Sommario

o ONTARGET ovvero telmisartan è uguale a ramipril, l’associazione non porta vantaggi

o Simvastatina con o senza ezetimibe nell’ipercolesterolemia familiare: studio ENHANCE

o Confronto pioglitazone vs glimepride sulla progressione dell’aterosclerosi in pazienti con diabete di tipo 2: studio PERISCOPE

o Effetti di pioglitazone su eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ad alto rischio con diabete di tipo 2: studio PROactive 10

o Insulina glargine una volta al giorno versus insulina lispro 3 volte al giorno in diabetici di tipo 2 già in trattamento con ipoglicemizzanti orali: studio APOLLO

o Effetto di rimonabant sulla progressione dell’aterosclerosi in pazienti con obesità addominale e malattia coronarica: studio STRADIVARIUS

o Trattamento dell’ipertensione arteriosa in pazienti =80 anni: studio HYVET

o Interruzione e modifiche della terapia antipertensiva in pazienti trattati per la prima volta: uno studio italiano population-based

o Fattori predittivi dell’autorizzazione di farmaci orfani in Europa

o Mepolizumab per il trattamento di pazienti con sindrome ipereosinofila

o Contraccezione ormonale in donne in età riproduttiva avanzata

o Efficacia degli antipsicotici nel primo episodio di schizofrenia e del disordine schizofreniforme: un RCT in aperto

o Analisi di costo-utilità di abatacept nell’artrite reumatoide in Italia

o I genotipi dell’apolipoproteina E sono associati all’effetto ipolipidemizzante del trattamento con statine in pazienti diabetici: studio Go-DARTS

o Interazioni tra ß2-agonisti a lunga durata d’azione e glucorticoidi

Al meeting dell'American College of Cardiology che si è svolto a Chicago è stato presentato lo studio ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial), molto atteso in quanto per la prima volta è stato eseguito un confronto testa a testa fra un ACE-inibitore (ramipril) e un ARB (telmisartan).
Lo studio è stato pubblicato sul N Engl J Med il 10 Aprile scorso.
ONTARGET è uno studio di non inferiorità, che ha arruolato 25.620 soggetti affetti da coronaropatia o diabete accompagnato da fattori di rischio cardiovascolari (CV) aggiuntivi, di età >55 anni, senza evidenza di scompenso cardiaco.

I pazienti arruolati sono stati randomizzati in tre bracci, di otre 8500 pazienti ciascuno, a ricevere ramipril 10 mg/die o telmisartan 80 mg/die o una combinazione dei due farmaci, per un follow-up della durata media di 55 mesi.
L'end point primario composito era morte cardiovascolare, infarto miocardico (IM), stroke oppure ricovero per scompenso cardiaco, e si è verificato senza significative differenze nei tre bracci (tabella 1), come anche la mortalità totale non differiva nei tre gruppi.
In sintesi questo studio conferma che:
- i sartani (telmisartan) non presentano risultati superiori agli ACE-inibitori (ramipril) su importanti esiti clinici;
- gli effetti collaterali del ramipril sono paragonabili a quelli del telmisartan eccetto che per i sintomi tosse e angioedema (tabella 2);
- l’associazione telmisartan/ramipril non produce vantaggi aggiuntivi provocando in maggior misura ipotensione, sincope, disfunzione renale, iperpotassiemia e una tendenza (non significativa) di deterioramento della funzionalità renale tale da richiedere dialisi.

Tabella 1

Riferimenti bibliografici
Yusuf S et al for the ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547-59.
McMurray JJV. ACE Inhibitors in Cardiovascular Disease — Unbeatable? N Engl J Med 2008; 358: 1615-6.

Commento al commento
Nel 2006 avevamo eseguito una ricerca bibliografica su MedLine per individuare metanalisi recenti di studi randomizzati e controllati sull'utilizzo degli ARB, selezionando solo revisioni pubblicate negli anni 2004, 2005 e 2006. Gli studi sottoposti a pooling dovevano essere RCT con braccio di intervento rappresentato da pazienti adulti trattati con ARB; era ammesso qualsiasi gruppo di controllo: placebo, nessun trattamento, altri trattamenti attivi. Era ammessa qualsiasi indicazione clinica all'utilizzo di ARB.
Gli end point considerati dovevano essere eventi importanti per lo stato di salute (outcome non surrogati); in particolare: incidenza di mortalità generale, mortalità cardiovascolare, morbilità cardiovascolare, danni d'organo (Esistono buone ragioni per scegliere un inibitore dei recettori della Angiotensina II come farmaco di prima scelta? Battaggia, Vaona, S. Giustini, EQM - Evidenza, Qualità e Metodo in Medicina Generale SIMG Area Farmaco in sito http://www.farmacovigilanza.org/corsi/060531-03.asp).
Premessa: gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II hanno fatto registrare un’importante crescita dei consumi, con un significativo incremento di spesa a carico del SSN: oltre il 64% in confronto con un incremento del 5.4% per gli ACE inibitori.
Obiettivo: verificare se esistono evidenze sufficienti a giustificare l’uso di queste molecole come farmaci di prima scelta in condizioni per cui è previsto il loro utilizzo.
Conclusioni: in base ai risultati delle revisioni da noi recensite non sembrano sussistere motivi convincenti per proporre una terapia a base di ARB come trattamento “di prima scelta” in condizioni dove possono essere utilizzati altri farmaci.

L’ezetimibe è un inibitore selettivo della proteina Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) localizzata sull’orletto a spazzola degli enterociti, dove contribuisce all’uptake intestinale e al trasporto cellulare degli steroli, incluso il colesterolo. Studi precedenti documentano che la terapia combinata ezetimibe + statina incrementa la riduzione dei livelli di LDL dal 12 al 19% (Ballantyne CM et al. Circulation 2003, 107: 2409-15; Davidson MH et al. J Am Coll Cardiol 2002, 40: 2125-34).

Lo studio ENHANCE ha lo scopo di determinare se la somministrazione di ezetimibe (10 mg) in combinazione con simvastatina (80 mg) (*) può ridurre la progressione dell’aterosclerosi in pazienti con ipercolesterolemia familiare, valutata misurando lo spessore dell’intima-media delle arterie carotidee e femorali.
È uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico (18 centri ambulatoriali in Stati Uniti, Canada, Sud Africa, Spagna, Danimarca, Norvegia e Olanda), in doppio cieco, con un comparatore attivo, disegnato da sperimentatori universitari in collaborazione con gli sponsor, la Merck e la Schering-Plough. Tutti i dati sono stati analizzati nel Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics dell’Academic Medical Center di Amsterdam. Sebbene agli sponsor sia stato permesso di revisionare il manoscritto, l’analisi e l’interpretazione dei dati sono state compito esclusivo degli sperimentatori accademici.

Tra l’agosto 2002 e l’aprile 2006, sono stati arruolati donne e uomini di età compresa tra 30 e 75 anni con diagnosi di ipercolesterolemia familiare (questi pazienti, infatti, hanno un più alto rischio di patologie coronariche premature e un aumentato tasso di progressione dello spessore dell’intima-media già dall’età pediatrica), indipendentemente da precedenti terapie ipolipidemizzanti (circa l’80% aveva ricevuto statine). I livelli di colesterolo LDL in assenza di trattamento dovevano essere di almeno 210 mg/dl (5,43 mmol/l); pazienti in terapia con ipolipemizzanti e con colesterolo LDL <210 mg/dl al momento dello screening, sono stati arruolati se, dopo il periodo di run-in con placebo, i livelli di LDL erano al limite sopra indicato o lo superavano.
I principali criteri di esclusione sono stati: elevato grado di stenosi o occlusione delle carotidi, storia di endartirectomia carotidea o stenting carotideo, ipercolesterolemia familiare omozigote, insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV NYHA, aritmia cardiaca, angina pectoris o eventi cardiovascolari recenti.

Lo studio è suddiviso in 3 periodi: una fase di screening (n=1180), un periodo di run-in di 6 settimane in singolo cieco con placebo in cui la terapia ipolipemizzante è stata sospesa, un periodo di studio in doppio cieco di 24 mesi, in cui i pazienti sono stati randomizzati in due gruppi, con caratteristiche demografiche ed anamnestiche omogenee, a simvastatina 80 mg + placebo (n=363) o simvastatina 80 mg + ezetimibe 10 mg (n=357).
I livelli lipoproteici e lo spessore dell’intima-media carotidea e femorale, determinato tramite imaging ultrasonografica, sono stati valutati al termine del run-in e ai mesi 6, 12, 18 e 24 della fase in doppio cieco.
Outcome primario dello studio è stato la variazione dello spessore dell’intima-media delle carotidi (media dei valori medi dello spessore dell’intima-media delle carotidi comuni destra e sinistra, dei bulbi carotidei e delle arterie carotidee interne); outcome secondari sono stati la percentuale di pazienti con regressione dello spessore medio dell’intima-media carotidea, e dei pazienti con nuove placche carotidee >1,3 mm, la variazione media degli spessori massimi carotidei e dello spessore medio dell’intima-media carotidea e femorale comune. Sono stati anche misurati i valori ematologici, i livelli di aminotransferasi e la funzionalità renale.

Dei 720 pazienti randomizzati, lo spessore dell’intima-media carotidea è stato misurato in 642 pazienti (n=320 “solo simvastatina” + 322 “simvastatina + ezetimibe”) e, di questi, 105 non hanno completato il trial (64 nel gruppo “solo simvastatina” e 41 in quello “simvastatina + ezetimibe”); la compliance è stata del 78% nel gruppo “solo simvastatina” e dell’84% in quello con terapia combinata.
L’outcome primario è stato 0,0058±0,0037 mm nel gruppo “solo simvastatina” e 0,0111±0,0038 mm nel gruppo “simvastatina + ezetimibe”; questa differenza di 0,0053 mm non è stata significativa (p=0,29). La variazione nello spessore medio dell’intima-media nel tempo non è stata statisticamente diversa tra i due gruppi (p=0,17), lo spessore medio dell’intima-media nel tempo è leggermente aumentato in entrambi i gruppi: +0,0095±0,0040 “solo simvastatina” vs baseline (p=0,02), +0,0121±0,0038 “simvastatina + ezetimibe” vs baseline (p<0,001).
Gli outcome secondari non differivano significativamente tra i due gruppi. Alla fine dello studio, la media dei livelli di LDL è stata 192,7±60,3 mg/dl (4.98±1.56 mmol/l) nel gruppo “solo simvastatina” e 141,3±52,6 mg/dl (3,65 mmol/l) nel gruppo “simvastatina + ezetimibe”, con una differenza tra i due gruppi del 16,5% (p<0,01). La differenza tra i due gruppi nella riduzione dei livelli di trigliceridi e proteina C-reattiva è stata rispettivamente del 6,6% e 25,7% (p<0,01 per entrambi i parametri), con una maggiore riduzione in seguito a terapia combinata.
Gli eventi avversi e il profilo complessivo di sicurezza sono stati simili in entrambi i gruppi.

Riferimento bibliografico
Kastelein JJP et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: 1431-43.

Due editoriali accompagnano l’articolo
BG Brown e AJ Taylor, pur affermando che lo studio è rigoroso e ben condotto, sottolineano la sua discrepanza da studi precedenti ed in particolare dall’Atorvastatin versus simvastatin on atherosclerosis progression - ASAP (Smilde et al; Lancet 2001; 357: 577-81), in cui il trattamento con atorvastatina 80 mg ha ridotto lo spessore dell’intima-media di 0,031 mm. Gli editorialisti giustificano tali difformità sulla base di: una differenza al baseline dello spessore dell’intima-media (ASAP 0,925 mm, ENHANCE 0,695 mm); nell’ASAP erano stati esclusi i pazienti trattati con statine nei 6 anni precedenti ma tutti i soggetti avrebbero ricevuto una terapia esclusivamente con statine.
Inoltre, BG Brown e AJ Taylor evidenziano che alcune questioni rimangono aperte ed in particolare si chiedono se valutare la variazione dello spessore dell’intima-media carotidea sia un surrogato efficace per studiare l’incidenza di eventi cardiovascolari. A questo riguardo i commentatori rilevano che lo studio non aveva una potenza sufficiente a mostrare un effetto attribuibile all’ezetimibe. Infine l’editoriale afferma che, in attesa di ulteriori studi, i medici dovrebbero adottare le strategie raccomandate dall’American College of Cardiology (American College of Cardiology statement on ENHANCE trial. 15 gennaio 2008; http://www.acc.org/enhance.htm)

Anche il secondo editoriale, a cura di JM Drazen et al, evidenzia come sia importante incoraggiare i pazienti, i cui livelli di LDL rimangono elevati nonostante una dose ottimale di statine, a seguire una dieta controllata e praticare regolare esercizio fisico, ricordando la possibilità di utilizzare niacina, fibrati e resine, riservando l’ezetimibe ai soli pazienti che non tollerano questi farmaci. Inoltre, ricordando che, a seguito di un forte interesse pubblico verso lo studio ENHANCE, parte dei risultati sono stati divulgati dalle ditte produttrici in una conferenza stampa in data 14 gennaio 2008, sottolineano che il lavoro pubblicato su N Engl J Med è frutto di un’analisi indipendente dei dati.
I risultati di trial tuttora in corso, come l’Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), aiuteranno a definire il ruolo dell’ezetimibe nell’ipercolesterolemia.

Riferimenti bibliografici
Brown BG & Taylor AJ. Does ENHANCE diminish confidence in lowering LDL or in ezetimibe?. N Engl J Med 2008; 358: 1504-07.
Drazen JM et al. Cholesterol lowering and ezetimibe. N Engl J Med 2008; 358: 1507-08.

Si segnala infine che sullo stesso numero di N Engl J Med è stato pubblicato uno studio, condotto tra gennaio 2002 e dicembre 2006, di farmacoutilizzazione di statine ed ezetimibe in USA e Canada. Dallo studio è emerso che il numero mensile di prescrizioni di farmaci ipolipidemizzanti è passato da 3719 a 7401 per 100000 abitanti in Canada e da 3927 a 6827 per 100000 abitanti in USA. Il consumo di ezetimibe è passato dallo 0,2% nel 2003 (data di immissione in commercio del farmaco) al 3,4% nel 2006 in Canada e dallo 0,1% nel 2002 (data di immissione in commercio del farmaco) al 15,2% nel 2006 in USA, a cui si è accompagnata una diminuzione delle prescrizioni di statine dall’86,5% all’80,8%. Nel 2006 la spesa per l’ezetimibe su 100.000 abitanti era 4 volte più alta negli USA rispetto al Canada.
I risultati evidenziano che in USA l’ezetimibe sta sostituendo le statine, con un variato approccio terapeutico dell’iperlipidemia e un notevole aumento della spesa farmaceutica, nonostante incerti outcome clinici.

Riferimento bibliografico
Jackevicius CA et al. Use of ezetimibe in the United States and Canada. N Engl J Med 2008; 358: 10.1056/NEJMsa0801461.

(*) In Italia, l’ezetimibe (Zetia®, ATC C10AX09-L05) è in classe C commercializzata in un unico dosaggio di 10 mg; è inoltre disponibile una associazione fissa simvastatina (10, 20, 40 mg) + ezetimibe 10 mg (Inegy® e Vytorin®, ATC C10BA02, classe A, NOTA 13). La simvastatina (ATC C10AA01-L06, classe A, NOTA 13) è disponibile ai seguenti dosaggi: 10, 20, 40 mg.

La riduzione o il rallentamento della progressione dell’aterosclerosi coronarica o carotidea costituisce una finalità importante nei pazienti diabetici nell’ottica della prevenzione degli eventi cardiovascolari legati alla malattia.
Sebbene il miglioramento del controllo glicemico possa, in linea teorica, rappresentare un metodo efficace per la riduzione delle complicanze macrovascolari del diabete, al momento, non esistono evidenze sufficienti a supporto di un effetto favorevole dell’impiego di terapie ipoglicemizzanti sulla progressione dell’aterosclerosi coronarica. Esistono inoltre dati controversi circa l’azione sulle patologie aterosclerotiche delle diverse classi farmacologiche ipoglicemizzanti che si basano su meccanismi differenti, come l’aumento della secrezione di insulina (es. sulfaniluree) o l’incremento della sensibilità all’insulina nei tessuti periferici (es. glitazoni).

L’obiettivo dello studio PERISCOPE è stato quello di effettuare un confronto diretto dell’effetto di 2 approcci farmacologici alternativi (pioglitazone vs glimepiride) sulla progressione delle lesioni aterosclerotiche, misurate mediante ultrasonografia intravascolare (IVUS), in pazienti affetti da diabete di tipo 2 e coronaropatia.
Si tratta di un RCT in doppio cieco multicentrico, che ha valutato un totale di 543 pazienti in un periodo di 18 mesi, randomizzati a ricevere glimepride da 1 a 4 mg (n=273) o pioglitazone da 15 a 45 mg (n=270) con la possibilità di arrivare fino alla dose massima tollerata.
Lo studio è stato disegnato dal Cleveland Clinic Coordinating Center for Clinical Research in collaborazione con lo sponsor. L’arruolamento dei pazienti è avvenuto nel periodo Agosto 2003-Marzo 2006 in 97 ospedali universitari e comunitari dislocati nel Nord e Sud America.
I soggetti, di età compresa tra 35 ed 85 anni, risultavano eleggibili allo studio qualora presentassero stenosi angiografica in valori compresi tra il 20% ed il 50%, livelli di emoglobina glicata tra il 6 ed il 9% se trattati con ipoglicemizzanti oppure tra il 6,5 ed il 10% in assenza di terapie farmacologiche. Sono stati esclusi i pazienti affetti da diabete di tipo 1, in terapia con 3 o più farmaci antidiabetici o trattati nelle 12 settimane precedenti con glitazoni. Altri criteri di esclusione includevano livelli di creatinina serica >2.0 mg/dL, trigliceridemia superiore a 500 mg/dL, ipertensione non controllata (pressione sanguigna >160/100 mm Hg nonostante la terapia antiipertensiva), epatopatia attiva, oppure stenosi coronarica sinistra superiore al 50%.
Durante lo studio, è stato permesso ai pazienti selezionati di continuare eventuali altre terapie antidiabetiche, ad eccezione di glitazoni, sulfaniluree o altri farmaci insulino-secretagoghi.

L’outcome primario di efficacia era la variazione percentuale del volume dell’ateroma (PAV) rispetto ai valori iniziali. Sono state inoltre valutate altre misure di efficacia secondarie, quali il volume totale normalizzato dell’ateroma ed il valore mediano dello spessore massimo dell’ateroma.
I parametri di efficacia sono stati analizzati mediante l’analisi statistica della covarianza, basata su un modello lineare che includeva come covariate le caratteristiche di base dei soggetti ed i tipi di trattamento.
Sul totale dei 573 pazienti arruolati, solo 360 (66%) hanno portato a termine lo studio; di questi, 181 erano in terapia con glimepride e 179 con pioglitazone. Un’alta percentuale di pazienti (tra il 75 ed il 90%) riceveva farmaci concomitanti ed in particolare ACE inibitori, sartani, beta bloccanti, aspirina, statine ed altri ipolipemizzanti. Il dosaggio medio quotidiano di glimepride era pari a 2,9 mg, mentre quello del pioglitazone risultava pari a 37,4 mg.

I risultati hanno evidenziato una riduzione del PAV dello 0,16% con pioglitazone (CI 95% da -0,57 a 0,25; p=0,002) a fronte di aumento dello 0,73% con glimepride (CI 95% 0,33-1,12).
Durante il trattamento è stata osservata una riduzione significativa dei valori basali medi dell’emoglobina glicata (da un valore iniziale di 7,4% in entrambi i gruppi) pari allo 0,55% nel gruppo con pioglitazone vs lo 0,36% con glimepride (p=0,03).
Per quanto riguarda il quadro lipidico, sono stati ottenuti dei valori migliori con pioglitazone rispetto a glimepride in termini di aumento delle HDL [+5,7 mg/dl (95% CI 4,4-7,0 mg/dl), 16% nel gruppo pioglitazone vs +0,9 mg/dl [95% CI da -0,3 a 2,1 mg/dl], 4,1% nel gruppo glimepiride] e di riduzione dei livelli medi di trigliceridi [-16,3 mg/dl (95% CI da -27,7 a -11,0 mg/dl), 15,3% nel gruppo pioglitazone vs -3,3 mg/dl (95% CI da -10,7 a 11,7 mg/dl), 0,6% nel gruppo glimepiride].
I livelli medi di glicemia a digiuno hanno subito una riduzione con pioglitazone vs un aumento con glimepride (p<0,001). Nel braccio randomizzato a glimepride, è stata osservata una maggiore incidenza di ipoglicemia e di edema. Con pioglitazone, invece, è stata rilevata una maggiore frequenza di fratture, aumento ponderale ed incremento dei livelli di peptide natriuretico tipo cerebrale.

In pazienti con diabete di tipo 2 le complicanze cardiovascolari si verificano da 2 a 5 volte più spesso che nella popolazione generale e sono la principale causa di morte. Pioglitazone, un agonista di PPAR-gamma, non solo migliora e mantiene nel tempo il controllo glicemico, ma ha anche effetti positivi su marker di rischio cardiovascolare come i livelli ematici delle LDL, dei trigliceridi, della proteina C-reattiva e i valori di pressione arteriosa. Per queste ragioni, pioglitazone ha il potenziale per influenzare positivamente le condizioni vascolari rallentando la progressione dell’aterosclerosi associata al diabete e riducendo i rischi di eventi macrovascolari.

PROactive è uno studio multicentrico (321 centri distribuiti in 19 Paesi europei, inclusa l’Italia), prospettico, in doppio cieco e contro placebo che ha valutato, nel periodo 2001-2005, gli effetti di pioglitazone su esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio per patologie macrovascolari, così da verificare se gli effetti benefici del farmaco sui marker cardiovascolari si traducessero in effetti clinicamente importanti. Il titolo di questo articolo, PROactive 10, si riferisce ad una serie di pubblicazioni sullo studio a far tempo dal 2004.

5238 pazienti (età 35-75 anni), con diabete di tipo 2 (durata media di malattia 9.5 anni, HbA1c, 7.0-8.9%) e con storia di malattia macrovascolare (75% erano ipertesi, 47% hanno avuto un infarto del miocardio [IM], e 19% hanno avuto un stroke), sono stati randomizzati a ricevere pioglitazone (n=2605; alla dose variabile da 15 a 45 mg/die durante i primi 2 mesi, in funzione della tollerabilità) o placebo (n=2633), in aggiunta agli interventi presistenti che includevano: la correzione della dieta, l’esercizio fisico, e l’assunzione di farmaci ipoglicemizzanti, antipertensivi, ipolipidemizzanti ed antitrombotici. Il tempo medio di osservazione è stato di 34.5 mesi (range 17.7-44.6).

L’end point composito primario è stato il tempo tra la randomizzazione e la prima comparsa di uno qualsiasi dei seguenti eventi: morte per qualsiasi causa, IM non fatale (inclusi gli infarti silenti), stroke, sindrome coronarica acuta (SCA), interventi cardiochirurgici (compresi coronary artery bypass graft, CABG e percutaneous coronary intervention, PCI), rivascolarizzazione dell’arto inferiore o amputazione al di sopra della caviglia.
Il principale end point composito secondario (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) è stato la combinazione dei seguenti eventi: morte per qualsiasi causa, IM non fatale (esclusi gli IM silenti) o stroke non fatali. Gli effetti di pioglitazone su eventi cardiovascolari sono stati valutati utilizzando anche altri end point compositi come riportato in tabella.

Pioglitazone ha ridotto in misura significativa il rischio (-16% rispetto al placebo; p=0.027) di eventi compresi nel principale end point composito secondario. In base alle curve di Kaplan-Meier per gli end point MACE, gli effetti positivi del pioglitazone hanno cominciato a manifestarsi intorno al nono mese di trattamento e sono aumentati fino al termine del periodo di osservazione.

L’analisi statistica (Cox proportional hazards model) ha mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo pioglitazone per 6 dei 7 MACE considerati come end point compositi. Nel gruppo pioglitazone 257 (9.9%) pazienti hanno avuto un evento compreso nell’end point composito MACE1, rispetto a 313 (11.9%) in quello placebo (HR 0.82, 95% CI 0.70-0.97, p=0.0201). Una percentuale inferiore di pazienti nel gruppo pioglitazone, rispetto a quello placebo, ha avuto un evento compreso nell’end point composito MACE2 (HR 0.83, 95% CI 0.72-0.96, p=0.0103). Differenze statisticamente significative sono state anche determinate per gli end point compresi in MACE4 (p=0.0120), MACE5 (p=0.0132) e MACE6 (p=0.0034), mentre una tendenza positiva è stata determinata per MACE7 (p=0.0517).

Tabella - Componenti dei MACE considerati come end point

Riferimento bibliografico
Wilcox et al. Effects of pioglitazone on major cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes: results from PROspecive pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive 10). Am. Heart J. 2008; 155: 712-7.

Lo studio APOLLO, un trial randomizzato in aperto, ha valutato la non inferiorità dell’aggiunta di insulina glargine, somministrata al basale una volta al giorno al fine di meglio controllare la glicemia a digiuno, rispetto all’insulina lispro, somministrata al momento dei pasti 3 volte al giorno per meglio controllare l’iperglicemia postprandiale, in pazienti adulti con un profilo glicemico non adeguatamente controllato dagli antidiabetici orali. Lo studio, della durata di 44 settimane, ha coinvolto 418 pazienti randomizzati a ricevere insulina glargine una volta al giorno, sempre alla stessa ora o insulina lispro 3 volte al giorno.
L’obiettivo primario era confrontare le variazioni di HbA1c dal basale all’end point (44a settimana) tra i 2 regimi terapeutici.

Sono stati reclutati pazienti, di entrambi i sessi, di 18-75 anni, con diagnosi di diabete di tipo 2 da almeno un anno, con livelli di HbA1c compresi tra 7,5% e 10,5%, in trattamento con antidiabetici orali (esclusi gli inibitori dell’alfa-glicosidasi) da almeno 6 mesi e con posologia stabilizzata da almeno 3 mesi, glicemia a digiuno =6,7 mmol/L ed BMI =35 kg/m2. Sono stati invece esclusi i pazienti trattati con insulina nelle 4 settimane antecedenti l’inizio dello studio, positività per gli anticorpi anti-GAD (Glutamic Acid decarboxylase auto antibodies), retinopatia diabetica con trattamento chirurgico nei 3 mesi precedenti, patologie clinicamente rilevanti (cardiovascolari, gastrointestinali, epatiche, neurologiche, endocrine od ematologiche), storia di abuso di alcol o farmaci, alterata funzionalità epatica e/o renale e stato di gravidanza.

La diminuzione media dell'HbA1c è stata di 1,7% con insulina glargine (da 8,7% [SD 1,0] a 7,0% [0,7]) e di 1,9% con insulina lispro (da 8,7% [1,0] a 6,8% [0,9]), valori che rientravano nel limite predefinito di 0,4% per la non-inferiorità.
106 (57%) pazienti nel gruppo trattato con glargine e 131 (69%) nel gruppo lispro hanno raggiunto un’HbA1c =7%. Nel gruppo glargine, sono stati registrati risultati migliori rispetto al gruppo lispro nella riduzione media della glicemia a digiuno (–4,3 [SD 2,3] mmol/L vs – 1,8 [2,3] mmol/L; p<0.0001) e nella glicemia notturna (–3,3 [2,8] mmol/L vs –2,6 [2,9] mmol/L; p=0,0041), mentre la lispro riusciva a controllare meglio la glicemia postprandiale nell’arco della giornata (p<0,0001).
L’incidenza di eventi ipoglicemici è stata inferiore con l’insulina glargine rispetto alla lispro (5,2 [IC 95%: 1,9-8,9] vs 24,0 [21-28] eventi per paziente per anno; p<0,0001).
L’aumento ponderale medio è stato rispettivamente di 3,01 e 3,54 kg. Inoltre, la compilazione di un questionario di gradimento, ha evidenziato una maggiore soddisfazione dei pazienti trattati con glargine rispetto a quelli trattati con lispro (differenza media 3,13; IC 95% 2,04-4,22).

Riferimenti bibliografici
Bretzel RG et al. Once-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1073-84.
Kudva JC, Montori VM. Patient-centred treatments for type 2 diabetes. Lancet 2008; 371: 1047-8.

L’obesità rappresenta un problema rilevante in molti Paesi occidentali, in particolare negli Stati Uniti dove il 66% della popolazione adulta è in sovrappeso e il 34% è affetto da obesità (BMI>30). La distribuzione addominale del grasso si associa ad anomalie metaboliche clinicamente significative (es. aumento di incidenza di diabete di tipo II, riduzione dei livelli di c-HDL, aumento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi e marcatori di infiammazione sistemica), ed è correlata ad un aumento del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. La ricerca di possibili trattamenti per l’obesità e per le sue conseguenze metaboliche, quindi, suscita un grande interesse. In questa direzione, è stato sviluppato il primo antagonista dei recettori cannabinoidi di tipo 1 (CB1), rimonabant (*), non autorizzato negli Stati Uniti, dove nel giugno 2007 il panel di esperti dell’FDA non ne ha raccomandato l’approvazione richiedendo ulteriori evidenze in merito a problemi di sicurezza (principalmente eventi psichiatrici quali ansia e depressione).
Poiché la riduzione del peso corporeo e della circonferenza della vita è associata con un miglioramento del profilo metabolico dei lipidi, della sensibilità all’insulina e dei livelli di hsCRP, lo studio STRADIVARIUS ha cercato di determinare l’effetto di rimonabant sulla progressione dell’aterosclerosi coronarica (valutata attraverso ecografia coronarica) in pazienti con obesità addominale con sindrome metabolica e preesistente malattia coronarica. L’end point primario di efficacia, quindi, era costituito dalla variazione del volume percentuale dell’ateroma alla fine del trattamento.
Lo studio STRADIVARIUS, prospettico, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo a gruppi paralleli, ha arruolato pazienti in Nord-America, Europa, Italia e Australia tra dicembre 2004 e dicembre 2005. I pazienti sono stati reclutati primariamente sulla base della necessità di una angiografia coronarica per qualsiasi indicazione clinica. I criteri di inclusione comprendevano età >18 anni, circonferenza vita >88 cm per le femmine e 102 cm per i maschi, diagnosi di sindrome metabolica (definita da criteri prespecificati), abitudine al fumo (>10 sigarette al giorno). I pazienti eleggibili sono stati sottoposti ad angiografia per verificare la presenza di almeno una ostruzione coronarica con riduzione del diametro del lume del vaso >20%. Tra i criteri maggiori di esclusione erano riportati: storia di intervento chirurgico finalizzato alla riduzione del peso, diabete non controllato (livelli di emoglobina glicosilata >10%), test delle urine positivo per tetraidrocannabinolo, trattamenti concomitanti con altri farmaci antiobesità come orlistat, sibutramina). Per la valutazione della sicurezza sono stati inclusi anche i pazienti con storia di disturbi psichiatrici.
Due settimane dopo l’ecografia coronarica basale, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere rimonabant 20 mg/die o placebo per 18-20 mesi. Alla fine dello studio è stata ripetuta l’ecografia vascolare per valutare la progressione dell’aterosclerosi.
I parametri di efficacia selezionati comprendevano la variazione del volume percentuale dell’ateroma (PAV), la variazione del volume totale normalizzato dell’ateroma (TAV) e la superficie media dell’ateroma. Anche se il disegno dello studio non possedeva una potenza sufficiente per stimare l’effetto del farmaco su esiti clinici, al follow-up è stata valutata l’insorgenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori, eventi avversi psichiatrici (questionario specifico) e altri eventi. Per verificare l’influenza potenziale sui risultati dei pazienti randomizzati che non avevano completato la valutazione con ecografia vascolare, è stata effettuata una analisi post-hoc di sensibilità, nella quale sono stati inseriti i dati di questi pazienti sulla base delle loro caratteristiche iniziali.

Sono stati reclutati 839 pazienti con un’età media >50 anni, prevalentemente di sesso maschile. Sul totale dei 676 pazienti randomizzati che hanno completato lo studio con l’ecografia finale, i soggetti trattati con rimonabant 20 mg/die hanno sviluppato un aumento del PAV pari a 0.25% (95% CI da -0.04 a 0.54%) rispetto allo 0.51% del placebo (95% CI 0.22%-0.80%), con una differenza non significativa tra i gruppi (p=0.22). La riduzione del TAV nel gruppo rimonabant è stata pari a 2.2 mm3 (95% CI da -4.09 a -0.24) rispetto ad un aumento di 0.88 mm3 (95%CI da -1.03 a 2.79, p=0.03).
Nel gruppo rimonabant rispetto a placebo, all’analisi di sensibilità post hoc, il PAV è aumentato rispettivamente dello 0.25% (95%CI da -0.04% a 0.55%) e dello 0.57% (95% CI 0.29-0.84) con una differenza non statisticamente significativa (p=0.13). Il TAV si è ridotto di 1.95 mm3 (95% CI: da -3.8 a -0.10), nel gruppo rimonabant mentre è aumentato di 1.19 mm3 (95%CI: da -0.73 a 3.12; p=0.2) nel gruppo placebo.
Nei pazienti trattati con rimonabant è stata osservata una maggiore riduzione di peso corporeo (4.3 kg; 95% CI: da -5.1 a -3.5) rispetto a placebo (0.5 kg; 95%CI: da -1.3 a -0.3) e una maggiore riduzione della circonferenza vita (4.5 cm; 95%CI: da – 5.4 a – 3.7) rispetto a placebo (1.0 cm; 95%CI: da -1.9 a -0.2; p <0.001 per entrambi i confronti).
Per quanto riguarda il quadro lipidico, rispetto a placebo è stata osservata una differenza statisticamente significativa a favore del farmaco sia in termini di aumento del c-HDL sia di riduzione dei trigliceridi, p <0.001.
I pazienti trattati con rimonabant, rispetto a placebo, hanno manifestato una riduzione maggiore della hsCRP (50.3% vs 30.9%) e un minore aumento dei livelli di emoglobina glicosilata (0.11% vs 0.40%) con una differenza statisticamente significativa per entrambi i confronti (p <0.001).
Gli eventi avversi osservati più frequentemente durante il trattamento sono stati i disturbi psichiatrici (soprattutto ansia e depressione) verificatisi nel 43.4% dei trattati con rimonabant vs il 28.4% con placebo (p <0.001). La differenza tra i due gruppi relativamente al tasso di eventi psichiatrici gravi (depressione maggiore, ideazione o tentativi di suicidio, suicidi portati a termine) non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi (4.7% con rimonabant vs 3,8% con placebo; p=0.52).
Gli eventi avversi gastrointestinali si sono verificati più frequentemente nel gruppo rimonabant rispetto a placebo (33.6% vs 17.8%; p <0.001). La probabilità di abbandono dello studio a causa di eventi avversi è stata maggiore nel gruppo rimonabant rispetto a placebo (17.5% vs 31 7.5%; p <0.001).
Tra i limiti dello studio va rilevata la stretta selezione della popolazione nella quale sono stati inclusi pazienti con almeno una stenosi coronarica identificata tramite angiografia. Questi pazienti potrebbero non essere rappresentativi della popolazione affetta da coronaropatia. L’ecografia vascolare è una misura di progressione di malattia per la quale esistono dati limitati nella capacità di predire esiti clinici. Infine la durata dello studio (18 mesi) potrebbe non essere sufficiente a valutare il profilo di efficacia di rimonabant nel confronto con placebo.

Tra i risultati più rilevanti dello studio è importante sottolineare l’allarmante elevata incidenza di eventi avversi psichiatrici, quali depressione e ansia, (>1 paziente/7) registrati nel gruppo rimonabant rispetto a placebo (43,4% vs 28,4%). Questa incidenza è superiore a quella attesa per il farmaco sulla base di studi precedenti e può essere attribuita al fatto che lo studio ha incluso anche pazienti con storia di disturbi psichiatrici. Questa mancata restrizione permette di prevedere quello che succederà nella pratica clinica e rappresenta un punto di forza dello studio. I ricercatori dello studio STRADIVARIUS dovrebbero farsi carico di un’analisi più approfondita degli eventi psichiatrici osservati per una loro migliore caratterizzazione.
Gli autori dello studio STRADIVARIUS, tuttavia, sostengono inoltre che la maggiore frequenza di depressione e ansia nei pazienti trattati con rimonabant non si traduce in un maggior rischio di eventi avversi psichiatrici gravi, quali suicido. Questa interpretazione deve essere valutata con cautela, soprattutto perché lo studio non ha un disegno caratterizzato da una potenza statistica e metodologica sufficiente per rilevare questo tipo di eventi. Particolarmente preoccupante in questo senso è un’analisi condotta dall’FDA su tutti gli studi clinici randomizzati che hanno valutato l’efficacia di rimonabant. Questa analisi ha suggerito che una dose di 20 mg/die di farmaco (come quella utilizzata nello studio STRADIVARIUS) è associata ad un aumento di 2 volte del rischio di suicidio (OR 2.0; 95%CI: 1.2-3.4).

In conclusione, in attesa dei risultati di un altro grande studio sul farmaco (il trial CRESCENDO), i potenziali benefici del trattamento con rimonabant sono attualmente superati dai rischi legati allo sviluppo di ansia e depressione. L’ultima speranza per il farmaco risiede nella dimostrazione di una sua efficacia nella riduzione della mortalità e degli eventi cardiovascolari. Anche in questo caso sarà comunque necessario monitorare la qualità di vita dei pazienti, un esito non meno importante della sopravvivenza.

Conflitto di interesse: lo studio è stato sponsorizzato da Sanofi-Aventis, produttore di rimonabant. Molti degli autori dichiarano potenziali conflitti di interesse.

* In Italia, rimonabant (Acomplia®, ATC A08AX01) ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio con determinazione AIFA in vigore dall’11 Aprile 2008. Il farmaco, non ancora disponibile in commercio, è stato classificato in fascia C ed il regime di fornitura prevede la presentazione della ricetta medica non ripetibile (RNR).

Riferimenti bibliografici
Nissen SE et al. Effect of rimonabant on progression of atherosclerosis in patients with abdominal obesity and coronary artery disease. The STRADIVARIUS randomized controlled trial. JAMA 2008; 299: 1547-60.
Rumsfeld JS, Nallamothu BK. The hope and fear of rimonabant. JAMA 2008; 299: 1601-2.

La riduzione dell’ipertensione arteriosa si è dimostrata efficace nella prevenzione dello stroke e di altri eventi cardiovascolari, tra cui anche l’insufficienza cardiaca, ma se tutto ciò possa essere esteso anche a soggetti di età =80 anni rimane una questione ancora aperta. Studi epidemiologici condotti su una popolazione di tale fascia di età, avevano infatti dimostrato una correlazione inversamente proporzionale tra pressione arteriosa e mortalità. Questo dato può riflettere sia un aumento dei rischi associati all’impiego di farmaci antipertensivi, sia condizioni spesso correlate ad una riduzione della pressione, quali cancro, demenza, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca.
Una metanalisi (Lancet 1999; 353: 793-6) di tutti i dati relativi alla terapia antipertensiva in soggetti di tale età, ha suggerito che gli effetti benefici, come la riduzione del 36% del rischio di stroke, potevano essere controbilanciati dai possibili eventi avversi, determinando un aumento del 14% della mortalità da tutte le cause (p=0,05). I risultati preliminari (Bulpitt CJ et al. J Hypertens 2003; 21: 2409-17) dello studio qui descritto, Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET), hanno confermato le evidenze rilevate dalla metanalisi.

Lo studio HYVET, si colloca proprio in questa prospettiva con l’obiettivo di dimostrare i benefici e i rischi del trattamento farmacologico antipertensivo in pazienti =80 anni.

L’HYVET, RCT in doppio cieco versus placebo, effettuato in 195 centri in Europa Occidentale e Orientale, Cina, Australia e Nord d’Africa, ha coinvolto soggetti di età =80 anni con ipertensione arteriosa persistente (pressione sistolica 160 mmHg).
I criteri di esclusione erano: controindicazioni all’uso dei farmaci del trial, ipertensione accelerata o secondaria, stroke emoraggico nei 6 mesi precedenti, insufficienza cardiaca che richiedeva farmaci antipertensivi, valori di creatininemia di 1.7 mg/dl e di potassiemia <3.5 mmol/L o >5.5 mmol/L, gotta, diagnosi di demenza e necessità di assistenza infermieristica.

I pazienti reclutati sono stati sottoposti ad un periodo di wash out di 2 mesi, durante il quale hanno interrotto la terapia antipertensiva in atto, sostituendola con l’assunzione di placebo, e sono stati sottoposti a due visite, a distanza di un mese, per la rilevazione dei valori di pressione arteriosa dopo essere rimasti seduti per 5 minuti; dalla terza visita in poi le 2 misurazioni della pressione arteriosa sono state effettuate dopo 2 minuti in posizione eretta.
Criteri per la randomizzazione erano un valore medio di pressione sistolica, ottenuto dalle 4 misurazioni della seconda e della terza visita in posizione seduta, tra 160 e 199 mmHg ed una pressione diastolica tra 90 e 109 mmHg. I pazienti con tali valori sono stati quindi randomizzati alla terapia con indapamide (alla dose di 1.5 mg) o a placebo, con la possibilità di associare perindopril (2 o 4 mg) o placebo nel caso in cui ad ogni visita di controllo si valutasse un mancato raggiungimento dei target pressori (<150 mmHg per la pressione sistolica e <80 mmHg per la diastolica).
L’impiego di altri antipertensivi per più di 3 mesi comportava l’uscita del paziente dalla fase in doppio cieco con l’opportunità di entrare nella fase in aperto. Una pressione sistolica =220 mmHg o valori diastolici =110 mmHg, nonostante l’assunzione delle dosi massime consentite, comportava l’interruzione dello studio.

L’end point primario era lo stroke fatale o non fatale, mentre quelli secondari includevano la mortalità da tutte le cause, da cause cardiovascolari, cardiache e per stroke.

Dei 4761 soggetti reclutati per la fase iniziale di wash out, 3845 sono stati effettivamente randomizzati al trattamento attivo (n=1933) o a placebo (n=1912). Le caratteristiche cliniche al basale erano simili nei due gruppi: età tra 81.2 e 85.3 anni, per la maggior parte di sesso femminile (60%), con storia di patologie cardiovascolari e di diabete, rispettivamente dell’11.8% e del 6.9%, e a conoscenza della propria condizione di ipertensione arteriosa in più del 90% dei casi, in un terzo dei quali la patologia non era stata precedentemente trattata.
La durata mediana del follow-up è stata di 1.8 anni (media di 2.1 anni); al termine del trial 1882 pazienti sono rimasti nella fase in doppio cieco e 220 sono entrati in quella in aperto.

A 2 anni sono stati ottenuti i seguenti risultati:
- Rispetto al placebo il trattamento antipertensivo ha mostrato una differenza nei valori pressori misurati in posizione seduta pari a 15.0/6.1 mmHg. Il 25.8% dei soggetti ha assunto indapamide da sola, il 23.9% indapamide + perindopril 2 mg, il 49.5% indapamide + perindopril 4 mg.
- Per quanto riguarda l’end point primario, a fronte di 51 eventi nel gruppo in trattamento attivo e 69 con placebo, la riduzione del rischio di stroke con la terapia antipertensiva è stata del 30% (CI 95% da –1 a 51, p=0,06), il che corrisponde alla prevenzione di 11 stroke su 1000 trattati per 2 anni o 1 stroke su 94 trattati per 2 anni.
- Per quanto riguarda gli end point secondari, nel gruppo in trattamento attivo si sono evidenziate una riduzione del tasso di mortalità per qualsiasi causa del 21%, di stroke fatale del 39%, di morte per cause cardiovascolari del 23%, di insufficienza cardiaca fatale o non fatale del 64% e di altri eventi cardiovascolari del 34%.La mortalità per cause cardiache non ha subito una riduzione significativa nel gruppo in trattamento attivo.
- Per quanta riguarda gli eventi avversi gravi, se ne sono verificati 448 nel gruppo con placebo e 358 nel gruppo in terapia attiva (p=0.001); solo 5 di essi sono stati attribuiti ai farmaci del trial.

Alla luce dei risultati sopra esposti, gli autori concludono che la terapia antipertensiva con indapamide associata o meno a perindopril, in soggetti ottantenni o più anziani, è in grado di ridurre il rischio di morte da stroke, così come evidenziato in altri due studi (tra cui l’HYVET pilot study), ma a ciò si aggiunge sorprendentemente anche una riduzione della mortalità da tutte le cause, esito nuovo ed inaspettato.
A tal proposito, anche l’editoriale di accompagnamento all’articolo sottolinea che lo studio HYVET ha riempito un vuoto nel campo dell’ipertensione arteriosa precedentemente mai esplorato da altri studi e che le prossime linee guida dovranno tener conto che anche l’ipertensione arteriosa del soggetto anziano over 80 deve essere trattata per i concreti benefici che ne possono conseguire in termini sia di sicurezza della terapia che di riduzione della mortalità per stroke e da tutte le cause.

Riferimenti bibliografici
Beckett NS et al. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N Engl J Med 2008; 358: 10.1056/NEJMoa0801369.
Kostis JB. Treating Hypertension in the Very Old. N Engl J Med 2008; 358: 10.1056/NEJMe0801709.

La coorte comprendeva 445.356 pazienti (età 40-80 anni) che hanno ricevuto la prima prescrizione di un singolo antipertensivo durante il periodo 1999-2002. Nel 53,2% dei casi si trattava di donne.
Il 32,5% dei pazienti era in trattamento con ACE-inibitori, il 9% con sartani, il 17,7% con calcio-antagonisti, il 19,7% con diuretici, mente il 30 con alfa-bloccanti e il 18,1% con beta-bloccanti.

L’interruzione è stata definita come “l’assenza di prescrizioni di antipertensivi per un periodo di 90 giorni dall’ultima prescrizione”. Se durante lo stesso periodo veniva aggiunto o sostituito un farmaco di una classe differente alla prescrizione iniziale, la modifica del trattamento era considerata rispettivamente come combinazione o switch.
Sono stati esclusi i pazienti che avevano ricevuto nei due anni precedenti una o più prescrizioni di farmaci antipertensivi, quelli che avevano ricevuto soltanto una prescrizione di antipertensivi durante il primo anno dalla data indice (intesa come la data della prima dispensazione di un farmaco antipertensivo), per la comparsa di effetti collaterali o perchè non si sono presentati alla seconda visita medica e i pazienti in politerapia.

La percentuale di pazienti che ha interrotto la terapia antipertensiva era pari al 33% dopo 6 mesi, al 41% dopo 1 anno e al 50% dopo 5 anni dal trattamento iniziale. Tali risultati confermano quelli di studi precedenti che indicano che il trattamento antipertensivo iniziale con un solo farmaco viene spesso abbandonato pochi mesi dopo la sua dispensazione e che l’interruzione della terapia continua per anni.
Rispetto a studi precedenti, in questo lavoro i dati provengono da una coorte molto ampia e costituita da una popolazione generale non selezionata.

Come evidenziato in studi precedenti, anche in questo caso è stato osservato che l’interruzione del trattamento differisce tra le varie classi di antipertensivi. Infatti, rispetto ai pazienti che iniziavano un trattamento con ACE-inibitori, l’incidenza di interruzione era inferiore tra i soggetti che ricevevano sartani con un hazard ratio di 0,92 (CI 95% 0,90-0,94), mentre risultava maggiore nei pazienti che iniziavano una terapia con altri farmaci, soprattutto beta-bloccanti (HR 1,64; CI 95% 1,62-1,67) e diuretici (HR 1,83; CI 95% 1,81-1,85).
La percentuale di pazienti in cui la monoterapia è stata modificata in terapia combinata era pari al 14% dopo 6 mesi, 18% dopo 1 anno e 25% dopo 5 anni dal trattamento iniziale. Risultati simili sono stati osservati nei pazienti che hanno cambiato terapia antipertensiva, passando da un farmaco ad un altro (incidenza cumulativa di switching pari a 15% dopo 6 mesi, 17% dopo 1 anno e 19% dopo 5 anni dal trattamento iniziale).
Dal momento che la monoterapia spesso non è sufficiente per il controllo della pressione, si rende necessaria una terapia combinata. In particolare, è stato osservato che in confronto agli ACE-inibitori, i pazienti inizialmente trattati con le classi terapeutiche su menzionate avevano una minore probabilità di aggiungere un nuovo farmaco e di contro (tranne i beta-bloccanti) una maggiore probabilità di sostituire il farmaco iniziale con un altro.

Lo studio, comunque, come rilevato dagli autori stessi, presenta parecchi limiti. È possibile che i pazienti siano stati classificati in modo sbagliato per errore di codifica terapeutica. Inoltre non erano disponibili informazioni sulla diagnosi, per cui i soggetti potevano essere affetti da patologie diverse dall’ipertensione ma che richiedono comunque un trattamento antipertensivo. Inoltre, mancano alcuni dati clinici importanti, come la severità dell’ipertensione, le complicanze e le patologie concomitanti, che potevano spiegare meglio alcuni risultati.

Seguendo il successo dell’Orphan Drug Act negli USA, l'Unione Europea (UE) ha introdotto il regolamento sui medicinali orfani nell’aprile 2000. I due sistemi hanno molti aspetti in comune, anche se esistono alcune differenze. Negli Stati Uniti, i farmaci indicati per un massimo di 200.000 pazienti (pari a 7 pazienti/10.000 abitanti) sono eleggibili come farmaci orfani. Nell’UE, la designazione di farmaco orfano è attribuita dalla Commissione Europea e viene stabilita se il prodotto è destinato alla diagnosi, prevenzione o trattamento di una condizione a rischio per la vita o cronicamente disabilitante che colpisce <5 su 10.000 pazienti. Inoltre, lo sponsor deve dimostrare che non esiste alcuna opzione diagnostica, terapeutica o profilattica soddisfacente o, nel caso in cui esista, che il nuovo prodotto avrà effetti benefici significativi per i soggetti colpiti dalla malattia rara.
Un recente studio italiano (Joppi R, Bertelè V, Garattini S. Orphan drug development is progressing too slowly. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 355–60) ha segnalato che nel mese di aprile 2004, solo il 7,1% dei potenziali farmaci designati come orfani sono stati approvati per la commercializzazione.

Quindi, cosa determina il successo dello sviluppo di un farmaco orfano e della sua autorizzazione all'immissione in commercio? In altre parole, che cosa permette ad un farmaco di essere autorizzato come orfano?

L'obiettivo di questo studio è stato quello di individuare i fattori predittivi di successo nell’autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci orfani nell'Unione Europea. La metodologia seguita è stata la seguente:
Selezione di medicinali candidati come orfani: è stata costituita una coorte di 386 farmaci orfani o possibili candidati, seguita dall’entrata in vigore del regolamento europeo (aprile 2000). Successivamente, sono stati arruolati tutti i medicinali orfani autorizzati all'immissione in commercio dalla Commissione Europea fino al 1 ottobre 2006 e sono stati confrontati con un sottogruppo di farmaci designati, ma non ancora autorizzati come orfani.
Al fine di evitare possibili distorsioni a causa delle differenze in termini di correlazione temporale sulla probabilità di ottenere l'autorizzazione, per ciascun prodotto autorizzato è stato selezionato un campione casuale di un massimo di due prodotti designati nello stesso periodo di tempo (da 120 giorni prima a 120 giorni dopo). I farmaci orfani autorizzati per più indicazioni (imatinib, sunitinib e dasatinib) sono stati valutatati insieme ad un massimo di due farmaci orfani per ciascuna indicazione non autorizzata.
Raccolta dei dati: sono state raccolte le informazioni relative a ciascun prodotto, indicazione e sponsor.
Analisi dei dati: le caratteristiche dei farmaci orfani approvati o meno, sono state comparate utilizzando l’analisi univariata. L’Odds Ratio e l’intervallo di confidenza al 95% è stato calcolato per ogni caratteristica nelle tre categorie (indicazione, prodotto, sponsor).
L’outcome è stato definito come l’autorizzazione alla commercializzazione durante il periodo di studio (aprile 2000-ottobre 2006). Per verificare se le diverse caratteristiche erano correlate reciprocamente è stato utilizzata l’analisi multivariata.

Nel periodo di riferimento, 31 medicinali orfani hanno ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio. Su 36 indicazioni approvate per farmaci orfani, un prodotto (imatinib) è stato autorizzato per quattro indicazioni e altri due (sunitinib e dasatinib) sono stati autorizzati per due indicazioni. Il totale dei 60 prodotti designati a diventare orfani, ma non ancora autorizzati, sono stati selezionati in maniera random come controlli.
Dei 31 prodotti autorizzati, la maggior parte (58,3%) è stata designata nei primi 2 anni successivi all’entrata in vigore del regolamento europeo sui medicinali orfani (2000-2001). Dodici sono stati approvati in circostanze eccezionali, e uno (sunitinib) ha ottenuto l'approvazione condizionata. Sette (22,6%) hanno ricevuto delle forme di consulenza da parte dell’EMEA per la stesura del protocollo.
Dei 60 medicinali non autorizzati ma designati, almeno 43 (71.7%) erano ancora in fase di sviluppo nel mese di ottobre 2006; di questi, per uno era già stata depositata la domanda di autorizzazione e un altro era stato autorizzato dal novembre 2006. Lo sviluppo di sei prodotti è stato bloccato o era in attesa. Per 11 prodotti non sono stati disponibili dati recenti sullo sviluppo.

La maggior parte dei prodotti (44,4%) apparteneva alla categorie degli oncologici e immunomodulanti (ATC L) o dei farmaci gastrointestinali e per il metabolismo (ATC A; 25%). Inoltre, nella maggior parte dei casi (66,7%) sono stati autorizzati farmaci destinati a malattie con una prevalenza <1/10.000.
Dall’analisi multivariata emergono due variabili indipendenti predittive del successo per l’ottenimento dell’autorizzazione all'immissione in commercio, e cioè l'esperienza dello sponsor che aveva già ottenuto in passato l’autorizzazione per altri medicinali orfani (OR17,3, 95% CI 5,6-53,1) e il tipo di prodotto.
A tal proposito si colloca la tendenza verso l’associazione (OR 3,9, 95% CI 0,9-16,6) per i prodotti di sintesi già esistenti rispetto a quelli biotecnologici, mentre non è stata osservata nessuna associazione per le molecole sintetiche innovative rispetto ai prodotti biotecnologici (OR 1,9; 95% CI 0,5-7,7).

Riferimento bibliografico
Harald E et al. Predictors of orphan drug approval in the European Union. Eur J Clin Pharmacol 2008 64: 545–52.

Eventi avversi seri si sono manifestati in 7 pazienti trattati con mepolizumab (14 eventi, incluso 1 decesso; durata media di esposizione 6,7±1,9 mesi) e in 5 pazienti che hanno ricevuto placebo (7 eventi, durata media di esposizione 4,3±2,6 mesi), ma nessuno di questi è stato giudicato essere correlato al farmaco. Eventi avversi ritenuti dagli sperimentatori correlati al farmaco si sono manifestati nel 37% dei trattati con mepolizumab vs 29% con placebo.

L’editoriale di accompagnamento di Wechsler ME sottolinea che, nonostante il trattamento con il mepolizumab sembri rappresentare un avanzamento per i pazienti con sindrome ipereosinofila, rimangono numerosi interrogativi:
- per quanto tempo durano gli effetti di questo farmaco, e alla fine del trattamento si ha una ipereosinofilia rebound?
- qual è la dose ideale per ottenere una risposta sostenuta?
- è possibile identificare a priori i responders e i non-responrders?
- in assenza di biomarker specifici, quali sono i candidati migliori per la terapia?
- il mepolizumab può avere un ruolo nel trattamento della sindrome ipereosinofila come terapia di prima linea al posto dei corticosteroidi?

Riferimento bibliografico
Wechsler ME Combating the eosinophil with anti-intereukin-5 therapy. N Engl J Med 2008; 358: 1293-94.

Efficacia contraccettiva
Le donne in età riproduttiva avanzata sono meno feconde e verosimilmente usano i contraccettivi correttamente. Ne consegue che esse presentano un tasso di fallimento contraccettivo minore rispetto a quelle più giovani.

Sicurezza
Tromboembolismo venoso
In donne che assumono associazioni contraccettive orali il rischio di tromboembolismo venoso aumenta nettamente dopo i 39 anni di età. Il rischio è quasi doppio tra le donne obese rispetto a quelle non obese. L’uso di contraccettivi orali contenenti dosi elevate di estrogeno è associato ad un rischio maggiore. Anche la componente progestinica può influenzare il rischio di tromboembolismo venoso: le formulazioni con desogestrel comportano un rischio che è circa il doppio di quelle con levonorgestrel o norgestimato. Donne con sindromi trombofiliche familiari hanno un rischio più elevato di tromboembolismo venoso.

Infarto del miocardio e stroke
Il fumo e l’ipertensione sono fattori di rischio sinergici con i contraccettivi orali per l’infarto del miocardio e lo stroke. Questi farmaci non dovrebbero essere usati in donne in età riproduttiva avanzata che siano fumatrici e/o ipertese. Sulla base dell’aumentato rischio di malattie cardiovascolari nel diabete, sia tra le donne in premenopausa che tra quelle in postmenopausa, è prudente limitare l’uso dei contraccettivi orali in donne diabetiche con <35 anni di età, non-ipertese e senza altre malattie vascolari o nefropatie. Alcuni dati, sebbene controversi, suggeriscono che donne con emicrania che usano contraccettivi orali sono a più alto rischio di stroke.

Cancro della mammella
La riconosciuta associazione tra l’esposizione di lunga durata ad estrogeni e cancro della mammella ha aumentato la preoccupazione per la contraccezione orale. Tuttavia, alcuni studi che hanno esaminato un elevato numero di soggetti non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro della mammella in donne che usano, o hanno utilizzato, contraccettivi orali anche per un lungo periodo (Marchbanks et al. N. Engl J. Med 2002; 346: 2025-32; Gill et al. Cancer Causes Control 2006; 17: 1155-62; Hannaford et al, BMJ 2007; 335: 651; Wingo et al. Obstet. Gynecol 2007; 110: 793-800). Inoltre, sebbene l’uso di contraccettivi orali preoccupi particolarmente le donne con rischio familiare di cancro della mammella, i dati disponibili non depongono per una controindicazione all’uso di estro-progestinici o di soli progestinici a fini contraccettivi in donne in età riproduttiva avanzata.

Benefici non-contraccettivi
Sanguinamento uterino irregolare e abbondante
L’uso di contraccettivi orali può ripristinare un sanguinamento uterino ciclico e prevedibile in donne in età riproduttiva avanzata con alterazioni del flusso ematico uterino. Inoltre, con l’uso di contraccettivi orali, sono state riportate significative riduzioni del flusso mestruale sia in donne con menorragia che in quelle con flusso normale.
Sintomi vasomotori
I sintomi vasomotori sono comuni in donne in perimenopausa. L’esperienza clinica suggerisce che l’uso di contraccettivi orali riduce i sintomi vasomotori in queste donne ma tale aspetto non è stato ben studiato. I sintomi vasomotori possono manifestarsi nei giorni di non esposizione agli ormoni nelle donne che usano formulazioni contraccettive con 21 compresse.

Condizione dello scheletro
La densità minerale ossea (DMO) diminuisce in donne in età riproduttiva avanzata. I dati di studi randomizzati indicano che l’uso di contraccettivi orali ne determina un incremento. Le informazioni relative al rischio di fratture sono controverse: sono stati riportati dati che indicano una riduzione del rischio in donne con storia di contraccezione orale o che hanno fatto uso di contraccettivi nella IV decade di vita, e dati negativi in donne in postmenopausa che erano state utilizzatrici di contraccettivi orali.

Cancro
Le donne che usano formulazioni contraccettive orali a basso contenuto di estrogeni hanno una riduzione di almeno il 50% del rischio di cancro epiteliale ovarico. Poiché l’incidenza di cancro ovarico aumenta con l’età, la protezione derivante dall’uso di contraccettivi orali potrebbe essere particolarmente rilevante per donne in età riproduttiva avanzata. L’uso di contraccettivi contenenti =30 µg di estrogeno è associata ad una riduzione di circa il 50% del rischio di cancro dell’endometrio, con una protezione maggiore per una più lunga esposizione al farmaco. La protezione sembra persistere per almeno 2 decadi dopo l’interruzione del contraccettivo. L’uso di medrossiprogesterone in forme depot comporta una riduzione dell’80% del rischio di cancro dell’endometrio. I contraccettivi orali sono stati associati ad una riduzione di circa il 20% del rischio di cancro colonrettale, riduzione che non sembra aumentare con la durata dell’uso: l’uso entro i 5 anni precedenti può essere associata ad una protezione maggiore rispetto ad un consumo più lontano nel tempo.

Aree d’incertezza
Le donne in età riproduttiva avanzata sono poco rappresentate negli studi sui contraccettivi orali e le informazioni sulla sicurezza e sui benefici non-contraccettivi di questi medicinali sono limitate in questa fascia di età. Sono anche carenti i dati sui benefici non-contraccettivi e sui rischi degli anelli contraccettivi vaginali, che rilasciano estrogeni e progestinici. Sebbene i dati farmacocinetici relativi ai cerotti contraccettivi indichino una maggiore esposizione agli estrogeni nei confronti dei contraccettivi orali e degli anelli vaginali, i risultati degli studi che confrontano il rischio di tromboembolismo venoso da cerotti o contraccettivi orali sono contrastanti.
Il momento ottimale per sospendere l’uso di contraccettivi orali in donne in età riproduttiva avanzata rimane incerta; misurare i livelli di FSH come mezzo per identificare donne in menopausa, che non necessitano di contraccezione, può essere ingannevole e non è raccomandato.

L’articolo, infine, riproduce una tabella che riporta le linee guida dell’American College of Obstetricians and Ginecologists (ACOG) e dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Entrambe le organizzazioni hanno definito linee guida, simili tra loro, sull’uso della contraccezione estro-progestinica in donne in età =35 anni in base ai fattori di rischio.

Tabella - Linee guida sull’uso di associazioni estro-progestiniche in donne con età =35 anni, in accordo ai fattori di rischio*

Riferimento bibliografico
Kaunitz AM. Hormonal contraception in women of older reproductive age. N Engl J Med 2008; 358: 1262-70.

I pazienti dovevano soddisfare i criteri diagnostici del DSM-IV per schizofrenia, disordine schizofreniforme o disordine schizoaffettivo. Sono stati esclusi dallo studio pazienti che avevano manifestato sintomi positivi da più di due anni, che avevano assunto farmaci antipsicotici per un periodo >due settimane nell’ultimo anno o per >6 settimane in qualunque periodo, soggetti con intolleranza ad uno dei farmaci in studio e con qualunque controindicazione all’utilizzo dei farmaci in studio.
Tra le 4 settimane precedenti e quella successiva alla randomizzazione sono stati raccolti i dati relativi alla psicopatologia (con la positive and negative Syndrome scale-PANSS), gravità della malattia (clinical global impression-CGI), comportamento psicosociale (global assessment of functioning scale-GAF), depressione (Calgary depression scale for schizophrenia-CDSS), qualità di vita (Manchester short assessment of quality of life scale-MANSA), sintomi extrapiramidali (St Hans rating scale-SHRS) e disfunzioni sessuali (selected items from the Udvalg for Kliniske Undersogelser-UKU).
Sono stati inoltre raccolti dati relativi a peso, altezza e parametri di laboratorio (glicemia, colesterolo, HDL, LDL, insulinemia, trigliceridi, prolattina e ECG).

I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei seguenti regimi terapeutici: aloperidolo 1-4 mg/die, amilsupride 200-800 mg/die, olanzapina 5-20 mg/die, quetiapina 200-750 mg/die, ziprasidone 40-160 mg/die. La dose massima di aloperidolo è stata fissata a 4 mg perché in studi precedenti è stato osservato che i pazienti al primo episodio di schizofrenia rispondono a basse dosi di farmaco e che dosaggi più elevati favorirebbero solo l’insorgenza di effetti collaterali senza l’aumento dell’effetto antipsicotico. Tutti i farmaci sono stati somministrati per via orale, al dosaggio stabilito dal medico. Il protocollo ammetteva l’impiego concomitante di stabilizzatori dell’umore, benzodiazepine, antidepressivi ed anticolinergici.
L’efficacia della terapia è stata valutata utilizzando le scale PANSS, CGI, GAF, CDSS, MANSA e dell’aderenza alla terapia. La sicurezza e la tollerabilità sono state valutate attraverso l’analisi delle ospedalizzazioni, eventi avversi seri, SHRS, UKU, peso, dati di laboratorio, ECG, utilizzo concomitante di altri farmaci. I dati sono stati raccolti a 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 6, 9 e 12 mesi.

La percentuale di soggetti che hanno interrotto il trattamento per qualunque causa è stata differente nei diversi gruppi (p<0.0001) ed è stata sostanzialmente più bassa nei pazienti trattati con antipsicotici atipici piuttosto che con aloperidolo. Anche l’interruzione per scarsa efficacia si è differenziata tra i gruppi (p<0.0001), con un rischio di interruzione inferiore con gli atipici rispetto all’aloperidolo, sebbene non fosse significativa la differenza tra aloperidolo e quetiapina.

Per quanto riguarda la tollerabilità, è risultata maggiore nei pazienti trattati con olanzapina e quetiapina rispetto ai trattati con aloperidolo. Non ci sono state differenze significative tra i vari gruppi per l’interruzione per non aderenza alla terapia.
Durante il periodo di follow up, è stato riportato un decesso per suicidio; le percentuali di ospedalizzazione sono state del 7-23% senza differenze tra i gruppi. La percentuale più elevata di comparsa di acatisia è stata osservata nei pazienti trattati con aloperidolo e ziprasidone. I pazienti con aloperidolo o amisulpride hanno utilizzato farmaci anticolinergici (p<0.0001) mentre i pazienti in terapia con olanzapina hanno necessitato in misura maggiore di antidepressivi (p<0.0001). Molti pazienti con amisulpride hanno manifestato iperprolattinemia (p=0.017). Segni di parkinsonismo sono stati più frequenti nel gruppo aloperidolo, mentre l’aumento ponderale è stato più pronunciato nei pazienti con olanzapina rispetto ai trattati con aloperidolo o ziprasidone.

Riferimenti bibliografici
Kahn RS et al. for the EUFEST study group. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet 2008; 371:1085-97.
Robert A Rosenheck RA. Pharmacotherapy of first-episode schizophrenia. Lancet 2008; 371: 1048-9.

Il farmaco studiato in questo lavoro farmacoeconomico è abatacept (*) che, in combinazione con MTX è, indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva, da moderata a grave in pazienti adulti con risposta insufficiente o intolleranza ad altri DMARD (incluso almeno un TNF-inibitore). La terapia con abatacept è stata confrontata con un mix di altri anti-TNF (etanercept, infliximab, adalimumab), rappresentativa della realtà italiana (stimato tramite i dati di mercato IMS).

Per produrre l’analisi costo-utilità, ovvero un costo per QALY (anno di vita pesato per la qualità) sono stati considerati, all’interno di un modello matematico-economico, i costi diretti (costo di farmaci, diagnostica, fisioterapia, ricoveri, day hospital, riabilitazione, trasporti, assistenza domestica, ausili) e l’efficacia intesa come progressione del punteggio HAQ (Health Assessment Questionnaire), che rappresentava l’end point primario dello studio ATTAIN (Genovese M et al. N Engl J Med 2005; 353: 1114-23, dal quale sono stati appunto derivati i dati di efficacia per abatacept). Il modello si focalizza sulla progressione del punteggio HAQ nel tempo e associa a tali punteggi una misura di utilità.

L’analisi suggerisce che, con un orizzonte temporale di 20 anni, la terapia con abatacept permette in termini di efficacia di guadagnare 0,3185 anni di vita, che si traduce in 1,19 QALY guadagnati per paziente con un costo incrementale pari a € 21.996 (abatacept € 96.518 vs altri biologici € 74.522).Il rapporto di costo-efficacia incrementale (ICER) è pari a € 18.567 per QALY guadagnato.

Conflitto di interesse: il lavoro è stato realizzato grazie al contributo della ditta produttrice di abatacept, Bristol Myers Squibb.

Riferimento bibliografico
de Portu S et al. Analisi di costo-utilità di abatacept nell’artrite reumatoide in Italia. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9: 19-26.

Le statine sono i farmaci maggiormente prescritti per la riduzione del colesterolo, tra i principali fattori di rischio per lo sviluppo di patologie cardiovascolari; la frequente coesistenza tra dislipidemie e diabete può contribuire ad aumentare ulteriormente il rischio.
Sono state però osservate marcate variazioni interindividuali nella risposta a questi farmaci: circa un terzo dei pazienti non raggiunge gli obiettivi del trattamento. Evidenze crescenti sottolineano come le variazioni genetiche che influenzano la farmacocinetica e la farmacodinamica delle statine possono essere responsabili delle variazioni interindividuali. Ad oggi, il genotipo dell’apolipoproteina E (APOE) è ritenuto il maggior determinante genetico per la risposta alle statine ed è stato ampiamente studiato.
Dei tre alleli comuni (E2, E3, e E4), gli E4 sono stati associati con una minor riduzione del colesterolo LDL in seguito a terapia con statine, gli E2 con una maggiore nel confronto con gli E3.
Gli autori si propongono di studiare l’associazione tra il genotipo APOE e la risposta alle statine in un’ampia popolazione di pazienti diabetici in Tayside, Scozia.

Si tratta di uno studio osservazionale longitudinale, in cui sono stati arruolati 1383 pazienti in terapia con statine tra il 1 gennaio 1990 e il 31 dicembre 2006, identificati dal database Genetics of Diabetes Audit and Research in Tayside, Scotland (Go-DARTS), sottostudio di DARTS, condotto presso l’Health Informatics Centre, University of Dundee. I dati raccolti includono informazioni su assistenza in un centro diabetologico ospedaliero, prescrizioni di farmaci per il diabete, dimissione ospedaliera, screening oculistico, emoglobina glicosilata (HbA1c), glicemia. I dati relativi alle prescrizioni farmaceutiche provengono da un database che contiene informazioni relative alle prescrizioni dispensate dopo il 1 gennaio 1990. Tutti i pazienti erano di etnia caucasica.
La risposta alle statine è stata definita sia come valore minimo di colesterolo LDL (LDLc) dopo il trattamento, che come mancato raggiungimento di un valore di riferimento (LDLc =2mmol/l); è stata valutata la variazione percentuale e assoluta di LDLc. Sono stati selezionati i valori di colesterolo, LDL, HDL, trigliceridi e HbA1c più recenti prima dell’inizio della terapia con statine e i più recenti in assenza di una prescrizione del farmaco. Per poter verificare la risposta al farmaco e l’aderenza alla terapia, i pazienti arruolati dovevano avere almeno una misurazione di LDLc dopo la terapia e due prescrizioni di statine dispensate.

Complessivamente, dei 2451 pazienti diabetici genotipizzati per APOE sui codoni 112 (rs429358) e 158 (rs7412), 1594 (65%) hanno avuto almeno una prescrizione di statine; 60 di questi sono però stati scartati perché hanno ritirato il farmaco una sola volta.
Lo studio evidenzia una correlazione tra i genotipi APOE, i valori basali di LDLc e la risposta alla terapia.
Dei 2451 pazienti diabetici (età media alla diagnosi 52 ± 17,1 anni, maschi 52,6%), gli omozigoti E2 hanno i valori basali di LDLc più bassi (2,2 ±0,9 mmol/l), gli omozigoti E4 i più alti (3,5±1,1mmol/l, p=3,94x10-14); sono state osservate differenze significative anche di colesterolo totale, trigliceridi e HbA1c.
Nei pazienti in terapia con statine, vi era una differenza significativa di LDLc basale (gli omozigoti E2 avevano i valori più bassi, p=1,92x10-8), ma non di colesterolo totale e trigliceridi. La dose prescritta di statine, calcolata come dose massima prescritta durante il periodo di studio ed espressa come dose equivalente di simvastatina, era più alta per gli omozigoti E2 e E4 (p=0,003).
In seguito alla terapia con statine, gli omozigoti E2 hanno raggiunto valori di LDLc inferiori (0.6±0.5mmol/l) rispetto agli E4 (1.7±0.6mmol/l; p=2,96x10-12); la differenza era significativa anche considerando la variazione percentuale.
La percentuale di individui in cui la terapia falliva era correlata al genotipo APOE: il 32% degli omozigoti E4 non raggiungeva l’obiettivo (LDLc=2mmol/l), che è stato invece raggiunto da tutti gli E2 (p=5,3x10-5).
Le differenze riportate rimanevano significative anche usando un modello di regressione lineare multiplo, dopo aggiustamento per LDLc basale, aderenza e durata della terapia, dose, fumo e età. Il fallimento della terapia non era in genere correlato all’influenza del genotipo APOE sui livelli basali di LDLc.
Lo studio ha evidenziato una migliore risposta alle statine degli uomini rispetto alle donne, non correlata però al genotipo APOE.

Gli autori sottolineano come la maggiore limitazione degli studi di farmacoepidemiologia sia la natura osservazionale; in questo studio farmacogenetico di popolazione sono però stati presi in considerazione solo pazienti effettivamente trattati con il farmaco. Un possibile bias potrebbe essere individuato nelle dosi di farmaco prescritte per genotipo, più alte per gli omozigoti E2 e E4; il 36% degli omozigoti E4 e il 43% degli E2 hanno ricevuto dosi di farmaco superiori rispetto agli altri genotipi. Questi dati trovano conferma in osservazioni precedenti (Maitland-van der Zee AH et al. Pharmacogenetics 2003; 13: 219-23; Dallongeville J et al. J Lipid Res 1992; 33: 447-54), che evidenziavano come gli omozigoti E2 avessero più alti livelli di trigliceridi e gli E4 un più alto rischio di interrompere la terapia con statine, probabilmente per una riduzione dell’effetto terapeutico. Gli autori sottolineano come il loro studio non possa confermare l’ultima osservazione.

Riferimento bibliografico
Donnelly LA et al. Apolipoprotein E genotypes are associated with lipid-lowering responses to statin treatment in diabetes: a Go-DARTS study. Pharmacogenetics and Genomics 2008; 18: 279-87.

L’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) sono due patologie infiammatorie croniche delle vie aeree inferiori che differiscono tra loro sia per le specifiche caratteristiche della risposta infiammatoria sia per la localizzazione del focolaio d’infiammazione. Nell’asma, infatti, sono coinvolti principalmente gli eosinofili, le cellule Th2 e i macrofagi, mentre nella BPCO i neutrofili, le cellule T CD8+ e i macrofagi.

I ß2-agonisti a lunga durata d’azione (Long Acting ß2-Agonists, LABA) per via inalatoria, con azione broncodilatatrice, e i glucocorticoidi (GC) per via inalatoria, con azione antinfiammatoria, rappresentano il trattamento raccomandato nell’asma e la loro associazione determina un controllo efficace della patologia nel 95% dei soggetti asmatici, sebbene i sintomi ricompaiano subito dopo la sospensione della terapia.
L’attuale terapia farmacologica per la BPCO è invece insoddisfacente infatti, sia i LABA sia i GC, assunti in monoterapia, secondo gli autori di questo lavoro, influenzano poco il naturale decorso clinico della malattia. Numerose evidenze scientifiche sull’efficacia della terapia combinata LABA-GC, hanno documentato una riduzione sia dell’incidenza delle esacerbazioni della BPCO grave sia la mortalità.

I GC e i LABA agiscono attraverso due differenti meccanismi, ma il desametasone può aumentare l’espressione dei recettori ß2-adrenergici (ß2-AR) a livello polmonare attraverso un’interazione, tempo e dose-dipendente, con una specifica sequenza genica del DNA (Glucocorticoid Response Element, GRE). I GC, inoltre, migliorano l’efficienza del legame tra i ß2 –AR e la proteina GS che media la stimolazione dell’adenilato ciclasi, enzima che aumenta la concentrazione di AMP-ciclico cellulare, con conseguente broncodilatazione. Inoltre, tali farmaci revertono la marcata down-regulation dei ß2-AR causata dalla somministrazione cronica dei ß2-agonisti, effetto che può avere implicazioni cliniche nella prevenzione dello sviluppo della tolleranza ai ß2-agonisti in pazienti cronicamente trattati.

Accanto a questi due meccanismi, noti da tempo, nuove evidenze suggeriscono che anche i LABA concorrono all’attività antinfiammatoria dei GC, in due modi: predisponendo il recettore per i glucorticoidi (GR) al successivo legame con il farmaco (priming) e aumentando la traslocazione del GR dal citosol al nucleo. Si pensa che il priming del GR da parte dei LABA sia dovuto all’attivazione di una MAP chinasi (MAPK). Infatti, a seguito della stimolazione del ß2 -AR da parte del salmeterolo e al distacco della subunità a della proteina Gs, la restante subunità (ßg) attiva una cascata di segnali intracellulari – non limitata alla sola produzione di cAMP- che termina con la stimolazione della MAPK, enzima che induce una fosforilazione del dominio N-terminale (probabilmente il residuo di Serina 211) del GR con conseguente cambio conformazionale, rendendo il GR più sensibile all’attacco del GC.

L’attuale terapia farmacologica per il trattamento della BPCO dà risultati poco soddisfacenti, sebbene i broncodilatatori, inclusi i LABA per via inalatoria, migliorino i sintomi e la funzione polmonare in pazienti con BPCO stabile, e i GC per via inalatoria prevengano le riacutizzazioni della patologia. Per i GC non è stata dimostrata alcuna efficacia nelle prevenzione dell’inevitabile declino della funzione polmonare, molto probabilmente perché le cellule coinvolte in tale patologia sono poco sensibili all’attacco dei GC, che, pertanto, non modificano la risposta infiammatoria. Al contrario, la combinazione di GC e LABA in un unico inalatore (budesonide e formeterolo o salmeterolo e fluticasone) risulta essere più promettente nel controllo dei sintomi respiratori in pazienti con BPCO stabile, con riduzione del numero delle gravi esacerbazioni, con miglioramento della FEV1 e della qualità della vita, oltre che con una riduzione del 17% della mortalità (TORCH Study Group 2004 Eur. Respir J. 2004; 24, 206–10).

Conflitto di interesse: il gruppo di autori dichiara essere stato sostenuto da diverse ditte farmaceutiche unitamente a istituzioni universitarie nazionali e internazionali.

Riferimento bibliografico
Caramori et al. Interactions between long-acting ß2-agonists and glucocorticoids. Drug discovery today 2006; 261-8.