Sommario

o Rofecoxib: problemi di sicurezza e trasparenza
Un breve commento (Achille P. Caputi)

o Rischio cardiovascolare da celecoxib in 6 RCT versus placebo - The Cross Trial Safety Analysis

o Integratori di antiossidanti per la prevenzione della mortalità in soggetti sani e pazienti con diverse patologie

o Statine e riduzione della pressione arteriosa: i risultati dell’University of California San Diego (UCSD) Statin Study

o Costo-efficacia di atorvastatina vs pravastatina e vs simvastatina

o Diuretici dell’ansa e aumento della perdita ossea a livello dell’anca in uomini anziani: The Osteoporotic Fractures in Men Study – MrOS

o Uso dei farmaci ß2 agonisti e rischio di infarto acuto del miocardio in pazienti ipertesi

o Effetti dell’ormone della crescita sulla prestazione atletica: una revisione sistematica

o Trial randomizzato e controllato in doppio cieco versus placebo sul risperidone long-acting in uomini cocaino-dipendenti

o Antibiotici per la profilassi delle infezioni da catetere per emodialisi: una metanalisi

o Uso di farmaci antidepressivi e rischio di suicidio: the “neverending story”

o Somministrazione settimanale di paclitaxel nella terapia adiuvante del cancro al seno

o Studio randomizzato di fase III su capecitabina, oxaliplatino e bevacizumab con o senza cetuximab nel cancro avanzato del colon retto: studio CAIRO 2 (CApecitabine, IRinotecan, Oxaliplatin). Analisi ad interim sulla tossicità.

Sulla scorta di questi documenti, su JAMA del 16 aprile scorso, sono stati pubblicati due articoli:
- il primo di Psaty BM (Cardiovascular Health Research Unit, Departments of Medicine, Epidemiology and Health Services, University of Washington and Center for Health Studies, Group Health, Seattle) e di Kronmal RA (Collaborative Health Studies Coordinating Center, Department of Biostatistics, University of Washington, Seattle)
- il secondo a firma di Ross JS (Department of Geriatrics and Adult Development, MountSinai School of Medicine, NewYork), Hill KP (Department of Psychiatry, Harvard Medical School, Boston and McLean Hospital, Belmont, Massachusetts), Egilman DS (Department of Community Health, Brown University School of Medicine, Providence, Rhode Island) e Krumholz HM (Robert Wood Johnson Clinical Scholars Program and Section of Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, Section of Health Policy and Administration, School of Public Health, Yale University School of Medicine, and Center for Outcomes Research and Evaluation, Yale-New Haven Hospital, New Haven, Connecticut).

L’articolo di Psaty BM & Kronmal RA
Il Dr Kronmal ha partecipato in prima persona, in qualità di consulente legale, alla disamina di numerosi documenti della ditta produttrice (analisi interne mai divulgate prima e documentazione inviata all’FDA), valutati nel corso della prima delle cause legali su riportate (Humeston et al vs Merck & Company).
Parallelamente a questa documentazione, gli autori hanno considerato i due studi sponsorizzati dalla ditta nei quali è stato valutato l’effetto del rofecoxib sullo sviluppo e sulla progressione della malattia di Alzheimer: il protocollo 078 (pubblicato su Neuropsychopharmacology 2005; 30: 1204-14) e lo 091 (pubblicato su Neurology 2004; 62: 66-71).
Nel primo studio (prot 078), in cieco, sono stati inclusi 1457 pazienti di età >65 anni con danno cognitivo lieve, randomizzati (nel periodo aprile 1998-marzo 2000) a rofecoxib 25 mg o a placebo, per un follow-up di 48 mesi. L’end point primario era lo sviluppo di malattia di Alzheimer, la cui diagnosi è risultata più frequente nel gruppo trattato con il farmaco rispetto a quello con placebo (HR 1,46; CI 95% 1,09-1,94; p=0,011).
Il secondo studio (prot 091) è stato condotto su 692 pazienti >50 anni, con diagnosi di possibile o probabile malattia di Alzheimer, randomizzati in cieco (nel periodo febbraio-settembre 1999) a rofecoxib 25 mg o a placebo, per 12 mesi. I risultati, in termini di riduzione del declino cognitivo (end point primario misurato attraverso l’Alzheimer’s Disease Assessment Scale), non hanno evidenziato alcuna differenza tra il farmaco e il placebo.
Esiste anche un terzo studio (protocollo 126; 382 pazienti con rofecoxib e 376 con placebo), mai pubblicato, e interrotto prematuramente (marzo 2001) in seguito ai risultati negativi dimostrati dal protocollo 091, il cui disegno era molto simile.

Per quanto attiene ai dati sulla mortalità rilevati nel corso dei protocolli 078 e 091, Psaty e Kronmal hanno confrontato i risultati riportati nei relativi articoli pubblicati, nelle analisi inviate dalla ditta all’FDA sotto forma di Safety Update Report (SUR), nelle analisi statistiche effettuate dallo sponsor e nel contesto della documentazione interna alla ditta stessa.

Gli articoli pubblicati
Negli articoli pubblicati, sia nel caso del protocollo 091 (Neurology 2004) che del protocollo 078 (Neuropsychopharmacology 2005), le informazioni relative alla mortalità non erano accompagnate da nessuna analisi statistica dei risultati. I decessi riportati in entrambi gli studi, verificatisi sia durante il periodo di trattamento che nei 14 giorni successivi all’ultima somministrazione, non sono stati definiti come “morti correlate al farmaco”. Nello studio 091 sono stati riportati 11 decessi di cui 9 con rofecoxib vs 2 con placebo mentre nello 078 i decessi erano 39 di cui 24 nel braccio rofecoxib vs 15 in quello placebo. Nello studio 078, inoltre, alla conclusione della fase interventistica (off-drug period), sono stati rilevati altri 22 decessi (17 tra i trattati con rofecoxib vs 5 con placebo), dei quali 12 (11 con rofecoxib vs 1 con placebo) avvenuti più di 48 settimane dopo la sospensione del trattamento. Le conclusioni degli autori dell’articolo pubblicato su Neuropsychopharmacology rilevavano che il rofecoxib “era in genere ben tollerato”; 8 degli 11 autori erano dipendenti della ditta produttrice del farmaco.

I dati inviati all’FDA
Risale al luglio 2001 l’invio all’FDA del primo rapporto periodico di sicurezza (SUR) di entrambi i protocolli da parte dello sponsor il quale, relativamente ai dati di mortalità, conclude che: “dalla revisione dei decessi non viene identificato uno specifico aumento del rischio correlabile al rofecoxib”. Il report, tuttavia, non descrive chiaramente come siano stati calcolati i dati sulla mortalità; apparentemente, non sono stati inclusi i casi di decesso avvenuti successivamente alla sospensione del trattamento e sembra che lo sponsor abbia inviato solo i dati relativi al periodo di trattamento e non l’analisi della mortalità secondo il criterio dell’intention-to-treat. Nel dicembre 2001 l’FDA chiede allo sponsor se abbia sottoposto o meno i dati sull’aumento della mortalità rilevati con rofecoxib vs placebo al board istituzionale di monitoraggio della sicurezza (Istitutional Review Board-IRB) e lo invita a interrompere il protocollo 078. La ditta produttrice risponde che non esiste alcun IRB in quanto non ritiene che si possa identificare alcun problema specifico di sicurezza.

Nell’aprile 2001, ossia qualche mese prima dell’invio all’FDA dello SUR da parte dello sponsor, statistici della ditta hanno effettuato un’analisi combinata dei dati di mortalità dei due protocolli. L’analisi ha impiegato il criterio dell’intention-to-treat ed ha incluso tutti gli eventi verificatisi durante la fase interventistica dei due protocolli e durante i successivi follow-up in cui non è stato somministrato alcun trattamento. I risultati dell’analisi combinata sui due protocolli hanno dimostrato che il rofecoxib, rispetto a placebo, era associato ad un aumento di 3 volte della mortalità totale (HR 2,99; CI 95% 1,55-5,77).
Questi risultati, rilevabili mediante analisi intention-to-treat, sono stati inviati all’FDA nel 2003.

L’analisi indipendente degli autori del lavoro di JAMA
L’analisi indipendente sulla mortalità si basa su dati on file consegnati dallo sponsor nell’ambito della procedura legale e comprendono i risultati dello studio 078 portato a compimento e del protocollo 091. I dati hanno sostanzialmente confermato quanto rilevato dall’analisi intention-to-treat interna alla ditta dell’aprile 2001 e cioè un aumento della mortalità totale ascrivibile a rofecoxib rispetto a placebo pari ad un HR di 2,13 (1,36-3,33, p<0,001). L’aumento della mortalità associato a rofecoxib era ascrivibile a decessi non correlati a neoplasie (HR 2,71; 1,57-4,68-p<0.001) e la maggior parte di questi decessi erano dovuti a cause cardiovascolari (HR 3,84; 1,54-9,51-p<0.005).

Psaty e Kronmal definiscono impressionante la differenza tra i risultati sulla mortalità riportati negli articoli pubblicati nel 2004 e 2005 relativi, rispettivamente, ai protocolli 091 e 078 e quelli elaborati mediante analisi intention-to-treat internamente alla ditta nel 2001.
Le analisi sulla sicurezza di un trattamento, infatti, possono essere condotte utilizzando due metodi: un approccio on-treatment o un’analisi intention-to-treat. Se la tossicità di una terapia si manifesta durante la fase di trattamento attivo, l’approccio on-treatment può avere una capacità maggiore rispetto all’intention-to-treat nel rilevare eventi avversi strettamente correlati al farmaco in oggetto. Le reazioni avverse di un farmaco, tuttavia, possono persistere anche in seguito alla sospensione della terapia e, in questo periodo, l’analisi on-treatment sottostimerà, in modo sistematico, il rischio.
Il metodo da preferire nell’ambito degli studi clinici randomizzati è l’analisi intention-to-treat da applicare all’intero periodo di follow-up su tutti i pazienti randomizzati fino alla fine del trial. Anche se il protocollo dello studio specificasse che l’analisi della sicurezza sarà on-treatment, tutti i dati sulla sicurezza dovrebbero essere raccolti e poi analizzati anche secondo il criterio dell’intention-to-treat.

Per l’articolo di Ross JS et al. viene di seguito riportato l’abstract.
Le recenti cause legali contro la ditta produttrice di rofecoxib hanno offerto una opportunità unica per esaminare la presenza di guest authorship e di ghostwrinting, pratiche da sempre sospettate nell’ambito delle pubblicazioni biomediche ma poco documentate. Si definisce guest authorship la designazione di un soggetto che non incontra i criteri che contraddistinguono il ruolo di autore di un articolo mentre si parla di ghostwrinting quando non è possibile attribuire a quel soggetto alcun contributo sostanziale alla ricerca o alla scrittura del manoscritto.
L’obiettivo del lavoro era quello di caratterizzare l’entità di queste pratiche in un case study.

I dati utilizzati provenivano dalla documentazione legale ottenuta dalle cause correlate al rofecoxib contro la Merck & Co, relativa al periodo 1996-2004. Sono stati inoltre reperiti gli articoli disponibili in letteratura sul rofecoxib attraverso una ricerca su MEDLINE.
La revisione di tutta la documentazione è stata effettuata da un unico autore, coadiuvato dai coautori, mediante un processo interattivo di revisione, discussione e ulteriore revisione al fine di identificare informazioni correlate alle pratiche di guest authorship e di ghostwrinting.

La revisione ha identificato circa 250 documenti rilevanti. Nell’ambito dei clinical trial pubblicati, i documenti hanno attestato che dipendenti della Merck lavoravano, in maniera indipendente o in collaborazione, con compagnie specializzate in pubblicazioni mediche per preparare i manoscritti e, in seguito, per reclutare come autori degli sperimentatori esterni e appartenenti al mondo accademico. Frequentemente, gli autori reclutati erano il primo o il secondo nome nella lista degli autori.
Per la pubblicazione degli articoli di revisione, i documenti hanno dimostrato che i dipendenti del marketing della Merck sviluppavano piani di lavoro per i manoscritti e reclutavano come autori degli sperimentatori esterni, la cui affiliazione era di tipo accademico. Gli autori reclutati, di solito, erano gli unici autori del manoscritto e ricevevano degli onorari per la loro partecipazione.
Su un totale di 96 articoli rilevanti pubblicati, nel 92% (22 su 24) degli articoli su clinical trial veniva riportata la dichiarazione relativa al supporto finanziario della Merck, ma solo il 50% (36 su 72) degli articoli di revisione riportava sia la dichiarazione del supporto finanziario della Merck come sponsor sia il conflitto di interesse degli autori che avevano ricevuto un compenso economico dalla ditta farmaceutica.

I due lavori sono accompagnati da un editoriale di DeAngelis e Fontanarosa che propongono 11 azioni concrete, di seguito riportate, per ridurre l’incidenza dell’influenza industriale sia sulla manipolazione dei risultati dei clinical trial che sulle pratiche di guest authorship e di ghostwrinting.

Riferimenti bibliografici
Psaty BM, Kronmal RA. Reporting mortality findings in trias of rofecoxib for Alzheimer disease or cognitive impairment. A case study based on documents from rofecoxib litigation. JAMA 2008; 299: 1813-17.
Ross JS et al. guest autohorship and ghostwriting in publications related to rofecoxib. A case study of industry documents from rofecoxib litigation. JAMA 2008; 299: 1800-12.
DeAngelis CD, Fontanarosa PB. Impugning the integrity of medical science. The adverse effects of industry influence. JAMA 2008; 299: 1833-35.

Un breve commento (Achille P. Caputi)
Quanto sopra riportato non è nulla di nuovo. Infatti, il 1 dicembre 2004, JAMA aveva pubblicato un articolo (1) che, partendo dai documenti resi accessibili durante un processo, metteva in evidenza quanto la ditta farmaceutica produttrice della cerivastatina avrebbe omesso di comunicare, per tempo, circa la tossicità, alla FDA e ai prescrittori. Tuttavia, nello stesso numero di JAMA venivano pubblicati anche due lavori (2,3) poiché era stato chiesto alla ditta farmaceutica di ribattere, con proprie argomentazioni. Infine, sempre sullo stesso numero veniva data agli autori l’opportunità di rispondere (4).
Questa volta JAMA non ha operato nello stesso modo. Nel numero del 15 aprile 2008 vengono riportati solo lavori di accusa. A mio avviso, proprio in questo caso, sarebbe stato estremamente corretto apportare altre posizioni. Ciò perché l’articolo di Ross et al (5) pubblica una tabella di ben tre pagine di trial clinici e reviews (con nome autori, titolo e giornale) che sarebbero stati discussi/approvati o addirittura scritti internamente dalla ditta produttrice prima della pubblicazione e prima di scegliere il nome del primo autore. Così facendo tutti gli autori appaiono come “guest authorship” e tutti opera di “ghostwriting”, nonostante che nella “sezione metodi” venga riportato “Identification of these manuscripts does not imply that each was guest authored or ghostwritten....”
Ciò detto, mi auguro che si realizzino con la massima rapidità possibile le “11 azioni concrete” proposte da De Angelis e Fontanarosa (6) ed attendo speranzoso che si realizzi quanto proposto proprio da Fontanarosa e coll (7) nel 2004 e cioè: “ Is it reasonable to expect that the same agency that is responsible for approval of drug licensing is also to be committed to actively seek evidence to prove itself wrong? One option….is to establish an independent drug safety board or independent agency for drug safety…”.
Anche se tutto quanto sopra si realizzasse presto, ciò non garantirebbe l’assoluta sicurezza dei farmaci una volta introdotti nel mercato. E pertanto continuo a suggerire ai prescrittori di voler sempre considerare il rischio di un farmaco prima di somministrarlo al proprio paziente. Sopratutto, bisogna tener presente che la valutazione del rischio richiede molto più tempo e numero di esposti di quanto non ne richieda una valutazione di efficacia. Il che dovrebbe portare ad un imperativo operativo di questo tipo “usa il farmaco nuovo solo nei pochi casi in cui quello che stai già usando da tempo non funziona!!!”

Bibliografia
1. Psaty BM, Furberg CD, Ray WA, Weiss NS. Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions: use of cerivastatin and risk of rhabdomyolysis. JAMA. 2004; 292: 2622-31.
2. Piorkowski JD. Bayer’s response to “Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions: use of cerivastatin and risk of rhabdomyolysis”. JAMA 2004; 292: 2655-7.
3. Strom BL. Potential for conflict of Interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions a counterpoint. JAMA 2004; 292: 2643-6.
4. Psaty BM, Furberg CD, Ray WA, Weiss NS: Authors’ reply to Bayer’s response to “Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions: use of cerivastatin and risk of rhabdomyolysis”. JAMA 2004; 292: 2658-9.
5. Ross JS, Hill KP, Egilman DS, Krumholz HM. Guest autohorship and ghostwriting in publications related to rofecoxib. A case study of industry documents from rofecoxib litigation. JAMA 2008; 299: 1800-12.
6. DeAngelis CD, Fontanarosa PB. Impugning the integrity of medical science. The adverse effects of industry influence. JAMA 2008; 299: 1833-35.
7. Fontanarosa PB et al. Postmarketing surveillance-lack of vigilance, lack of trust. JAMA 2004; 292: 2647-50.

Alcuni studi osservazionali e RCT hanno messo in evidenza un aumento del rischio cardiovascolare in associazione agli inibitori della COX-2 (coxib) (*). Nonostante la maggior parte delle analisi riguardasse l’uso dei coxib a breve termine nell’artrite, le evidenze iniziali di rischio cardiovascolare sono emerse in modo particolare da trial controllati versus placebo che esaminavano il ruolo terapeutico di questa classe farmacologica nel lungo termine in altre patologie. In particolare, lo studio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention On Vioxx), disegnato per studiare gli effetti di rofecoxib nella prevenzione delle recidive della poliposi adenomatosa del colon, nel braccio di trattamento con rofecoxib ha evidenziato un aumento di quasi il doppio del rischio di eventi cardiovascolari maggiori rispetto a placebo (3,5% vs 1,9%). Questi risultati hanno indotto la ditta produttrice, il 30 settembre 2004, a sospendere volontariamente dal mercato mondiale il rofecoxib.

Due studi che riguardavano il ruolo preventivo del celecoxib nelle recidive dei polipi adenomatosi colorettali, entrambi pubblicati sul N Engl J Med nel 2006, hanno suscitato delle perplessità in merito al rischio cardiovascolare di questo farmaco. In un primo studio, denominato APC (Adenoma Prevention with Celecoxib - N Engl J Med 2006; 355: 873-84), è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio cardiovascolare versus placebo a diversi dosaggi del farmaco (RR 2,6; CI 95% 1,1-6,1 per celecoxib a basse dosi ed RR 3,4; 1,5-7,9 per le alte dosi). Nel secondo studio, denominato PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps - N Engl J Med 2006; 355: 855-95) sono stati rilevati eventi cardiovascolari gravi nel 2,5% del gruppo celecoxib vs l'1,9% del gruppo placebo, ma la differenza non è risultata statisticamente significativa (RR 1,30; 0,65-2,62).
Sebbene fosse stata rilevata un possibile correlazione con la dose o la frequenza delle somministrazioni dei coxib, nessuno studio forniva dati sufficienti per chiarire come il rischio cardiovascolare variasse in funzione del regime terapeutico o del rischio basale del paziente.
Per meglio comprendere il profilo di rischio cardiovascolare di celecoxib, il National Institutes of Health ha effettuato un’analisi combinata (The Cross Trial Safety Analysis) di studi clinici randomizzati in doppio cieco e controllati versus placebo, che valutavano l’impiego a lungo termine del farmaco in patologie diverse dall’artrite con un follow-up pianificato di almeno 3 anni per ogni paziente. L’obiettivo dello studio era determinare il rischio cardiovascolare associato al celecoxib in 3 regimi posologici diversi e valutare la correlazione con il rischio cardiovascolare basale dei singoli pazienti.
Nell’analisi sono stati inclusi 4 RCT, i cui dati non pubblicati sono stati richiesti agli sperimentatori, e gli studi APC e PreSAP, i cui risultati sono stati pubblicati nel 2006. È stata effettuata una metanalisi sui dati provenienti dai 6 studi, che ha preso in considerazione prevalentemente le caratteristiche dei pazienti (patient-level meta-analysis).
L’end point primario, di tipo composito, comprendeva mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio, stroke, insufficienza cardiaca, eventi tromboembolici. Per ciascuno dei 6 trial, sono state calcolate separatamente le incidenze di ogni misura di esito in termini di Hazard Ratio (HR) insieme agli intervalli di confidenza al 95% (CI 95%) e la frequenza per 1000 anni-persona in base al gruppo di trattamento. Dai dati aggregati, è stato calcolato il rischio in termini di hazard ratio (HR) per tutte le dosi del coxib, aggiustato in funzione del rischio cardiovascolare di base dei pazienti.
I risultati dello studio sono stati valutati mediante analisi intention-to treat, con un follow up per eventi cardiovascolari corrispondente alla durata totale di ciascuno studio, indipendentemente dalla eventuale sospensione della terapia con celecoxib o placebo.
I 7950 partecipanti ai 6 trial sono stati raggruppati in base allo schema di dosaggio del celecoxib, come segue: 1) 400 mg/die ; 2) 200 mg/2 volte/die; 3) 400 mg/2 volte/die. Il rischio cardiovascolare basale è stato suddiviso, in accordo al modello di rischio del Framingham Hearth Study, nelle seguenti 3 categorie: basso – nessun fattore di rischio noto; moderato, se in presenza di uno dei seguenti fattori – età >75 anni, ipertensione o terapia antiipertensiva, iperlipidemia o terapia ipolipemizzante, fumo, uso di aspirina a basso dosaggio; alto, se in presenza di uno dei seguenti fattori – diabete, storia pregressa di patologie cardiovascolari, o presenza di due o più fattori di rischio che rientrano nella definizione di rischio moderato.
I singoli studi inclusi nella metanalisi presentavano un’alta variabilità in termini di caratteristiche basali dei pazienti e durata del follow up.
Su 16070 anni-persona di follow-up, l’HR per l’end point primario relativo alla combinazione di tutte le dosi è risultato di 1,6 (IC 95% 1,1-2,3). Il rischio, che mostrava un trend lineare in funzione della dose del farmaco (p=0,0005), è apparso minore alla dose di 400 mg/die (HR 1,1; IC 95% 0,6-2), intermedio al dosaggio di 200 mg/2 volte/die (HR 1,8; IC 95% 1,1-3,1) e maggiore alla dose di 400 mg/2 volte/die (HR 3,1; IC 95% 1,5-6,1).
Nei pazienti con un rischio cardiovascolare maggiore, già al basale, è stata osservata un’incidenza più elevata di eventi avversi da celecoxib (p=0,034). Anche dopo aggiustamento dei valori in base al rischio cardiovascolare basale, il celecoxib risultava comunque associato ad aumento del rischio cardiovascolare (HR 1,7; IC 95% 1,2-2,4).

Gli autori illustrano alcune limitazioni della metanalisi, che dovrebbero essere prese in considerazione al fine di interpretare correttamente i risultati:
Le evidenze di rischio cardiovascolare osservate sono attribuibili soltanto ad alti dosaggi di celecoxib, che sono solitamente impiegati in condizioni diverse dall’osteoartrite, come artrite reumatoide (fino a 200 mg/2 volte/die), dolore acuto e dismenorrea (=400 mg/die, 200 mg 2 volte/die) e poliposi adenomatosa familiare (400 mg/2 volte/die).
- I risultati presentati in questo studio non sono pertanto estrapolabili ad altri regimi di dosaggio di celecoxib. Non è possibile valutare se il celecoxib a dosi minori sia associato ad un rischio cardiovascolare inferiore e quanto questo rischio differisca da quello attribuibile agli antinfiammatori non selettivi.
- I trial inclusi nella metanalisi non sono stati disegnati con l’intento di valutare la sicurezza cardiovascolare e quindi i risultati sono stati estrapolati da dati raccolti per altri fini.
- Il metodo di valutazione del rischio cardiovascolare basale dei pazienti è stato piuttosto impreciso, poichè le caratteristiche dei partecipanti a ciascuno studio differivano notevolmente; talvolta, non sono state individuate misure dirette delle patologie vascolari necessarie alla definizione delle categorie di rischio.
- Sebbene i dati suggeriscano un’interazione tra i fattori di rischio basali dei pazienti e la dose di celecoxib, esiste un numero molto basso di eventi nella popolazione a basso rischio, che comporta una ridotta precisione delle stime in questo sottogruppo di pazienti.

Conflitto di interesse: alcuni autori del lavoro dichiarano conflitti di interesse con Pfizer, ditta produttrice di celecoxib.

Riferimento bibliografico
Solomon SD et al, Cross Trial Safety Assessment Group. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. Circulation 2008; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.764530.

(*) In Italia gli inibitori della COX-2 disponibili in commercio sono i seguenti:
- Celecoxib alla dose di 200 mg per via orale (Celebrex® e Solexa®), indicato per il trattamento sintomatico dell'osteoartrosi e dell'artrite reumatoide (classe A con nota AIFA 66).
- Etoricoxib, alle dosi di 60, 90 e 120 mg per via orale (Algix®, Arcoxia® e Tauxib®), indicato per il trattamento sintomatico dell’osteoartrosi, dell’artrite reumatoide e del dolore e dei segni di infiammazione associati all’artrite gottosa acuta (classe A con nota AIFA 66).
- Parecoxib alla dose di 20 mg e 40 mg per via im (Dynastat®), indicato per il trattamento a breve termine del dolore postoperatorio (classe C).

L’ultima revisione dell’EMEA (1) sul rapporto beneficio/rischio dei coxib (celecoxib, etoricoxib, e parecoxib) è del 27 giugno 2005, con la quale sono state introdotte nuove controindicazioni e avvertenze:
- i coxib sono controindicati nei pazienti con malattia cardiaca ischemica e/o cerebrovascolare (stroke) ed anche nei soggetti con arteriopatia periferica;
- nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare (ipertensione, iperlilidemia, diabete, abitudine al fumo) i coxib vanno somministrati con cautela;
- data la correlazione tra impiego dei coxib e rischio cardiovascolare, la terapia con coxib deve essere implementata alla minima dose efficace per il più breve periodo di tempo;
- i coxib possono determinare delle rare ma gravi reazioni di ipersensibilità a livello cutaneo, talora fatali, nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento; il rischio è maggiore nei pazienti con una storia di reazioni allergiche.

(1) European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. Press release 21 June 2005. www.emea.eu.int.

Questa revisione sistematica, condotta da ricercatori danesi e che ha suscitato notevole interesse da parte dell'opinione pubblica italiana, si inserisce nel dibattito scientifico sull'effettivo beneficio degli integratori di antiossidanti ed ha lo scopo di valutare l'effetto di questi integratori sulla mortalità complessiva in studi clinici randomizzati di prevenzione primaria e secondaria. Infatti, se da un lato diversi studi osservazionali hanno mostrato un’associazione positiva tra un alto consumo di frutta e verdura e la riduzione del rischio di malattie croniche, tale associazione rimane incerta nel caso degli integratori a base di antiossidanti.

A questo scopo, sono stati consultati: The Cochrane Library (n.3, 2005), MEDLINE (dal 1966 ad Ottobre 2005), EMBASE (dal 1985 ad Ottobre 2005) ed il Science Citation Index Expanded (dal 1945 ad Ottobre 2005). Inoltre, sono state contattate le principali ditte produttrici per ottenere trial randomizzati non pubblicati, ma nessuna ha risposto.

Sono stati inclusi 67 RCT, per un totale di 232550 soggetti (età media 62 anni, range 18-103), che comprendevano studi di prevenzione primaria (n=21, 164439 soggetti sani) e secondaria (n=46, 68111 partecipanti affetti da qualsiasi malattia, ad es., patologie gastrointestinali, cardiovascolari, neurologiche, oculari, dermatologiche, reumatiche, renali, endocrinologiche) in cui gli integratori (beta-carotene, n=24; vitamina A, n=16; vitamina C, n=33; vitamina E, n=54; e selenio n=21), a qualsiasi dosaggio, durata e via di somministrazione, venivano confrontati con placebo (n=63) o nessun intervento (n=4).
Gli antiossidanti sono stati somministrati per os, sia da soli che in associazione: tra loro, con minerali (zinco, rame, cromo) o con altro (ubichinone, L-metionina, acidi grassi omega3, bioflavonoidi, taurina, N-acetil-cisteina, L-glutatione, preparati a base di aglio, deprenil-selegilina, donepezil, riluzolo, amoxicillina, metronidazolo, salicilato di bismuto, omeprazolo, aspirina, simvastatina, celecoxib, ramipril). Gli integratori sono stati somministrati una volta al giorno o a giorni alterni per un tempo variabile tra 28 giorni e 12 anni (in media 2,8 anni) ai seguenti dosaggi: beta-carotene 1,2-50 mg (18 mg in media), vitamina A 1333-200000 UI (202190 UI in media), vitamina C 60-2000 mg (497 mg in media), vitamina E 10-5000 UI (570 UI in media) e selenio 20-200 µg (99 µg in media).

La durata media del follow-up è stata di 3,4 anni (range 28 giorni-14,1 anni).
47 trial, per un totale di 180938 soggetti, sono stati definiti, dagli autori, a basso rischio di bias. Sono stati esclusi trial di prevenzione terziaria (cioè studi randomizzati nei quali la supplementazione con antiossidanti è stata usata per trattare specifiche malattie o difetti nutrizionali), trial condotti su bambini e su donne in gravidanza.
L'unico outcome valutato è stato la mortalità per qualsiasi causa.
L'analisi dei dati è stata condotta utilizzando i modelli "random effects " e "fixed effects".

La mortalità è stata del 13,1% tra i soggetti randomizzati ad integratori di antiossidanti e del 10,5% tra quelli randomizzati a placebo o a nessun intervento.
Nel complesso, l'analisi dei dati con il modello "random effects " ha evidenziato che gli integratori a base di antiossidanti non modificano significativamente la mortalità (relative risk, RR, 1,02; 95% CI, 0,99-1,06); al contrario, l'analisi "fixed effects" ha dimostrato che tali integratori determinano un aumento della mortalità (RR, 1,04; 95% CI, 1,02-1,06). L'analisi di meta-regressione, condotta per identificare la fonte di eterogenità tra gli studi, ha dimostrato che questa dipende esclusivamente dal rischio di bias e dal tipo di integratore antiossidante. Nei trial con basso rischio di bias, gli integratori antiossidanti aumentano significativamente la mortalità (RR, 1,05; 95% CI, 1,02-1,08). Valutando separatamente i singoli antiossidanti, è risultato, sulla base dei trial a basso rischio di bias, che la mortalità aumenta con vitamina A (RR, 1,16; 95% CI, 1,10-1,24), beta-carotene (RR, 1,07; 95% CI, 1,02-1,11), e vitamina E (RR, 1,04; 95% CI, 1,01-1,07), ma non con vitamina C (RR, 1,06; 95% CI, 0,94-1,20) e con selenio, che sembra ridurre la mortalità (RR, 0,91; 95% CI, 0,76-1,09).

Gli autori mettono in evidenza che lo studio non ha valutato l'effetto degli integratori di antiossidanti nella prevenzione terziaria e in pazienti con una specifica necessità di antiossidanti, né è stato valutato l'effetto degli antiossidanti contenuti in frutta e verdura: tutti aspetti che dovranno essere studiati in ulteriori ricerche e revisioni sistematiche.

Alcuni studi hanno suggerito che il trattamento con statine è in grado di ridurre la pressione arteriosa, soprattutto in soggetti ipertesi, ma le evidenze provenienti da trial randomizzati sono limitate.
La valutazione dell’effetto delle statine sulla pressione arteriosa sistolica e diastolica (PAS e PAD) è stata effettuata nell’ambito dello UCSD Statin Study, sponsorizzato dal National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health e UCSD General Clinical Research Center.

L’UCDS Statin Study è un trial randomizzato in doppio cieco, placebo-controllato, della durata di 6 mesi (più 2 di follow up), che ha già portato alla stesura di 2 articoli nel 2004 (Golomb BA et al. Arch Intern Med 2004;164: 153-62. Golomb BA et al. Control Clin Trials 2004; 25: 178-202).
Sono stati arruolati, tra l’aprile 2000 ed il marzo 2004, 973 soggetti (sia uomini che donne >50 anni) provenienti dalla California del Sud. I criteri di eleggibilità erano: colesterolo LDL pari a 115-190 mg/dl al momento dello screening; anamnesi negativa per malattie cardiovascolari o diabete; assenza di qualsiasi fattore che potesse precludere la partecipazione a 8 mesi di studio. La PA non era un criterio di inclusione e non ha influenzato l’arruolamento dei pazienti. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere simvastatina 20 mg (n=322), pravastatina 40 mg (n=323) o placebo (n=328). Simvastatina e pravastatina sono state scelte in quanto le più idrofile e lipofile tra le statine e somministrate a dosi equivalenti in termini di riduzione attesa di colesterolo LDL
Le visite mediche sono state effettuate in fase di screening, al basale, al 1° e 6° mese di trattamento ed all’8° mese (2 mesi dopo la sospensione della terapia). In occasione di ciascuna visita è stata misurata la PA brachiale pur non essendo un end point primario o secondario del disegno originario del trial. Tutti i pazienti (n=210) che al momento dello screening avevano una PAS >140 mmHg o una PAD >90 mmHg hanno ricevuto una lettera da consegnare al loro medico curante per certificare la loro ipertensione. Partendo dall’ipotesi che le statine potessero avere un effetto benefico sulla pressione ed essendo piuttosto semplice analizzare questo dato, gli autori dello studio hanno ottenuto il permesso dal Data Safety Monitoring Board di modificare il disegno dello studio e procedere all’analisi in aperto della PA.

Dall’analisi dei dati ottenuti, secondo un’analisi di tipo intention-to-treat, è risultata una riduzione, seppur modesta, della pressione arteriosa (sia sistolica che diastolica) nei soggetti trattati con statine verso placebo. Questi risultati erano più consistenti se si escludevano i soggetti con ipertensione al basale. La riduzione della pressione è stata osservata nei soggetti non ipertesi (senza riscontro di pressione alta al basale e senza assunzione di farmaci antipertensivi). Sia la simvastatina che la pravastatina, a basse dosi, hanno determinato una modica riduzione di PAS e PAD nei soggetti non ipertesi.
Le statine hanno ridotto modestamente, ma significativamente, la pressione arteriosa rispetto al placebo, di 2,2 mmHg per la sistolica (p=0.2) e di 2,4 mmHg per la diastolica (p<0.001). Nello studio, la riduzione oscillava tra 2,4 e 2,8 mmHg sia per la PAS che per la PAD con simvastatina e pravastatina nei soggetti che avevano completato il follow up e che non ricevevano o (avrebbero dovuto ricevere) farmaci antipertensivi.
La riduzione della PA con le statine non era significativa durante il 1° mese di trattamento, divenendo manifesta e significativa al 6°. Dopo 2 mesi dalla sospensione del trattamento, la differenza nei valori pressori tra i soggetti randomizzati a statine e quelli a placebo risultava appianata.

Questi risultati sembrano gettare ulteriore luce sugli effetti che le statine esercitano sulla PA, modificando quanto ipotizzato in passato e cioè che le statine fossero in grado di ridurre la pressione elevata ma non quella normale.
I meccanismi ipotizzati per spiegare la riduzione pressoria sono diversi: up-regulation e/o attivazione dell’ossido nitrico sintetasi endoteliale, con miglioramento della funzionalità endoteliale e della vasodilatazione flusso-mediata; down-regulation dei recettori di tipo 1 dell’angiotensina II, effetto antiossidante sull’endotelio (effetto assente od attenuato in soggetti con bassi livelli di colesterolo HDL o diabetici).
La riduzione della PA, anche se moderata, potrebbe rientrare nell’ambito dei benefici cardiovascolari “rapidi” delle statine (per differenziarli dall’azione sull’accumulo delle placche ateromasiche, che è invece un effetto più tardivo) e contribuire a ridurre l’incidenza di accidenti cerebrovascolari (TIA e stroke), fortemente correlati più ai valori pressori che ai livelli di LDL.

A fronte dei dati dell’UCSD Statin Study, è necessario considerare anche altri lavori.
Nel Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study (Sacks FM et al. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9. Tonelli M et al. J Hum Hypertens 2006; 20: 560-5) i soggetti, che non avevano avuto una riduzione della pressione con le statine, avevano per il 15% diabete mellito e concentrazioni medie di HDL pari a 39 mg/dl. Nell’UCSD Statin Study, invece, sono stati esclusi i soggetti diabetici e con concentrazioni più alte di colesterolo HDL (52 mg/dl). L’analisi per sottogruppi indica una riduzione preferenziale della PAS (ma non della PAD) nei pazienti con elevati livelli di colesterolo HDL.
Gli studi finora condotti sulle statine hanno raramente commentato gli effetti di queste molecole sulla PA, senza considerare il possibile impiego di antiipertensivi, la selezione dei soggetti, il tipo di statina utlizzata ed il suo dosaggio.
Una recente metanalisi relativa a 20 trial condotti su statine per un totale di 828 pazienti ha riportato una significativa riduzione solo della PAS (Strazzullo P et al. Hypertension. 2007; 49: 792-8).
I trial inclusi in questa ed in altre metanalisi sono però caratterizzati da piccoli campioni (il trial più ampio della metanalisi di Strazzullo et al, comprendeva 100 pazienti) e vari difetti metodologici. Esiste un altro studio, l’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), più ampio che ha riportato benefici sulla pressione, pubblicato però solo come abstract (Poulter N, Sever PS. Circulation 2004;110 [suppl III]: III-402). In questo studio però sono stati arruolati pazienti non diabetici e senza grosse variazioni dei livelli di HDL, mentre i soggetti ipertesi non sono stati adeguatamente rappresentati. Inoltre, l’ASCOT-LLA non considera l’impatto di diversi dosaggi di statine, l’uso di diversi tipi di statine e l’effetto di un trattamento più duraturo.

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Riferimenti bibliografici
Golomb BA et al. Reduction in Blood Pressure With Statins Results From the UCSD Statin Study, a Randomized Trial. Arch Intern Med 2008; 168: 721–7.

L’approccio all’analisi economica è comune nei due studi: poiché entrambi i trial hanno evidenziato una riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti trattati con atorvastatina a dosi elevate rispetto ai comparator, in ciascuno studio economico gli autori hanno ipotizzato il trattamento di una coorte di 1000 soggetti e quindi per ciascun braccio di trattamento, hanno quantificato il costo della terapia farmacologica ed il costo degli eventi cardiovascolari che potrebbero verificarsi nella popolazione trattata con ciascuna opzione farmacologica. Sempre in accordo con quanto valutato nei trial, l’analisi dello studio PROVE-IT si è svolta su un orizzonte di 24 mesi, mentre l’analisi dello studio IDEAL ha riguardato un periodo di 4,8 anni.

L’analisi dello studio PROVE-IT ha mostrato che atorvastatina ad alte dosi è dominante rispetto a pravastatina in quanto a fronte di un -29% di eventi di angina instabile e un -14% di rivascolarizzazioni, produce una, seppur modesta, diminuzione dei costi (con un risparmio di 11,1 euro per paziente trattato su 2 anni di osservazione).
L’analisi dello studio IDEAL ha mostrato che atorvastatina ad alte dosi genera costi maggiori di simvastatina, ma che questi costi, a fronte di una tendenziale riduzione del numero di eventi evitati, possono essere giustificati economicamente, con un costo incrementale per paziente libero da eventi pari a 31.176 euro.

Riferimenti bibliografici
De Portu S et al. Valutazione economica dello studio IDEAL. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9: 49-52.
De Portu S et al. Valutazione economica dello studio PROVE-IT. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9: 53-6.

I diuretici dell’ansa sono tra i farmaci maggiormente prescritti negli anziani. Nel 2005 negli Stati Uniti sono state effettuate oltre 34 milioni di prescrizioni di furosemide, ponendola al sesto posto tra i farmaci equivalenti più prescritti. Di solito, questa classe di farmaci ha come indicazione l’induzione della diuresi (es. nell’insufficienza cardiaca congestizia) e il trattamento dell’ipertensione, soprattutto se associata ad insufficenza renale.
Poiché aumentano l’escrezione urinaria di calcio, se usati a lungo termine, possono determinare perdita della massa ossea. Al contrario, i diuretici tiazidici che hanno un effetto ipocalciurico, sembrano aumentare la densità minerale ossea (BMD).
L’uso di diuretici dell’ansa è stato associato ad aumento del rischio di fratture dell’anca e di altre sedi; tuttavia, non è chiaro, se questo effetto sia attribuibile ad effetti negativi sulla BMD, a meccanismi che possono sottendere le cadute (es. vertigini, ortostasi) o a patologie concomitanti.

Lo studio di coorte MrOS (Age Ageing 2005; 34: 504-7) ha esaminato l’associazione fra diversi diuretici, compresi quelli dell’ansa, e la BMD. È stato evidenziato che, rispetto ai non utilizzatori, gli utilizzatori di diuretici dell’ansa avevano una BMD, aggiustata per età, più alta a livello dell’anca (3,1%; CI 95% 1,3-5%) e del collo del femore (4,6%; CI 95% 2,6-6,7%). Tuttavia, dopo aggiustamento per diverse variabili, le differenze nella BMD diminuivano e non erano più statisticamente significative nell’anca (–0,3%; CI 95% da –2,1 a 1,6%] e nel collo del femore (0,9%; CI 95% da –1,2 a 3%).
Questa sottoanalisi dello studio MrOS ha valutato l’associazione tra diuretici dell’ansa e BMD dell’anca al basale (Marzo 2000-Aprile 2002) e ad una seconda visita (in media dopo 4,6 anni, cioè tra Marzo 2005 e Aprile 2006) in uomini di età >65 anni, purché non avessero una storia di sostituzione bilaterale dell’anca e fossero in grado di camminare senza l’assistenza di un’altra persona.
Su 5995 pazienti arruolati, 657 o sono deceduti (n=571) o hanno interrotto lo studio prima della seconda visita (n=86). Dei rimanenti 5338 partecipanti contattati per la seconda visita, 109 hanno rifiutato di presentarsi. Su 5229 che hanno partecipato alla seconda visita, 699 hanno fornito solo il questionario senza sottoporsi alla misurazione della BMD.
Altri pazienti sono stati esclusi dallo studio perchè la misurazione della BMD non era adeguata oppure perchè nelle due visite la scansione non era stata effettuata nello stesso lato dell’anca. Altri ancora sono stati esclusi perchè mancavano dati sulla terapia farmacologica o perchè non stavano utilizzando diuretici dell’ansa.
Nell’analisi sono stati quindi inclusi i rimanenti 3269 uomini con misurazione di BMD e verifica di “utilizzo” o “non utilizzo” di diuretici dell’ansa ad entrambe le visite.

Sono stati considerati utilizzatori dei diuretici dell’ansa i pazienti che stavano assumendo furosemide, bumetanide (*) o torasemide.
In seguito, i pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi: gli “utilizzatori continui” (n=84), che utilizzavano diuretici dell’ansa sia al momento dell’arruolamento sia alla seconda visita; gli “utilizzatori intermittenti” (n=181), in terapia con questa classe di farmaci al momento dell’arruolamento oppure alla seconda visita; i “non utilizzatori” (n=3004), che non utilizzavano diuretici dell’ansa.
I partecipanti sono stati sottoposti a misurazione di BMD a livello dell’anca (totale e a livello di 2 regioni, il collo del femore e il trocantere) al momento dell’arruolamento e alla seconda visita. La misurazione era effettuata dal lato destro, a meno che fosse presente una protesi o un oggetto metallico; in questi casi era eseguita a sinistra.
Nel 92% dei partecipanti alla coorte, sono stati misurati il livello di potassio (n=3010) e la creatinina (n=3013) nel sangue. Inoltre la funzionalità renale è stata valutata tramite la velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate: GFR).

L’età media dei partecipanti allo studio era 72,7 anni e 2983 (91%) erano di etnia bianca.
Fra i 265 utilizzatori (continui e intermittenti), 231 (87%) assumevano furosemide alla seconda visita, erano più anziani e avevano un indice di massa corporea superiore rispetto ai non utilizzatori.

Dopo aggiustamento per diversi fattori concomitanti (es. età, variazioni ponderali, attività fisica, percezione dello stato di salute, fumo di sigaretta, diabete mellito, broncopatia cronica ostruttiva, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione e utilizzo di statine), il tasso medio annuale di riduzione della BMD a livello di tutta l’anca aumentava in modo costante da -0,33% (CI 95% da –0,36% a –0,31%) tra i non utilizzatori, a -0,58% (CI 95% da –0,69% a –0,47%) per gli utilizzatori intermittenti e a -0,78% (CI 95% da –0,96% a –0,60%) per gli utilizzatori continui. Risultati simili sono stati osservati relativamente alle modifiche del BMD a livello del collo del femore (-0,56 per gli utilizzatori intermittenti e –0,74 per gli utilizzatori continui) e del trocantere (-0,60 per gli utilizzatori intermittenti e –0,79 per gli utilizzatori continui).
Rispetto ai non utilizzatori, gli utilizzatori di diuretici dell’ansa avevano un livello basale di potassio serico lievemente superiore.
Sono state osservate differenze statisticamente significative nella funzionalità renale fra tutti e 3 gruppi e il livello minore di GFR è stato riscontrato fra gli utilizzatori continui di diuretici dell’ansa (p<0,001).
Analizzando i dati disponibili su livelli di potassio serico e funzionalità renale in 3010 uomini, è stato valutato se l’associazione fra uso di diuretici dell’ansa e aumento del tasso di perdita ossea potesse essere spiegata da una ridotta funzionalità renale o da differenze nei livelli serici di potassio. Tuttavia questa valutazione non modificava le differenze fra i gruppi a livello dell’anca totale, del collo del femore e del trocantere.

Tale studio ha diversi punti di forza. Si tratta infatti di uno dei primi studi longitudinali ad aver esaminato l’associazione fra uso di diuretici dell’ansa e BMD in un’ampia coorte di uomini anziani.
La misurazione della BMD è stata ottenuta con elevata precisione a livello delle sedi dell’anca, ampiamente utilizzate nella pratica clinica; inoltre l’aggiustamento è stato effettuato per diversi fattori di confondimento, tra cui anche la funzionalità renale.
Riguardo ai limiti, la percentuale di utilizzatori di diuretici dell’ansa (8%) era lievemente inferiore ad un altro studio (12%) sempre degli stessi autori.
Inoltre non è stato possibile ottenere informazioni complete sulla dose di diuretico e ciò ha impedito la valutazione di una correlazione dose-risposta.
Infine, l’analisi è stata aggiustata per diversi fattori per minimizzare il confounding by indication, ma la possibilità di questo bias non può essere eliminata del tutto a meno che si utilizzi come metodo di studio un trial controllato e randomizzato.

Riferimento bibliografico
Lim LS et al. Loop diuretic use and increased rates of hip bone loss in older men. The Osteoporotic Fractures in Men Study. Arch Intern Med 2008; 168: 735-40.

I farmaci ß2-agonisti trovano il loro maggiore impiego nel trattamento delle patologie delle vie aeree, in particolare l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Sebbene siano somministrati per via inalatoria con un basso assorbimento sistemico, possono, tuttavia, stimolare anche i recettori ß2 miocardici, provocando talora anomalie della conduzione elettrica cardiaca (tachicardia, fibrillazione atriale) con alterazioni dell’elettrocardiogramma.
Alla luce di risultati contraddittori da precedenti studi sull’associazione tra ß2-agonisti e infarto acuto del miocardio (IMA), in particolare in pazienti che hanno ricevuto per la prima volta tali farmaci, e considerando che i disturbi cardiovascolari sono maggiori in pazienti con BPCO, questo studio osservazionale ha valutato l’associazione tra ß2 agonisti e prima insorgenza di IMA non fatale in pazienti affetti da ipertensione.
Lo studio caso-controllo nested è stato condotto su una coorte di pazienti in terapia con almeno un farmaco antipertensivo (diuretici tiazidici, ß-bloccanti, calcio-antagonisti, ACE inibitori, sartani o altri farmaci ad azione centrale) registrati nel database olandese PHARMO Record Linkage System (RLS). Il PHARMO RLS archivia, per più di 2 milioni di olandesi, le caratteristiche demografiche e una dettagliata anamnesi farmacologica; questi dati sono, poi, collegati al registro nazionale dei ricoveri ospedalieri, così come ad altri registri sulla salute (registro delle patologie, registro dati analisi di laboratorio e dati del medico di medicina generale).

Per questo studio sono stati utilizzati i dati inseriti nel periodo gennaio 1991 - dicembre 2003. Sono stati arruolati nella coorte i pazienti in trattamento antipertensivo da almeno 1 anno per i quali è stata valutata la prima insorgenza di IMA non fatale entro 100 giorni dalla data dell’ultima dispensazione del farmaco antipertensivo.
Sono stati esclusi dallo studio i pazienti colpiti da infarto del miocardio fatale, perchè avrebbero potuto essere deceduti prima del ricovero ospedaliero e, quindi, non registrati nel database. La data del primo ricovero per IMA non fatale è stata considerata come data indice. Ogni caso di IMA è stato confrontato con un massimo di 12 pazienti del gruppo di controllo in base ad anno di nascita (+/- 2 anni), sesso e regione di residenza.
Secondo il disegno dello studio, i pazienti in trattamento con ß2 agonisti sono stati classificati come:
• utilizzatori in corso, nel caso di pazienti che hanno ricevuto almeno una dispensazione di ß2-agonisti entro i 100 giorni precedenti la data indice;
• utilizzatori recenti, che hanno ricevuto l’ultima dispensazione da 100 giorni fino ad 1 anno prima della data indice;
• pregressi utilizzatori, in terapia farmacologica con ß2 agonisti da almeno un anno precedente la data indice.
È stata valutata l’esposizione ai ß2-agonisti anche in pazienti con storia pregressa di cardiopatia ischemica, ovvero i pazienti esposti ad almeno una prescrizione di nitrati o ricoverati per cardiopatia ischemica, o sottoposti ad angioplastica coronarica o a innesto di bypass aortocoronarico.
I dati ottenuti sono stati corretti per:
• fattori di rischio cardiovascolare (definiti come assunzione di farmaci antipertansivi nei 100 giorni precedenti, di FANS o aspirina nei 2 mesi precedenti, di diuretici dell’ansa, digossina, antiaritmici, spironolattone, nitrati, statine, fibrati, anticoagulanti e antidiabetici nei 6 mesi precedenti);
• ricovero ospedaliero per altre cause (ipertensione, diabete, iperlipidemia, cardiopatia ischemica, malattia cardiaca reumatica, di compromissione della circolazione polmonare e altre forme patologiche incluso scompenso cardiaco, aritmie e danno cerebrovascolare fino a qualche tempo prima della data indice);
• indice di gravità delle patologie respiratorie sottostanti, prendendo in considerazione il ricovero ospedaliero per patologie ostruttive delle vie aeree nell’anno precedente e l’esposizione a corticosteroidi e anti-colinergici per via inalatoria, derivati xantinici, acetilcisteina, soluzioni nebulizzate e corticosteroidi orali nei 6 mesi precedenti alla data indice;
• utilizzo di antibiotici (tetracicline, penicilline, antibiotici ß-lattamici, macrolidi e sulfonammidi) entro 3 giorni dall’assunzione orale di corticosteroidi.

Su un totale di 2476 casi (il 59% della popolazione era di sesso maschile, con età media alla data indice di 67 anni) di IMA manifestatisi durante il follow-up, il rischio di IMA è aumentato negli utilizzatori in corso [odds ratio grezzo (OR) 1,36, 95% CI, 1,15-1,61]. Tuttavia, tale rischio è diminuito quando corretto per l’indice di gravità dell’asma e della BPCO ed è stato statisticamente paragonabile al gruppo di controllo - non utilizzatori- (OR corretto 1,18, 95% CI, 0,93-1,49), senza differenza tra esposizioni “correnti” a ß2 agonisti short-acting e long-acting.
Un maggior rischio, invece, è stato evidenziato per gli utilizzatori recenti con un’anamnesi di cardiopatia ischemica ed esposti a basse dosi cumulative di ß2 agonisti (OR corretto 2,47, 95% CI, 1,60-3,82).
Una possibile spiegazione di questo risultato risiede nel fatto che i sintomi dispnoici potrebbero derivare da alterazioni cardiovascolari latenti piuttosto che da una patologia respiratoria. Infatti, la cardiopatia ischemica acuta o la cardiomiopatia possono incrementare il volume ventricolare sinistro al termine della diastole con un incremento della pressione polmonare e conseguente dispnea.
Una spiegazione alternativa potrebbe essere la stimolazione diretta sui recettori ß2 cardiaci con conseguente tachicardia, tracciato ECG anormale e fibrillazione atriale. Poiché è noto che tale effetto è una reazione avversa dose-dipendente, dosaggi maggiori di ß2 agonisti sono associati a un maggior rischio di eventi cardiaci indesiderati. Tuttavia, i dati pervenuti da questo studio non confermano questa evidenza, anzi, dosi cumulative sono inversamente correlate al rischio di IMA.

Il maggior limite di questo studio è rappresentato dall’incapacità di correggere completamente i rischi per patologie sottostanti, a causa della disponibilità limitata di registrazioni ospedaliere e di dati sulle dispensazioni di farmaci; inoltre, non sono stati disponibili i dati sul fumo, che potrebbe essere un importante fattore di confondimento. Un altro limite è rappresentato dal fatto che le analisi ricavate sono applicabili ai pazienti in trattamento con antipertensivi, ma non possono essere estrapolate per tutti gli utilizzatori di ß2 agonisti.
Infine, un limite intrinseco alla natura stessa dello studio nested è correlato alla difficoltà di localizzare modifiche del rischio di IMA al di fuori del tempo previsto per lo studio, come da calendario.
Tuttavia, i dati ottenuti da questo studio risultano particolarmente attendibili, rispetto ad un precedente studio canadese (Suissa S et al. Thorax 2003; 58: 43–6) che aveva fornito medesimi risultati, grazie ad un differente approccio statistico dei dati: la scelta di quantificare le dosi cumulative dispensate in modo dettagliato utilizzando un diverso approccio, smoothing spline, e la scelta di stratificare l’analisi dei dati per cardiopatia ischemica e per numero di prescrizione di nitrati nei pazienti esposti ad alto. Inoltre, questi risultati contraddicono quelli di un precedente studio americano (Au DH et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 827–30) perché in quest’ultimo i dati ottenuti sono stati aggiustati per fattori di rischio cardiovascolare e non per gravità delle patologie respiratorie e per uso di farmaci dell’apparato respiratorio e ß2 agonisti.

Riferimento bibliografico
De Vries F. et al. Use of ß2 agonists and risk of acute myocardial infarction in patients with hypertension. British Journal of Clinical Pharmacology 2008; 65: 580–6.

La rassegna esamina le evidenze riguardanti gli effetti di hGH sulla prestazione atletica in individui giovani e fisicamente in forma. Lo scopo principale è stato valutare gli effetti dell’ormone sulla composizione corporea, sulla forza muscolare, sul metabolismo basale e sulla capacità di svolgere esercizio fisico. Sono stati inoltre esaminati gli effetti avversi e la qualità della letteratura pubblicata.

Sono state esaminate pubblicazioni in inglese, prodotte nel periodo gennaio 1966-ottobre 2007 e riportate nelle banche dati MEDLINE, EMBASE, SPORTDiscus e Cochrane Collaboration. Ai fini della rassegna, sono stati considerati trial randomizzati e controllati che hanno confrontato il trattamento con hGH vs il non trattamento. Gli studi inclusi hanno valutato almeno uno dei parametri d’interesse, in almeno 5 partecipanti, con età media tra 13-45 anni. Sono stati esclusi gli studi su secretagoghi di hGH, quelli che includevano pazienti con in qualsiasi comorbidità medica o quelli che hanno valutato hGH come trattamento di specifiche malattie (ad es., deficienza di hGH nell’adulto o fibromialgia).

Da un’iniziale esame di 7599 titoli, sono stati considerati 44 articoli che descrivevano 27 studi coerenti con i criteri di selezione. I partecipanti (440 in totale) erano in prevalenza maschi (85%), giovani (età media 27±3 anni), magri (BMI medio, 24±2 kg/m2) e fisicamente in forma (VO2max medio, 51±8 ml/kg/min); di questi 330 hanno ricevuto hGH. In 7 studi sono stati valutati gli effetti di una singola somministrazione di hGH o per via sottocutanea (3 studi) o per via endovenosa (4 studi). In 20 studi sono stati valutati gli effetti dell’ormone somministrato per via sottocutanea per più di un giorno (durata media del trattamento, 20±18 giorni). La dose media giornaliera di hGH tra tutti gli studi è stata 36 µg/kg.

Nei gruppi hGH, rispetto a quelli non trattati, la massa magra è aumentata (+2.1 kg; CI 95%, 1,3 – 2,9 kg), la massa grassa è diminuita (-0.9 kg; CI, -1,8 – 0,0 kg) e il peso corporeo è aumentato ma in misura non significativa (+0.3 kg; CI, -0,5 – 1,1 kg). Poiché i metodi per misurare la massa magra non permettono di distinguere tra massa magra e massa dei fluidi, e poiché gli studi considerati hanno esaminato solo cambiamenti prodotti da trattamenti a breve termine, è possibile che l’effetto di hGH sulla massa magra sia da imputare in gran parte a ritenzione di fluidi piuttosto che ad ipertrofia muscolare.

In due studi, uno di 42 giorni e l’altro di 84 giorni, sono stati valutati gli effetti di hGH sulla forza muscolare: il trattamento con l’ormone non ha aumentato la forza dei bicipiti (-0,2 kg; CI, -1,5 – 1,1 kg) o dei quadricipiti (-0,1 kg; CI, -1,8 – 1,5 kg).

Il metabolismo basale giornaliero è stato superiore nei partecipanti trattati con hGH rispetto a quelli non trattati (+141 kcal/24 h; CI, 69 – 213 kcal/24 h); il rapporto di scambio respiratorio, o il quoziente respiratorio, sono risultati inferiori in quelli trattati con l’ormone (-0,02; CI, -0,03 – -0,01), riflettendo l’uso preferenziale dei lipidi, piuttosto che dei carboidrati, come fonte di energia a riposo. I partecipanti trattati con hGH hanno avuto una frequenza cardiaca a riposo maggiore rispetto a quelli non trattati (+3,8 battiti/min; CI, 0,2 – 7,4 battiti/min).

In 6 studi sono stati valutati parametri correlati alla capacità di svolgere esercizio fisico. Durante l’esercizio nei partecipanti trattati con hGH, rispetto a quelli non trattati, sono stati rilevati livelli ematici più elevati di lattato, acidi grassi liberi e glicerolo. Altri parametri come il rapporto respiratorio, la spesa energetica o il VO2max non sono stati differenti tra i soggetti trattati e quelli non trattati. La frequenza cardiaca durante l’esercizio è risultata maggiore nel gruppo hGH, ma solo in 2 su 4 studi; mentre la pressione inspiratoria massima a riposo, valutata solo in 1 studio, è aumentata nei partecipanti trattati con hGH rispetto a quelli non trattati.

Una percentuale maggiore tra i partecipanti trattati con hGH, rispetto a quelli non trattati, ha riportato eventi avversi tra cui edema dei tessuti molli (44% vs 1%) e fatica (35% vs 0%). Inoltre, i partecipanti trattati con l’ormone hanno avuto più spesso, sebbene con frequenza variabile tra gli studi, artralgia e sindrome del tunnel carpale.

Dall’analisi dei risultati ottenuti gli autori giungono alle seguenti conclusioni: il risperidone, nonostante in studi precedenti sugli animali avesse mostrato effetti promettenti e positivi, negli uomini adulti con cocaino-dipendenza non è associato ad una riduzione né del consumo di questa sostanza stupefacente, né del craving, che per lo più si manifesta con episodi di durata maggiore rispetto ai soggetti in trattamento con placebo.
Questo è il terzo studio che dimostra la mancata efficacia del risperidone nella riduzione del consumo di cocaina negli uomini. In aggiunta l’impiego dell’antipsicotico si associa ad un aumento dei sintomi depressivi, giustificato dalla riduzione del legame della dopamina ai recettori D2 dello striato con diminuzione del suo rilascio ed ad un incremento del peso corporeo.

Riferimento bibliografico
Loebl T et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of long-acting risperidone in cocaine-dependent men. J Clin Psychiatry. 2008; 69: 480-6.

Questa metanalisi è stata condotta da ricercatori dell’Alberta Kidney Disease Network (Canada) per valutare l'efficacia degli antibiotici topici e intraluminali vs nessuna terapia antibiotica nella profilassi primaria delle infezioni da catetere in pazienti adulti emodializzati.

A questo scopo, due revisori hanno indipendentemente consultato MEDLINE (dal 1966 ad Ottobre 2007), EMBASE (dal 1980 ad Ottobre 2007), Cochrane Central register of Controlled Trials (dal 1996 ad Ottobre 2007), gli abstract dell'American Society of Nephrology Annual Meeting (dal 1999 al 2006) e i registri dei trial clinici (www.clinicaltrials.gov, www.isrctn.org, www.vacsp.gov e www.controlled-trials.com/mrct). Criteri di inclusione sono stati: il disegno dello studio (RCT), la popolazione in studio (adulti emodializzati da lungo tempo con catetere venoso centrale; i bambini costituivano criterio di esclusione), il tipo di intervento (l'uso di antibiotici per via topica al sito di uscita del catetere o instillati intraluminalmente nel catetere), il confronto con un altro o nessun antbiotico e l’outcome (l'incidenza di infezioni da catetere, outcome primario della metanalisi, o outcome secondari di interesse ai fini dello studio quali: la frequenza di Stafilococcus aureus, infezioni al sito di uscita del catetere, rimozione del catetere per complicazioni, ospedalizzazione per infezioni, morte, eventi avversi, o isolamento di un organismo antibiotico-resistente). Sono stati esclusi gli studi in cui un antibiotico era usato per un'infezione in atto o per la profilassi dopo una precedente infezione da catetere.

16 articoli, di cui 3 pubblicati solo come abstract, hanno soddisfatto i criteri di inclusione per un totale di 1395 soggetti, età media 55 anni, 58% uomini. La prevalenza di diabete variava tra il 18% e il 100%.
5 trial (630 pazienti, 45929 giorni/catetere) riguardavano antibiotici topici (mupirocina vs nessuna profilassi antibiotica, n=3; polysporin (*) vs nessuna profilassi, n=1; muciporina vs Medihoney (**), un miele antibatterico irradiato, n=1).
11 trial (765 pazienti, 100167 giorni/catetere) erano di confronto tra una terapia antibiotica intraluminale (gentamicina, n=6; minociclina, n=2; taurolidina (**), n=1; cefazolina e gentamicina, n=1; cefotaxima, n=3; vancomicina e gentamicina, n=1) e nessuna profilassi antibiotica.

L'analisi dei dati è stata condotta con il modello "fixed effects" sia in base al differente sito di applicazione, sia stratificando gli studi sulla base dei singoli antibiotici.
I risultati ottenuti hanno evidenziato che l'uso di antibiotici topici riduce l'incidenza di batteriemia (rate ratio, RR, 0,22 [95% CI, 0,12-0,40]; 0,10 vs 0,45 casi per 100 giorni/catetere), di infezioni al sito di uscita (RR, 0,17 [CI, 0,08-0,38]; 0,06 vs 0,41 casi per 100 giorni/catetere), di necessità di rimozione del catetere, di ospedalizzazione per infezioni. L'analisi stratificata per singoli antibiotici ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della batteriemia sia con muciporina che con polysporin.
La profilassi con antibiotici intraluminali ha ridotto l'incidenza della batteriemia (RR, 0,32 [CI, 0,22-0,47]; 0,12 vs 0,32 casi per 100 giorni/catetere) e la necessità di rimozione del catetere, ma non ha ridotto significativamente l'incidenza di infezioni al sito di uscita; non sono disponibili dati di ospedalizzazione. La stratificazione per singoli antibiotici ha evidenziato che la riduzione della batteriemia è significativa per gentamicina, minociclina, cefotaxima e vancomicina e gentamicina, ma non per taurolidina e cefazolina e gentamicina.

Gli autori riportano diversi limiti dello studio, insiti sia nei singoli trial che nel metodo della metanalisi stessa, tra cui l'inclusione di soli 16 RCT, molti dei quali di breve durata, con un follow-up inferiore a 6 mesi e di cui solo 1/3 in cieco.

(*) Polysporin® è un preparazione topica a base di bacitracina zinco e polimixina B sulfato approvata dall’FDA che in Italia è disponibile come medicinale a denominazione generica su base del Formulario Nazionale.
(**) Non in commercio in Italia.

Il lavoro di Olfson et al. ha coinvolto pazienti inseriti nel Medicaid Analytic eXtract Files del Centers for Medicare and Medicaid Services di Baltimora (USA) nel corso di due anni (1999-2000). Le caratteristiche dei pazienti selezionati sono descritte nella tabella:

I risultati di questo studio sono in accordo con quelli di altri studi (Am J Psychiatry 156: 190-194, 1999; Am J Psychiatry 163: 813-821, 2006; Arch Gen Psychiatry 63: 1358-1367, 2006; Acta Psychiatr Scand 85: 444-448, 1992; Acta Psychiatr Scand 96: 94-100, 1997; J Am Geriatr Soc 44: 1205-1209, 1996) dai quali emergeva che l’utilizzo di farmaci antidepressivi era correlato ad una diminuzione del rischio di suicidio in pazienti depressi e che al momento del suicidio la maggior parte dei pazienti non era in terapia con farmaci antidepressivi.

Conflitto di interesse: alcuni autori di entrambi gli studi dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da diverse industrie farmaceutiche.

Riferimenti bibliografici
Rahme E et al. Risks of suicide and poisoning among elderly patients prescribed selective serotonine reuptake inibitors: a retrospective cohort study. J Clin Psychiatry 2008; 69: 349-57.
Olfson M, Marcus SC. A case-control study of antidepressants and attempted sucidie during early phase treatment of major depressive episodes. J Clin Psychiatry 2008; 69: 425-32.

Tutte le pazienti sono state sottoposte a terapia standard con doxorubicina (60 mg/m2 somministrata lentamente e.v. in 5-15 minuti) e ciclofosfamide (600 mg/m2 somministrata e.v. in 30-60 minuti) ogni tre settimane per quattro cicli.
Questa terapia è stata seguita dai taxani. Le donne sono state assegnate ad uno dei seguenti quattro gruppi di trattamento:
- Paclitaxel 175 mg/m2 e.v. in 3 ore ogni 3 settimane per 4 dosi;
- Paclitaxel 80 mg/m2 e.v. 1 ora ogni settimana per 12 dosi;
- Docetaxel 100 mg/m2 e.v. 1 ora ogni 3 settimane per 4 dosi;
- Docetaxel 35 mg/m2 e.v. 1 ora ogni settimana per 12 dosi.
Le pazienti, dopo quadrantectomia o mastectomia radicale, sono state sottoposte, se necessario, a cicli di radioterapia. Le pazienti con positività per i recettori degli estrogeni, del progesterone o di entrambi hanno ricevuto 20 mg/die di tamoxifene per 5 anni. Nel giugno 2005 il protocollo è stato modificato per permettere alle donne in post-menopausa di poter assumere un inibitore delle aromatasi.

Tra Ottobre 1999 e Gennaio 2002 sono state arruolate 5052 pazienti, di cui 4950 (98%) eleggibili per lo studio. L’età media era di 51 anni. Circa il 12% non aveva linfonodi positivi, il 56% ne aveva da 1 a 3 ed il 32% ne aveva 4 o più. La neoplasia era positiva per i recettori degli estrogeni, del progesterone o di entrambi nel 70% dei casi e positiva per HER2 nel 19% dei casi. Il 60% delle pazienti è stata sottoposta a mastectomia, il 40% a quadrantectomia.

Questo trial è stato disegnato per confrontare l’efficacia di paclitaxel rispetto a docetaxel e per confrontare la cinetica standard di somministrazione dei taxani ogni 3 settimane con una modalità settimanale. End point primario era valutare la sopravvivenza libera da malattia, intesa come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla ricaduta della malattia, la morte senza recidiva di malattia o la comparsa di neoplasia alla mammella controlaterale.

Dopo un follow-up medio di 63.8 mesi, 1048 pazienti hanno avuto una recidiva o la comparsa di una neoplasia all’altra mammella e 686 sono decedute. Non ci sono state differenze statisticamente significative per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia tra i gruppi trattati con paclitaxel e docetaxel (CI 0.91-1.17; p=0.61) o tra i gruppi che hanno ricevuto il trattamento ogni 1 o ogni 3 settimane (odds ratio, 1.06; 95% CI 0.94-1.20; p=0.33).
Il periodo libero da malattia è stato più lungo per le pazienti che hanno ricevuto paclitaxel 1 volta alla settimana (odds ratio, 1.27; p=0.006) o docetaxel ogni 3 settimane (odds ratio, 1.23; p=0.02) rispetto alle pazienti trattate con docetaxel una volta alla settimana (odds ratio, 1.09;p=0.29).
La sopravvivenza totale è risultata notevolmente migliore nel gruppo con paclitaxel 1 volta alla settimana rispetto al gruppo trattato ogni 3 settimane (odds ratio, 1.32; p=0.001), ma non nel gruppo con docetaxel 1 volta alla settimana (odds ratio, 1.02; p=0.80) o ogni 3 settimane (odds ratio, 1.13; p=0.25). Le pazienti con neoplasia HER2 negativa, trattate con somministrazione settimanale di paclitaxel, hanno avuto un prolungamento del periodo libero da malattia indipendentemente dalla presenza o meno di recettori ormonali; effetti simili non sono stati osservati nel gruppo trattato con docetaxel.

Il 28% delle pazienti che ha ricevuto la monosomministrazione settimanale di paclitaxel ha avuto effetti tossici di grado 3 e 4, rispetto al 30% delle trattate con paclitaxel ogni 3 settimane (p=0.32), il 71 % di quelle trattate con docetaxel ogni 3 settimane (p<0.001) ed il 45% di quelle trattate con docetaxel 1 volta alla settimana (p<0.001). La più elevata percentuale di effetti avversi di grado 3 e 4 comparsi con la terapia con docetaxel era rappresentata da neutropenia (46%) che risultava in una più frequente comparsa di neutropenia febbrile (16%) ed infezioni (13% vs 1-4% degli altri gruppi).
L’incidenza di neuropatia di grado 3 e 4 nei 4 gruppi andava dal 4% all’8% con un’incidenza maggiore nel gruppo trattato con paclitaxel 1 volta alla settimana (27%).

Lo studio CAIRO2, del Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) ha valutato gli effetti dell’aggiunta di cetuximab, un’immunoglobulina chimerica IgG1 contro EGFR, a capecitabina, oxaliplatino e bevacizumab nel trattamento di prima linea di ACC.
Si tratta di uno studio di fase III, randomizzato, in cui sono stati arruolati 755 pazienti in 79 ospedali olandesi tra giugno 2005 e dicembre 2006, assegnati a 2 bracci di trattamento (braccio A: capecitabina 1000mg/m2 per os 2 volte/die nei giorni 1-14, oxaliplatino 130mg/m2 ev il giorno 1 e bevacizumab 7,5mg/kg ev il giorno 1; braccio B: stesso trattamento + cetuximab 400mg/m2 ev nella settimana 1 del primo ciclo di terapia e 250mg/m2 alla settimana nei cicli successivi; ogni ciclo è somministrato ogni 3 settimane).
In questo lavoro vengono presentati i risultati sulla tossicità relativi ai primi 400 pazienti, arruolati tra giugno 2005 e aprile 2006.

I principali criteri di inclusione sono stati: diagnosi istologica di carcinoma colon-rettale, in stadio avanzato non operabile, parametri misurabili di malattia e nessuna precedente chemioterapia sistemica per tumore avanzato. I principali criteri di esclusione sono stati: gravi patologie concomitanti che possono impedire la somministrazione sicura dei farmaci in studio, precedente terapia verso EGFR, neuropatia sensoriale di grado superiore a 1, metastasi sintomatiche a carico del SNC, diatesi emorragiche, disturbi coagulativi o uso di anticoagulanti, interventi di chirurgia maggiore meno di 28 giorni prima dell’inizio della terapia, ferite o ulcere gravi non sanguinanti, patologie cardiovascolari significative, condizioni che interferiscono con l’assorbimento dei farmaci, infezioni gravi in atto o altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di carcinoma basocellulare o squamoso della cute, adeguatamente trattato, o carcinoma in situ della cervice. Precedenti radioterapie erano accettate se completate almeno 4 settimane prima della randomizzazione.

L’end point primario è stato il progression-free survival (PFS). End point secondari sono stati l’overall survival, la risposta tumorale e la sua durata, la qualità della vita, la sicurezza e la ricerca di fattori predittivi della risposta al trattamento.
Ogni 3 settimane sono stati eseguiti l’esame clinico, la valutazione della tossicità, la valutazione funzionale del midollo osseo, del fegato e del rene; la verifica della risposta tumorale è stata condotta ogni 3 cicli di terapia (9 settimane).
Dei 400 pazienti inclusi nell’analisi, 10 sono stati considerati ineleggibili e 1 non ha mai cominciato il trattamento; dei 389 pazienti (età media 62 anni, maschi 58%), 197 sono stati assegnati al braccio A (età media 62 anni, maschi 52%), 192 al braccio B (età media 61,5 anni, maschi 58%).

L’incidenza di reazioni tossiche di grado 3-4 è stata significativamente più alta nel braccio B rispetto al braccio A (81% vs 72%, p=0,03); la differenza è stata totalmente attribuita alla tossicità cutanea del cetuximab: se si esclude infatti la tossicità cutanea, l’incidenza di tossicità di grado 3-4 è stata simile nei due bracci (braccio A 72%, braccio B 71%, p=0,87). L’incidenza di eventi tromboembolici e gastrointestinali non differiva significativamente tra i due gruppi. La tossicità ha rappresentato la ragione principale di interruzione della terapia per il 33% nel braccio A e per il 32% nel braccio B. La mortalità probabilmente correlata al trattamento non differiva nei due gruppi (4 vs 1, p=0,38).