettrice” dell’ubiquitina riconosca il suo substrato ubiquitinato. 53BP1 è una proteina coinvolta nella riparazione della rottura a doppia elica del DNA (DNA double-strand break, DSB), promuovendo la riparazione non omologa (non-homologous end joining, NHEJ) e antagonizzando la ricombinazione omologa (homologous recombination, HR). Lo sbilanciamento tra NHEJ e HR promuove l’instabilità genetica e quindi il cancro. E’ noto che il fattore RNF169 faccia terminare il reclutamento di 53BP1, deviando quindi la riparazione verso HR. Hu et al. dimostrano che le ubiquitin-ligasi RNF168, RNF169 e RAD18 legano specificamente il nucleosoma a livello della lisina 13/15 ubiquitinata dell’istone H2A. In particolare, lo studio rivela la struttura 3D di RNF169 legato al nucleosoma ubiquitinato e come RNF169 selezioni una precisa orientazione dell’ubiquitina sull’istone per intervenire e spiazzare 53BP1.
 
Opinione
Questo lavoro è estremamente interessante dal punto di vista della comprensione dell’esatto meccanismo molecolare alla base della machinery della riparazione al DNA. Non è di facile comprensione, soprattutto per i non esperti del campo. Lo studio rivela come 53BP1 sia reclutato sulla cromatina, venendo attivato da RNF168 e bloccato da RNF169 e RAD18. Inoltre, gli Autori propongono che l’inibizione di 53BP1 potrebbe, in linea di principio, essere sfruttata per riattivare questo percorso alternativo di ricombinazione omologa (HR) per il riparo al DNA nei casi in cui sia difettoso, come in alcune forme di cancro al seno e ovarico.
Uno studio di questo tipo potrebbe migliorare molto la conoscenza dei meccanismi del riparo del danno al DNA, aumentando le possibilità di poter intervenire nel caso questi risultino difettosi, come accade nella patologia del cancro.
Ultimo aggiornamento: 06.06.2017
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