Sommario

o Tiazolidindioni e rischio di fratture

o Fratture ossee associate all’uso di rosiglitazone in pazienti con diabete di tipo 2: un’analisi dello studio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial)

o Periodi di prova all’FDA – I cambiamenti da mettere in atto per assicurare la sicurezza dei prodotti farmaceutici importati

o Possiamo imparare dagli studi clinici?

o Terapia ormonale postmenopausale e stroke. Ruolo del tempo intercorso dalla menopausa e dell’età di inizio della terapia ormonale

o Sicurezza ed efficacia di testosterone spray transdermico predosato per il trattamento della riduzione dell’appagamento sessuale nelle donne in premenopausa: uno studio randomizzato

o Uso di alendronato e rischio di episodi di fibrillazione atriale nella donna

o Terapia intensiva con anticoagulanti orali per ridurre gli eventi ischemici, compresa la trombosi degli stent, in pazienti con sindrome coronarica acuta trattati con intervento coronarico percutaneo e stent nel Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI 38 trial): una sottoanalisi di un trial randomizzato

o Fattori di rischio per sanguinamento durante la terapia anticoagulante in pazienti con fibrillazione atriale

o Interruzione precoce di trial in oncologia: per i pazienti o per le industrie?

o Corticosteroidi nella prevenzione e nel trattamento della Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) negli adulti: una metanalisi

o Uso degli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa e rischio di infarto del miocardio in pazienti affetti da HIV arruolati nello studio multi-coorte Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D)

o Associazione tra varianti genetiche del CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONE RECEPTOR-2 (CHRH2) e risposta broncodilatatoria acuta nell’asma.

È stato dimostrato che i pazienti affetti da diabete mellito (DM) di tipo 2 presentano un’aumentata densità ossea, il che potrebbe tradursi in un diminuito rischio di fratture.
In alcuni studi, tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio di fratture, soprattutto in sedi diverse dalla colonna vertebrale, indipendentemente dall’età, dall’indice di massa corporea e dalla densità ossea, probabilmente correlato alle complicanze del diabete, al rischio di cadute e potenzialmente alla terapia antidiabetica.
Studi preclinici e clinici indicano che i tiazolidindioni possono esercitare un effetto sfavorevole sulle ossa, riducendone la formazione e accelerandone la perdita.
Nello studio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial. N Engl J Med 2006; 355: 2427-43), è stato evidenziato un aumento del rischio di fratture a livello degli arti inferiori e superiori in donne affette da DM di tipo 2, trattate con rosiglitazone (rispetto a metformina e gliburide). Nel marzo 2007 la Food and Drug Administration ha pubblicato un alert relativo all’aumento del rischio anche da parte del pioglitazone, arrivando alla conclusione che può trattarsi di un effetto di classe.
Dato l’uso crescente di questa classe di farmaci, è importante stabilire se alterano la struttura scheletrica e se aumentano il rischio di fratture. In particolare, è importante chiarire se la sede delle fratture è soltanto periferica e se si tratta di un effetto specifico per le donne.

Lo studio in oggetto è di tipo caso-controllo nested basato sulla popolazione ed ha utilizzato il database del General Practice Research (GPRD) inglese.
Nel periodo 1994-2005 sono stati identificati tutti i pazienti (età 30-79 anni), che hanno ricevuto almeno 1 prescrizione di un antidiabetico per via orale (tiazolidindioni, sulfoniluree, metformina, inibitori dell’alfa-glucosidasi, regolatori del glucosio post-prandiale) con o senza l’uso concomitante di insulina, e tutti i soggetti con diagnosi di DM (età 30-79 anni) che non hanno mai ricevuto una prescrizione di un antidiabetico per via orale o di insulina.
Sono stati esclusi i pazienti inseriti nel database <3 anni precedenti la prima prescrizione di antidiabetici o la prima diagnosi di DM, quelli con diagnosi di alcolismo, con una storia di cancro (eccetto cancro della cute non melanoma) o con diagnosi di DM gestazionale.
In questa popolazione di diabetici, sono stati identificati tutti i pazienti (età 30-89 anni), con una prima diagnosi di frattura da trauma lieve (sia vertebrali che non, quali all’anca, polso, omero prossimale e costole) dopo la prima diagnosi di DM o la prima prescrizione di antidiabetici per via orale.
Sono stati esclusi i pazienti con malattia di Paget, osteoporosi o osteomalacia e i soggetti in trattamento con bifosfonati prima dell’index date (intesa come la data della frattura).

Gli utilizzatori di antidiabetici orali sono stati classificati in base alla classe farmacologica (glitazoni, sulfoniluree, metformina, inibitori dell’alfa-glucosidasi, regolatori del glucosio post-prandiale), al tempo di esposizione (“uso corrente” se l’ultima prescrizione era registrata <60 giorni e “uso passato” se >60 giorni prima dell’index date) e alla durata d’uso, secondo il numero di prescrizioni prima dell’index date.
Su 66.696 pazienti diabetici, 16.648 hanno avuto una diagnosi di DM senza trattamento con antidiabetici orali o insulina, mentre 50.048 hanno ricevuto almeno 1 prescrizione di >1 farmaco in studio. L’età media dei pazienti era 60,7 anni e nel 54,8% dei casi si trattava di donne.
Sono stati identificati 1020 casi con frattura, di cui 301 a livello di polso/avambraccio, 274 dell’anca, 222 dell’omero, 148 delle costole, 56 vertebrali e 19 altre fratture non specificate.
Su 1020 casi e 3728 controlli, rispettivamente, 208 e 762 non erano in trattamento con antidiabetici. Su 812 casi trattati, 65 utilizzavano glitazoni, tutti in combinazione con altri antidiabetici per via orale, mentre 747 ricevevano una terapia con altri ipoglicemizzanti.
Rispetto ai non utilizzatori, l’odds ratio (OR) aggiustato relativo agli utilizzatori correnti con >8 prescrizioni di glitazoni era 2,43 (CI 95% 1,49-3,95).

Quando il gruppo di utilizzatori correnti con >8 prescrizioni di glitazoni è stato stratificato per sesso e per età, l’OR aggiustato era pari a 2,5 (CI 95% 0,84-7,41) per gli uomini, 2,56 (CI 95% 1,43-4,58) per le donne, 2,96 (CI 95% 1,40-6,25) per i soggetti <70 anni e 2,57 (CI 95% 1,22-5,40) per >70 anni. In seguito a stratificazione per i singoli glitazoni, l’OR aggiustato era pari a 2,59 (CI 95% 0,96-7,01) per il pioglitazone e 2,38 (CI 95% 1,39-4,09) per il rosiglitazone. In base alla dose utilizzata, l’OR risultava pari a 2,13 (CI 95% 1,15-3,92) a basse dosi (4 mg di rosiglitazone o 15 mg di pioglitazone) e 2,98 (CI 95% 1,42-6,26) ad alte dosi (8 mg di rosiglitazone o 30 mg di pioglitazone).

Già i risultati dello studio ADOPT avevano evidenziato un inatteso aumento del rischio di fratture agli arti in donne trattate con rosiglitazone rispetto ad altri antidiabetici. In seguito, anche per il pioglitazone è stato evidenziato un aumento dell’incidenza di fratture.
A dispetto del fatto che nelle donne sane in post-menopausa e nei pazienti anziani diabetici è stata rilevata una perdita della massa ossea durante la terapia con tiazolidindioni in sedi correlate a fratture osteoporotiche (colonna vertebrale lombare e collo del femore), negli studi recentemente pubblicati è stato osservato che l’aumento delle fratture associate ai tiazolidindioni era a livello degli arti.
In questo studio caso-controllo l’obiettivo era quello di valutare l’associazione tra uso di tiazolidindioni e fratture correlate ad osteoporosi.
A differenza dei risultati ottenuti nello studio ADOPT, è stato osservato che l’uso di tiazolidindioni può essere associato anche a fratture a livello del collo del femore. Una possibile spiegazione sta nella differenza di età dei pazienti. Infatti, mentre nello studio ADOPT i partecipanti avevano in media 50 anni, in questo studio l’età di circa il 60% dei pazienti era >60 anni.

Gli autori sottolineano, comunque, che lo studio ha diversi limiti. Non si può escludere la possibilità che alcune fratture non siano state registrate o siano state mal classificate. L’attenzione degli autori è stata focalizzata sulle fratture osteoporotiche cliniche dovute a traumi lievi. Non era inoltre disponibile lo screening radiografico per identificare deformità vertebrali e fratture asintomatiche; di conseguenza il numero di fratture vertebrali può essere stato sottostimato. Inoltre, può darsi che alcune caratteristiche demografiche e lo stile di vita (es. status socioeconomico, abitudini alimentari e attività fisica) siano associati a rischio di frattura e all’uso di antidiabetici.

Inoltre, anche se l’aggiustamento dei risultati è stato effettuato per asma/broncopatia cronica ostruttiva (e perciò, in qualche misura, per uso di corticosteroidi) e per storia di stroke, è possibile che il rischio possa essere il risultato di fattori di confondimento residui.
Infine, i risultati che derivano da questo studio relativi all’aumento del rischio di fratture associato ai tiazolidindioni può essere reale, ma non dimostra che questi farmaci siano in grado di alterare la massa ossea.

ADOPT è uno studio clinico randomizzato e controllato che ha confrontato l’effetto sul controllo glicemico del tiazolidindione rosiglitazone, della biguianide metformina e della sulfanilurea gliburide, in pazienti che non avevano assunto in precedenza farmaci antidiabetici e con diagnosi recente (<3 anni) di diabete di tipo 2. L’analisi degli eventi avversi aveva già mostrato un aumento nel numero di fratture ossee nelle donne trattate con rosiglitazone, una breve descrizione di questo risultato è nel post scriptum al primo articolo su ADOPT (Kahn ES, et al. N Engl J Med 2006: 355; 2427-43). Nel presente articolo gli autori esaminano i possibili fattori di rischio di fratture associati all’uso di rosiglitazone.

ADOPT (Aprile 2000-Giugno 2002) ha coinvolto 488 centri in 17 paesi del Nord America e dell’Europa, tra cui anche l’Italia. Criteri di eligibilità sono stati età 30-75 anni e glicemia a digiuno 126-180 mg/dl trattata con la sola correzione dello stile di vita. I criteri di esclusione erano: epatopatia clinicamente significativa, insufficienza renale, storia di acidosi lattica, angina grave o instabile, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA I-IV) che richiedeva terapia farmacologica, ipertensione non controllata o malattie che richiedevano un trattamento periodico o intermittente con corticosteroidi orali o endovenosi oppure l’uso continuativo di corticosteroidi per via inalatoria.

4360 pazienti sono stati randomizzati ad assumere, in doppio-cieco, rosiglitazone (n=1456), metformina (n=1454), gliburide (n=1441); 9 pazienti non hanno ricevuto alcun trattamento. Le dosi giornaliere iniziali sono state: rosiglitazone 4 mg, metformina 500 mg e gliburide 2,5 mg; la dose è stata poi incrementata fino a quella con la massima efficacia: rosiglitazone 4 mg due volte al giorno, metformina 1 g due volte al giorno, e gliburide 7,5 mg due volte al giorno. L’incremento posologico è stato effettuato ad ogni visita in corrispondenza di una glicemia a digiuno =140 mg/dl.
L’outcome primario era il tempo dall’arruolamento al fallimento della monoterapia con la dose massima tollerata del farmaco in studio, fallimento definito da una glicemia a digiuno >180 mg/dl in due occasioni successive o da altra valutazione. La durata media del follow-up è stata 4 anni per i gruppi rosiglitazone e metformina e 3,3 anni per il gruppo gliburide. Hanno completato lo studio il 63, 62 e 56% dei pazienti, nei gruppi rosiglitazone, metformina e gliburide rispettivamente.

Al basale, i gruppi assegnati ai tre bracci dello studio erano omogenei per caratteristiche demografiche ad anamestiche; il 71% delle donne era >50 anni ed il 77%, era in post-menopausa; un maggior numero di donne, rispetto agli uomini, assumeva farmaci per l’omeostasi ossea (estrogeni, supplementazioni di calcio e bifosfonati).

Tra i 2511 uomini, 89 hanno avuto una frattura: 32/811 (4,0%) nel gruppo rosiglitazone, 29/864 (3,4%) nel gruppo metformina e 28/836 (3,4%) in quello gliburide. L’analisi statistica non ha dimostrato differenze significative nel rischio di fratture.

Tra le 1840 donne, 111 hanno avuto una frattura: 60/645 (9,3%) nel gruppo rosiglitazone, 30/590 (5,1%) nel gruppo metformina e 21/605 (3,5%) in quello gliburide. L’incidenza cumulativa di fratture nelle donne, calcolato a 5 anni, raggiungeva il 15,1% (95% CI 11,2 – 19,1) con rosiglitazone, 7,3% (95% CI 4,4 – 10,1) con metformina e 7,7% (95% CI 3,7 – 11,7) con gliburide. L’aumento del rischio di frattura nel gruppo rosiglitazone si è manifestato dopo 12 mesi di esposizione al farmaco. Tra le donne con frattura, l’11,7% nel gruppo rosiglitazone, il 16,7% in quello metformina e il 23,8% in quello gliburide ha riferito di aver avuto un trauma all’arto o una caduta nei 30 giorni precedenti la frattura. Inoltre, tra le donne fratturate, il 18,3% nel gruppo rosiglitazone, il 16,7% in quello metformina e il 14,3% in quello gliburide hanno avuto più di una frattura.
Tra le donne in pre-menopausa che hanno assunto rosiglitazone, il 6,8% ha avuto una frattura vs il 3,2% (p=0.1709) che ha assunto metformina e l’1,9% (p=0.0362) del braccio gliburide. Tra le donne in post-menopausa che hanno assunto rosiglitazone, il 10,0% ha avuto una frattura vs il 5,6% (p=0.0111) cha ha assunto metformina ed il 4,0% (p=0.0003) che ha assunto gliburide.

L’uso di estrogeni, supplementazioni di calcio, bifosfonati, diuretici tiazidici o dell’ansa oppure glucocorticoidi non ha prodotto evidenti differenze nell’incidenza di fratture.

Tra le donne nel gruppo rosiglitazone il 5,6% hanno avuto una frattura all’arto inferiore vs il 3,1% (p=0.0432) nel gruppo metformina e l’1,3% (p=0.0020) nel gruppo gliburide; il 3,4% nel gruppo rosiglitazone ha avuto una frattura all’arto superiore vs il 1,7% nel gruppo metformina (p=0.0753) e l’1,5% (p=0.1188) nel gruppo gliburide. Non c’è stata differenza nella percentuale di donne che hanno avuto fratture spinali (0,2% in tutti i gruppi). Le percentuali di fratture in altri siti sono state maggiori nel gruppo rosiglitazone vs il gruppo metformina e quello gliburide; piede: 3,4% vs 1,2% e 0,7% (p<0.05 per entrambi); omero: 0,8% vs 0% e 0%; mano: 1,2% vs 0,7% e 0,2% (p>0.05 per entrambi).

L’analisi covariata tempo-dipendente non ha identificato alcun fattore di rischio particolare per l’aumentata incidenza di fratture nel gruppo rosiglitazone.

L’aumentato rischio di fratture nelle donne è probabilmente un effetto di classe dei tiazolidindioni: anche l’uso di pioglitazone comporta un aumento del rischio (~70%) (Takeda Pharmaceutical Company: letter to health care providers 2007).
I limiti dello studio sono: a) Bias di accertamento: i report di frattura non sono stati raccolti o giudicati in modo sistematico; b) non è stata effettuata alcuna misura di densità minerale ossea; c) la coorte era relativamente giovane; il follow-up medio di 4 anni non consente di trarre conclusioni sugli effetti dell’esposizione prolungata ai farmaci.

Conflitto di interesse: lo studio è stato supportato dalla GlaxoSmithKline, ditta produttrice del rosiglitazone, dalla quale alcuni autori dichiarano di aver ricevuto sponsorizzazioni.

Riferimento bibliografico
Kahn et al. Rosiglitazone-associated fracture in type 2 diabetes: an analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). Diabetes Care 2008; 31: 845-51.

Il problema della sicurezza dei farmaci è tornato alla ribalta in queste ultime settimane, quando è stato reso noto che la Baxter International ha ritirato tutta la produzione di determinati lotti di eparina dopo che centinaia di pazienti hanno manifestato reazioni allergiche ed almeno 19 sono deceduti (l’FDA ha riportato addirittura 62 decessi).
L’FDA ne ha identificato la causa nella contaminazione dei lotti con un prodotto alimentare che mima l’attività dell’eparina quando testato. L’impurezza è stata introdotta in uno stabilimento cinese prima che esportasse il prodotto alla Baxter, la quale confeziona il prodotto finito.

Il contaminante è il condroitin solfato supersolfato, la cui struttura chimica, che contiene delle ripetizioni di disaccaride tetrasolfato, è particolarmente inusuale. Prima di tutto la presenza di un acido glucuronico 3-O-solfato è rara, osservata solo in specifici contesti di alcuni organismi. Inoltre, il disaccaride tetrasolfato ripetuto non è stato isolato in alcun tessuto animale.
I condroitin solfato A e C sono espressi dalle cellule umane ed in genere non evocano alcun tipo di risposta immunologica. I polisaccaridi con elevato grado di solfatazione invece, come il condroitin supersolfato, si sono dimostrati potenti mediatori della risposta immunologica. Inoltre, è stato dimostrato come il condroitin solfato supersolfato ha un’elevata attività di anti-fattore IIa, il che può spiegare come la sua presenza sia potuta passare inosservata ai test di coaugulazione su sangue intero e possa determinare un aumento degli effetti collaterali.

Questo tipo di problemi dovrebbero essere in teoria prevenuti dall’FDA stessa, che ispeziona gli stabilimenti stranieri produttori di componenti chimici e farmacologici destinati al mercato statunitense. Le ispezioni sono continue, ma dati preliminari suggeriscono che l’FDA non abbia ispezionato la suddetta industria sebbene fosse in programma di farlo.

Il programma ispettivo dell’FDA è stato “travolto” dalla rapida crescita di industrie farmaceutiche. L’FDA utilizza due database in cui sono raccolti i dati relativi a tutte le industrie estere soggette ad ispezione. In accordo con il resoconto del 2007 del Government Accountability Office (GAO), un database conta circa 3200 stabilimenti, l’altro ne conta 6800. Da questi numeri si desume che l’agenzia abbia ispezionato solamente il 7% delle ditte estere in un anno e che per poterle ispezionare tutte almeno una volta necessiterebbe di un periodo di circa 13 anni.
Queste ispezioni sono condotte sia durante le fasi di sviluppo del farmaco che dopo l’approvazione da parte dell’FDA.
Tra il 2002 ed il 2007 l’FDA ha condotto 11384 ispezioni di cui solamente 1445 (12.7%) all’estero. Di queste ultime solamente 179 sono state effettuate per valutare l’aderenza alla Good Manifacturing Practice (GMP), tutte le altre sono state condotte in fase di sviluppo del farmaco.
Il resoconto del GAO sottolinea anche come ci sia stata una riduzione del 25% dal 2002 nel numero degli ispettori addetti alla valutazione della fase post-approvazione e come le ispezioni all’estero siano ricche di difficoltà. Per esempio, un ispettore dell’FDA non può effettuare un sopralluogo improvviso, nonostante le linee guida affermino che un’ispezione debba essere condotta senza preavviso. L’FDA si giustifica affermando che l’ispettore debba essere sicuro di trovare nello stabilimento le persone a lui necessarie per svolgere il suo compito. Le barriere linguistiche sono un altro ostacolo ad un’ispezione rigorosa dal momento che spesso gli ispettori devono dipendere da rappresentanti dell’industria estera che sono in grado di parlare inglese ma che non sono interpreti addestrati per questo.

Sulla base di queste risorse limitate, l’FDA ha pianificato un metodo basato sulla “valutazione del rischio” per fissare la priorità nelle ispezioni. È stato sviluppato un modello per predire quali possono essere gli stabilimenti che corrono un maggior rischio di non soddisfare i criteri della GMP e le ispezioni si focalizzano su queste strutture.

Come risolvere questo problema? Gli autori propongono che un approccio potrebbe essere promuovere l’efficienza dell’FDA, un obiettivo che l’agenzia ha perseguito cercando di concentrare le ispezioni per favorire il rispetto delle regole della GMP. Nella speranza di aumentare le sue risorse, l’Agenzia ha chiesto un aumento del budget a disposizione. Una possibilità potrebbe essere quella di imporre una tassa alle manifatture che possa aiutare a finanziare le ispezioni; naturalmente qualunque aumento del budget prevede un aumento dei costi, e questo si potrebbe tradurre in un aumento del prezzo dei farmaci.
In alternativa si possono prendere in considerazione le responsabilità dell’FDA. È ingenuo pensare che l’approvazione di un farmaco da parte dell’FDA possa garantire la sicurezza dello stesso, dal momento che nessun trial clinico può prevedere tutti i rischi.

Gli studi clinici sono strumenti volti a verificare delle ipotesi. Possono essere portati avanti per diverse ragioni tra cui ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione di un farmaco nuovo, stabilire le differenze tra due patologie simili, studiare un meccanismo di azione, confrontare due farmaci con una indicazione simile.

Gli autori, Silvio Garattini e Vittorio Bertelè dell’Istituto Mario Negri di Milano, hanno realizzato una revisione sulle sperimentazioni cliniche condotte su farmaci per tre ragioni:
1) la maggior parte delle sperimentazioni cliniche sono trial sui farmaci, perché rappresentano il canale tramite il quale i nuovi farmaci possono essere introdotti in commercio; 2) i trial sui farmaci hanno una grande responsabilità nel determinare la terapia migliore per i pazienti; 3) i risultati degli studi sui farmaci sono economicamente molto importanti per una serie di azionisti.
Al momento attuale, gli studi clinici controllati rappresentano il metodo migliore “per dimostrare una conoscenza vera, esaminare la validità di un’ipotesi o determinare l’efficacia di qualcosa precedentemente non dimostrata” (Shadish WR et al. Houghton Mifflin, Boston 2003; 1–32.) e rimarranno per un lungo periodo il principale approccio per verificare la relazione tra causa ed effetto.

Il valore aggiunto
In alcune aree terapeutiche i farmaci vengono approvati senza sperimentazione di fase III. Questo è il caso dei farmaci anti-tumorali approvati a livello europeo dall’EMEA. Delle 21 indicazioni concesse per 18 nuovi agenti antitumorali, solo 9 erano supportate da uno studio di fase III e solo in 3 casi si è tentato di dimostrare la loro superiorità (Apolone G et al. Br J Cancer 2005; 93: 504–9.)

Dato che non è richiesto un valore aggiunto, esiste la tendenza a sviluppare e utilizzare trial basati su disegni di equivalenza o di non inferiorità, anche se la FDA ha recentemente espresso dei dubbi a riguardo. L'uso di disegni di equivalenza o di non-inferiorità indica l'intenzione di evitare un reale confronto o la dimostrazione di un valore aggiunto per un farmaco nuovo.
L'unica ovvia ragione di questo tipo di sperimentazioni è commerciale: ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione e risparmiare denaro, dato che gli studi di equivalenza o di non-inferiorità hanno bisogno di un minor numero di pazienti rispetto ai trial di superiorità. Questo tipo di sperimentazione è discutibile soprattutto dal punto di vista etico, perché espone i pazienti ad una sperimentazione, per definizione, non vantaggiosa nè per loro nè per i futuri pazienti (Garattini S, Bertelè V. Lancet 2007; 370: 1875–77).

Che tipo di confronto?
Nonostante le raccomandazioni della dichiarazione di Helsinki (World Medical Association 2000. www.wma.net/e/policy/b3.htm), vi è ancora la tendenza ad utilizzare il placebo come confronto, anche quando sono disponibili farmaci con la stessa indicazione. Esiste una valida ragione per questa scelta: l'uso del placebo, ovviamente, dà più possibilità al nuovo farmaco di apparire efficace, richiede un relativamente piccolo numero di pazienti e, di conseguenza, è relativamente meno costoso.
Le regole della buona pratica clinica raccomandano come “comparator” un trattamento standard o di uso corrente, impiegato ad una posologia ottimale. Alcuni studi riportati in letteratura dimostrano come in molti casi i risultati siano gravati da bias. In alcuni casi, il confronto è utilizzato sulla base di insufficienti evidenze sull’attività, rendendo perciò qualsiasi risultato incerto.
Sono pertanto, necessari clinical trial più significativi che dovrebbero essere effettuati da organizzazioni indipendenti no-profit.

Selezione dei pazienti
Gli studi clinici possono essere in gran parte classificati in due gruppi:
- quelli che selezionano pazienti con un gran numero di criteri di esclusione per assicurare un gruppo omogeneo di pazienti;
- quelli che hanno l'obiettivo di garantire che il farmaco venga testato in una popolazione simile ai pazienti che si ritrovano nella corrente pratica clinica.
Tuttavia, nella maggior parte dei protocolli vengono esclusi interi sottoinsiemi della popolazione. I pazienti pediatrici sembrano quelli maggiormente penalizzati dallo scarso numero di clinical trial che li riguardano. Ciò determina, nella pratica clinica, la somministrazione a bambini e adolescenti di dosi in funzione del loro peso corporeo, ignorando il fatto che l’effetto del farmaco potrebbe essere differente in un organismo che sta ancora crescendo. Le donne sono incluse solo in un numero ristretto di studi clinici per il timore di causare effetti nocivi sulla fertilità. Anche i pazienti >65 anni di solito vengono esclusi dalle sperimentazioni cliniche, determinando numerose conseguenze come l’uso inappropriato dei farmaci, un numero maggiore di interazioni e una più elevata incidenza di reazioni avverse rispetto ai soggetti più giovani, a causa della ridotta clearance renale ed epatica di alcuni farmaci e di variazioni nel loro metabolismo.

End point
Idealmente gli studi clinici dovrebbero focalizzarsi sulla valutazione della mortalità, morbilità e sulla qualità della vita, perché dal punto di vista dei pazienti questi sono gli unici parametri significativi. Tutti gli altri esiti, come la valutazione di una somministrazione maggiormente vantaggiosa o la riduzione degli eventi avversi, sono utili solo se sono stati testati i 3 end point su riportati.
Gli studi pivotal presentati alle autorità regolatorie non prendono in considerazione i cosiddetti end point forti o ”hard” e ancora confidano in end point surrogati come la riduzione della colesterolemia, della glicemia, della pressione arteriosa o del tasso di risposta tumorale. Gli end point surrogati non sempre possono essere predittivi di esiti hard, perchè altri effetti del farmaco oppure la sua tossicità a breve o a lungo termine possono pregiudicare un esito positivo di tipo surrogato. Per esempio, nel caso degli studi sui farmaci antitumorali, significative variazioni nel tasso di risposta, come la diminuzione del volume del tumore, non necessariamente corrispondono ad un aumento significativo della sopravvivenza.

Anche a fronte di protocolli ben disegnati, spesso non esiste una buona corrispondenza tra il protocollo e i risultati riportati nelle pubblicazioni. Della maggior parte dei protocolli approvati, solo circa la metà sono stati iniziati; di questi l’85% sono stati completati ma solo il 38% alla fine viene pubblicato. Ciò implica il fenomeno della pubblicazione selettiva che non riflette quanto è stato effettivamente dimostrato negli studi.
A questo si aggiunge la tendenza a non pubblicare trial che non hanno dato risultati positivi. In una revisione retrospettiva di 130 studi, la probabilità che venissero rapidamente pubblicati quelli con risultati positivi era tre volte maggiore rispetto ai trial con esito negativo (Stern JM, Simes RJ. Br Med J 1997; 315: 640–45).
Quindi non solo i protocolli sono pubblicati selettivamente, ma anche i risultati sono selezionati.

Reazioni avverse
Generalmente le reazioni avverse non sono considerate una parte importante di una pubblicazione e, di conseguenza, non sono commentate in dettaglio. Sono sottolineate solo quando derivano da una valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Alcuni trial si focalizzano solamente sugli aspetti relativi alla riduzione delle reazioni avverse e solo più tardi vengono riconosciuti altri tipi di tossicità.
Gli autori citano due esempi, quelli sui coxib e sugli antipsicotici atipici, per dimostrare come negli articoli vengano evidenziati i benefici dei farmaci rispetto alle principali reazioni avverse monitorate per le stesse categorie di farmaci (tossicità gastrointestinale, nel caso dei coxib ed effetti extrapiramidali per gli antipsicotici di seconda generazione), tralasciando alcune reazioni avverse che possono causare ospedalizzazione e persino aumentare la mortalità (sanguinamento gastrointestinale nel caso dei coxib ed aumento del peso, dell’emoglobina glicosilata, del colesterolo e dei trigliceridi nel caso degli antipsicotici di seconda generazione).

Clinical trial e formazione
I clinical trial non sono solo un mezzo per ottenere informazioni relative all’efficacia e alla sicurezza dei farmaci, ma anche un potente strumento di educazione continua dei medici. La partecipazione dei medici ai trial rappresenta un forte incentivo nel tradurre rapidamente i risultati nella pratica clinica.

Clinical trial e conflitti d’interesse
Solo il 2% degli studi finanziati dalle multinazionali farmaceutiche riportano risultati non favorevoli rispetto al 21% dei trial supportati dalle organizzazioni indipendenti.
Dato che spesso i conflitti d’interesse sono inevitabili, occorre determinare quale livello possa essere accettabile. Una possibilità è che gli editori delle riviste riportino regolarmente quanti lavori sono stati rifiutati per conflitti d’interesse.
Ioannidis JP (JAMA 2005; 294: 218–28) ha lanciato un alert constatando che “nella maggior parte delle ricerche pubblicate i risultati sono falsi”. Attualmente, la maggior parte dei trial non vengono ripetuti e, quindi, manca la conferma dei dati che potrebbe essere necessaria quando il livello di significatività stabilito corrisponde ad una p<0.05.

Riferimento bibliografico
Silvio Garattini S, Bertelè V. Do we learn the right things from clinical trial? Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 115-25.

L’obiettivo dello studio in esame è determinare il rischio di stroke associato alla HT in donne in varie fasce di età (più giovani, da poco in menopausa e più anziane), dando particolare rilievo al tempo di inizio della HT, alla dose dell’estrogeno e/o del progestinico e all’impatto della HT nei confronti dei diversi sottotipi di stroke.

Il Nurses’ Health Study, trial prospettico e osservazionale, ha avuto inizio nel 1976, quando 121700 infermiere, tra i 30 e i 55 anni di età, hanno restituito per posta un questionario sull’impiego di HT in menopausa e in postmenopausa e sulla presenza di patologie cardiovascolari e fattori di rischio associati. Successivamente più del 90% delle donne sono state seguite fino a giugno 2004, mediante questionari biennali, nei quali si richiedevano informazioni riguardanti la HT postmenopausale incluse la terapia in atto (entro l’ultimo mese), la durata, il tipo di ormoni assunti e la dose di estrogeni coniugati orali; quest’ultimo dato, unitamente a quelli relativi alla dieta e all’attività fisica sono stati aggiunti nel 1980.

End point primario dello studio era l’incidenza di stroke fatali e non fatali, con la precisazione che gli stroke dovevano essere validati da registrazioni mediche, presenti per il 74% dei casi, e che sono stati esclusi quegli stroke per cui tali registrazioni non erano disponibili.
La diagnosi di stroke è stata confermata in base ai criteri del National Survey of Stroke, che includeva una serie di deficit neurologici, con esordio improvviso o rapido e della durata di almeno 24 ore o fino al decesso; inoltre, gli stroke sono stati classificati come ischemici (embolici o trombotici) o emorragici (subaracnoidei o intracerebrali) in base ai criteri standard. Sono stati indagati gli effetti della HT sul rischio di stroke a differenti intervalli dalla menopausa e a differenti età, ponendo maggiore interesse per le donne più giovani (50-59 anni o <55 anni) che assumevano HT nel periodo vicino (4 anni) alla menopausa; quest’ultime sono poi state confrontate con donne che non hanno mai assunto HT.
I dati raccolti sono stati elaborati da un’analisi statistica nella quale si è calcolato il rischio relativo (RR), come misura dell’associazione fra l’incidenza di stroke e l’impiego di HT nelle diverse categorie di donne esaminate.

I risultati a cui lo studio è giunto sono i seguenti:
- Rischio di stroke in donne in HT postmenopausale versus donne che non hanno mai assunto HT: il RR età-adattato per le donne in terapia con il solo estrogeno era pari a 1.33, valore che rimaneva sostanzialmente invariato per HT combinate con estrogeno e progestinico (1.17) e per altri adattamenti quali fattori dietetici, attività fisica, terapia con aspirina e supplementi vitaminici, e diversi sottotipi di stroke (ischemico, emorragico, fatale e non fatale).
- Rischio di stroke in donne in HT postmenopausale versus donne che non hanno mai assunto HT, in base al tempo di inizio della HT raffrontato all’esordio della menopausa e all’età: il RR per le donne in HT con il solo estrogeno era pari a 1.20 nel caso di inizio della terapia vicino alla menopausa e a 1.31 nel caso di inizio della terapia a distanza di 10 anni dalla menopausa; per le donne in HT combinate con estrogeno e progestinico i RR in base ai due tempi di inizio considerati erano rispettivamente 1.22 e 1.18.
- Rischio di stroke in base alla durata della HT: per donne che hanno iniziato la terapia nei 4 anni vicini alla menopausa e che l’hanno assunta per meno di 5 anni, il RR è stato 1.32; per le donne con età <55 anni tale rischio era 0.94 (non statisticamente significativo).
- Rischio assoluto di stroke in donne che non hanno mai assunto HT: è stato evidenziato un aumento dei casi di stroke proporzionale all’aumentare dell’età. Si sono analizzate tre diverse fasce di età: 50-54 anni, la percentuale di stroke era 3.8/10.000 anni/persona; 60-64 anni, la percentuale di stroke era circa il doppio, 7.1/10000 anni/persona; >65 anni, la percentuale di stroke era circa 5 volte tanto, 17.9/10000 anni/persona.
- Rischio di stroke in donne in HT postmenopausale versus donne che non hanno mai assunto HT, in base alla dose dell’estrogeno coniugato orale: all’aumentare delle dosi dell’estrogeno coniugato si è evidenziato un aumento lineare e statisticamente significativo del rischio di stroke. Si sono analizzati tre diversi dosaggi dell’estrogeno: per 0.3mg il RR era 0.93, simile a quello di donne che non avevano mai assunto HT; per 0.625mg il RR era 1.54; per 1.25mg il RR era 1.62.

Dall’analisi dei risultati ottenuti gli autori giungono alle seguenti conclusioni: donne in HT postmenopausale, con il solo estrogeno o con quest’ultimo combinato con il progestinico, presentavano un aumento del rischio di stroke pari al 30-40%, rischio che non sembrava modificarsi significativamente in base all’inizio precoce o tardivo della terapia stessa o alla sua assunzione per meno di 5 anni da parte di donne più giovani. Tale rischio era però strettamente associato alla durata della terapia e alla dose estrogenica assunta: per le dosi più basse dell’estrogeno (0.3 mg) è stato infatti dimostrato un rischio di entità pari a quello di donne che non avevano mai assunto HT. Preso atto di ciò, gli autori suggeriscono che nelle donne più giovani il rischio di stroke potrebbe essere ridotto al minimo ricorrendo all’impiego di basse dosi di estrogeno e per un breve periodo di tempo.

Riferimento bibliografico
Grodstein et al. Postmenopausal hormone therapy and stroke. Role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Arch Intern Med 2008; 168: 861-6.

Conflitto di interesse: alcuni autori sono dipendenti e azionisti di Acrux Ltd produttrice dello spray predosato contenente testosterone. Altri autori hanno ricevuto fondi per consulenze o percepito fondi specifici per questo lavoro dalla stessa azienda.

Riferimenti bibliografici
Davis S et al. Safety and efficacy of testosterone metered-dose trandermal spray for treating decreased satisfaction in premenopausal women. A randomized trial. Ann Int Med 2008,148: 569-77.
Basson R. Testosterone supplementation to improve women’s sexual satisfaction: complexities and unknowns. Ann Int Med 2008; 148: 620-1.

Nello studio HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly) è stato osservato un aumento significativo del rischio di episodi gravi di fibrillazione atriale in pazienti affette da osteoporosi trattate con acido zoledronico rispetto a quelle randomizzate a placebo (Black DM et al. N Engl J Med 2007; 356: 1809-22). Risultati analoghi, sebbene non statisticamente significativi, sono stati ottenuti durante la revisione di studi che avevano valutato alendronato contro placebo per la stessa indicazione (Cummings SR et al. N Engl J Med 2007; 356: 1895-96): 47 casi (1.5%) di fibrillazione atriale grave nel gruppo alendronato contro 31 (1.0%) con placebo (relative hazard [RH]: 1.51; 95%CI 0.97-2.40; p=0.07).

Quest’analisi caso-controllo si propone di verificare il rischio di fibrillazione atriale associato all’uso di alendronato attraverso la valutazione dei dati raccolti in un altro studio, osservazionale basato sulla popolazione, attualmente in corso negli Stati Uniti, finalizzato all’identificazione dei fattori di rischio per lo sviluppo di episodi di fibrillazione atriale (Group Health Atrial Fibrillation Study).
Tutti i pazienti arruolati in questo studio sono stati identificati dal Group Health (GH), un grande sistema integrato di assistenza sanitaria nello Stato di Washington. I casi sono stati selezionati tra i soggetti registrati nella banca dati con codice ICD9 per diagnosi di fibrillazione o flutter atriale (mai codificata precedentemente) nel corso di una visita in medicina generale o in ospedale tra ottobre 2001 e dicembre 2004. Sono state escluse pazienti con storia di fibrillazione atriale, portatrici di pace-maker e pazienti con storia d’uso di bifosfonati diversi da alendronato.
Per la valutazione dell’uso di alendronato come fattore di rischio per episodi di fibrillazione atriale è stato utilizzato un gruppo di controllo selezionato a random tra i casi di infarto del miocardio, accoppiati per età, presenza o assenza di ipertensione trattata e anno del calendario. La data indice per tutti i casi era quella in cui l’insorgenza di fibrillazione atriale è stata verificata clinicamente, mentre per i controlli era una data casuale compresa nel range delle date indice dei controlli. Le pazienti dello studio erano donne di età compresa tra 30 e 84 anni, che avevano ricevuto almeno 4 visite prima della data indice. Dati anagrafici e clinici (disponibili fino a 20 anni prima della data indice) sono stati estratti dalle cartelle mediche ed integrati con interviste telefoniche.
I casi di fibrillazione atriale sono stati classificati in tre tipologie: transitori (singolo episodio di fibrillazione atriale della durata di 7 giorni o meno, senza evidenze riconosciute di ricorrenza di fibrillazione atriale nei sei mesi successivi), persistenti/intermittenti (episodio iniziale di fibrillazione atriale protratto per più di 7 giorni o episodi di fibrillazione atriale ricorrente con presenza di ritmo sinusale nel corso dei 6 mesi successivi al primo episodio) o sostenuti (fibrillazione atriale continua nei 6 mesi successivi all’insorgenza del primo episodio).
I dati relativi all’uso di farmaci sono stati ottenuti utilizzando il database delle dispensazioni registrate dalle farmacie del sistema GH a partire dal 1977. La storia di uso di alendronato è stata definita dalla presenza di almeno due dispensazioni del farmaco registrate in questo database. L’uso corrente di farmaci alla data indice è stato identificato selezionando le dispensazioni immediatamente precedenti tale data. Se la quantità di farmaco dispensata, assumendo l’80% di compliance, era sufficente a coprire con la terapia la data indice, il paziente veniva considerato utilizzatore corrente. La quantità di alendronato assunta fino alla data indice è stata valutata moltiplicando la dose di ciascuna pillola per il numero di pillole dispensate.
L’end point primario era rappresentato dal rischio aggiustato di nuovi episodi di fibrillazione atriale associati con storia di uso di alendronato, valutato con regressione logistica multivariata con stima robusta della varianza. Valutazioni secondarie sono state realizzate in sottogruppi di popolazione definite da età, ipertensione, qualsiasi malattia cardiovascolare, diabete mellito e uso corrente di statine. End point secondari erano la valutazione della relazione esistente tra l’uso di alendronato e le 3 tipologie di fibrillazione atriale (transitoria, persistente/intermittente o sostenuta).
La popolazione finale comprendeva 719 pazienti (età media: 75 anni) e 966 controlli (età media 71 anni). I casi avevano una prevalenza maggiore di diabete mellito, angina, infarto del miocardio, malattie valvolari cardiache, e insufficenza cardiaca congestizia rispetto ai controlli, mentre la prevalenza di osteoporosi era simile nei due gruppi.
La storia d’uso di alendronato è risultata associata con un rischio maggiore di episodi di fibrillazione atriale (OR 1.86; 95% CI 1.09-3.15), dopo aggiustamento per i fattori di confondimento come diagnosi di osteoporosi e malattie cardiovascolari. Sulla base della frazione attribuibile alla popolazione, l’incidenza di episodi di fibrillazione atriale correlata ad alendronato è stata stimata al 3.0% (0.4-5.6%).
Delle 719 pazienti selezionate con fibrillazione atriale, 299 (41.6%) hanno manifestato episodi transitori, 328 (45.6%) episodi persistenti/intermittenti e 83 (11.5%) episodi sostenuti (non classificabili 9 casi, 1.3%). Il rischio di fibrillazione atriale sostenuta associato ad alendronato era maggiore rispetto alle forme transitoria o intermittente (sostenuta: OR 5.75; 2.50-13.25; transitoria: OR 1.93; 0.95-3.92; intermittente: OR 1.25; 0.64-2.44). Un rischio aumentato di fibrillazione atriale, associato all’uso di alendronato, è risultato statisticamente significativo nei pazienti affetti da diabete mellito (p=0.03) e in quelli trattati correntemente con statine (p=0.02).
Tra i limiti dello studio è importante sottolineare la natura osservazionale dell’analisi che potrebbe non aver individuato fattori di confondimento, sconosciuti o non misurabili, per i quali non è stato possibile effettuare un aggiustamento. Sono stati potenzialmente esclusi tutti i casi di fibrillazione atriale che non hanno avuto rilevanza clinica tale da essere registrati nel database utilizzato. La popolazione ristretta di utilizzatori di altri bifosfonati non ha permesso una valutazione globale per l’intera classe. Sarebbe inoltre opportuno valutare il rischio anche in pazienti di sesso maschile. Le sotto-popolazioni selezionate per la valutazione del rischio comprendevano un numero limitato di pazienti. L’aumento del rischio osservato nei diabetici e negli utilizzatori di statine deve essere confermato in studi più ampi.

Riferimento bibliografico
Heckbert SR et al. Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med 2008; 168: 826-31.

Lo studio TRITON–TIMI 38 (Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15) ha dimostrato che il prasugrel (non in commercio in Italia), una nuova tienopiridina, riduce del 19% l’end point primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o stroke non fatale rispetto alla terapia standard con clopidogrel, in pazienti con sindrome coronarica acuta con intervento programmato di coronaroplastica percutanea. Questa maggiore riduzione di eventi ischemici con il prasugrel rispetto al clopidogrel, ha però avuto come contropartita una maggiore percentuale di episodi emorragici maggiori non correlati all’intervento di bypass coronarico e di episodi emorragici a elevato rischio di mortalità o fatali, seppur rari.
Una successiva analisi per sottogruppi di questo trial ha voluto indagare frequenza, esiti e prevenzione degli eventi ischemici in pazienti, che hanno ricevuto uno stent coronarico, trattati con prasugrel o clopidogrel.

Nel TRITON-TIMI 38 sono stati reclutati soggetti affetti da angina instabile con rischio da moderato a grave od infarto miocardico con o senza innalzamento del tratto ST (STEMI o UA/NSTEMI rispettivamente) dopo terapia medica con caratteristiche di eleggibilità per intervento di angioplastica percutanea. Sono stati esclusi i pazienti con precedenti di diatesi emorragica od uso di tienopiridine entro 5 giorni dall’arruolamento. I pazienti selezionati sono stati randomizzati a ricevere prasugrel o clopidogrel, indipendentemente dal tipo di stent.
Lo schema terapeutico prevedeva una dose di carico (60 mg di prasugrel o 300 mg di clopidogrel), seguita da una terapia di mantenimento (10 mg/die di prasugrel o 75 mg/die di clopidogrel) che si è protratta per tutta la durata del trial (da un minimo di 6 mesi ad un massimo di 15 mesi). Tutti i pazienti hanno ricevuto aspirina. L’arruolamento nel TRITON–TIMI 38 è iniziato nel novembre 2004 e si è concluso nel gennaio 2007.

Nella sottoanalisi volta a valutare gli eventi ischemici, sono stati considerati i pazienti con rischio da moderato a grave di sindrome coronarica acuta che avevano ricevuto almeno uno stent coronarico alla data indice della randomizzazione del TRITON-TIMI 38. Questi soggetti sono stati classificati in base al tipo di stent ricevuto: non medicato, medicato o una combinazione di entrambi. I soggetti con diversi tipi di stent erano in numero esiguo (n=640, <5% della popolazione del trial) e sono stati esclusi dall’analisi di ogni singolo tipo di stent, in quanto non perfettamente omogenei al resto del gruppo.
Il beneficio clinico netto dello studio era definito come l’insieme di decessi per qualsiasi causa, infarto miocardico non fatale, stroke non fatale e sanguinamenti maggiori non fatali non collegati all’intervento di bypass coronarico.
Tutte le cause di decesso cardiovascolare ed eventi ischemici cardiaci sono stati rivisti per stabilire la presenza di trombosi dello stent, secondo l’Academic Research Consortium (ARC) che classifica quest’ultima come definita (occlusione totale entro 5 mm di stent o trombo visibile in presenza di una sindrome ischemica acuta entro 48 ore), probabile (qualsiasi decesso inspiegato entro i 30 giorni o qualsiasi infarto del miocardio correlato ad ischemia acuta documentata nel distretto in cui è stato impiantato lo stent senza conferma angiografica di trombosi ed in assenza di qualsiasi altra causa ovvia) o possibile (qualsiasi decesso inspiegato da 30 giorni dopo l’impianto dello stent fino alla fine del follow up dello studio). Gli eventi sono stati valutati usando la documentazione disponibile, le cartelle di dimissione, i certificati di morte, i referti autoptici ed i referti di cateterizzazione cardiaca.
La trombosi precoce dello stent è stata definita come qualsiasi evento insorto entro 30 giorni dalla randomizzazione (acuta entro le 24 ore, subacuta tra 24 ore e 30 giorni). La trombosi tardiva è stata definita come qualsiasi evento insorto dopo 30 giorni dalla randomizzazione.

12844 pazienti (il 94% dei 13608 arruolati nel TRITON TIMI 38) hanno ricevuto almeno uno stent coronarico; 5743 solo stent medicati e 6461 solo stent standard non medicati.
Prasugrel rispetto a clopidogrel ha ridotto l’end point primario (9.7 vs 11,9%; HR: 0.81; p=0,0001) nella coorte con lo stent, nei pazienti con stent medicati (9,0 vs 11,1%; HR: 0,82, p=0,019) e in quelli con stent non medicati (10,0 vs 12,2%; HR: 0,80; p=0,003).
La trombosi dello stent è stata associata a decesso o infarto del miocardio nell’89% dei pazienti; si è ridotta complessivamente con prasugrel (1,13% vs 2,35%; HR 0,48, p<0,0001), nei pazienti con stent medicati (0,84% vs 2,31%; HR 0,36; p<0,0001) ed in quelli con stent non medicati (1,27% vs 2,41%; HR 0,52; p=0.0009).

Una terapia antiaggregante intensiva con prasugrel sembra quindi ridurre gli outcome ischemici, compresa la trombosi dello stent, rispetto alla terapia standard con clopidogrel, indipendentemente dal tipo di stent. Tuttavia, con il prasugrel è stata registrata una maggiore frequenza di eventi emorragici maggiori non correlati all’intervento di bypass coronarico rispetto al clopidogrel, anche se la differenza non è stata significativa (2,4% vs 1,9%, HR 1,27; p=0,06).
Stratificando i pazienti per tipo di stent, i benefici del prasugrel rispetto al clopidogrel sono risultati simili per la coorte con tutti gli stent. Con il prasugrel è stata riportata una riduzione relativa del 20% (10% vs 12,2%, HR 0,80; p=0,003) dell’end point primario per i pazienti con solo stent non medicati e del 18% (9,0 vs 11,1%, HR 0,82, p=0,019) per i pazienti con solo stent medicati. In ogni gruppo l’infarto miocardico si è ridotto del 23%. Gli eventi emorragici maggiori sono aumentati col prasugrel, seppur in maniera non significativa, sia nel gruppo sottoposto a stent medicato che in quello con stent non medicato.

Quando l’analisi è stata ristretta alla trombosi definita dello stent, è stata osservata una riduzione del 58% (0,88% vs 2,03%, HR 0,42, p<0,0001) con prasugrel rispetto a clopidogrel. L’end point relativo a trombosi definita o probabile si è ridotto del 52% (1,13% vs 2,35%, HR 0,48, p<0,0001) e la trombosi definita, probabile o possibile si è ridotta del 44% (1,54% vs 2,75%, HR 0,56, p<0,0001).
Dei 210 pazienti con trombosi dello stent (definita o probabile), 186 (89%) sono deceduti o hanno avuto un infarto miocardico associato alla trombosi. Il decesso per trombosi dello stent ha coinvolto 18 (0,28%) pazienti trattati con prasugrel e 29 (0,46%) con clopidogrel (HR 0,62, p=0,11).
La maggior parte degli eventi trombotici si è verificata durante il trattamento o nei 7 giorni immediatamente successivi alla sospensione. Dopo 7 giorni dall’interruzione del trattamento, si sono verificate 10 trombosi dello stent definite o probabili nei pazienti trattati con prasugrel e 11 in quelli trattati con clopidogrel. Se si escludono gli eventi che si sono verificati dopo la fine dello studio, è stata osservata una riduzione del 55% della trombosi dello stent a favore del prasugrel (0,98% vs 2,14%, HR 0,45; p<0,0001). Inoltre il prasugrel, rispetto al clopidogrel, ha ridotto sia la trombosi precoce (59%) che tardiva (40%).
Per gli eventi ischemici non correlati alla trombosi dello stent, è stata osservata una riduzione significativa nell’end point primario con prasugrel rispetto a clopidogrel (8,7% vs 10,3%, HR 0,85; p=0,005).

Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato da Daiichi Sankyo ed Eli Lilly.

Alla luce di tali premesse, l’obiettivo di questo studio, osservazionale di tipo prospettico, era identificare i fattori di rischio per sanguinamento durante il trattamento con warfarin per NVAF in pazienti anziani (=75 anni) rispetto a soggetti più giovani (<75 anni). La descrizione completa dei metodi è stata pubblicata in precedenza nello studio principale (Abdelhafiz AH et al. Clin Ther 2004; 26: 1470-8; Abdelhafiz AH et al. Am J Geriatr Pharmacother 2003;1: 53-60).

Nello studio sono stati inclusi tutti i pazienti con una nuova diagnosi di NVAF, sottoposti a trattamento con warfarin per un periodo di 21 mesi in un grande ospedale universitario di Sheffield nel Regno Unito. I pazienti sono stati divisi in 2 gruppi di età (<75 anni e =75 anni) ed intervistati durante la prima visita, nell’ambito della quale hanno anche rilasciato un consenso informato verbale; per ogni singolo paziente sono state altresì raccolte informazioni su età, sesso, storia medica e terapia farmacologica. Successivamente, tramite intervista telefonica, sono stati ricavati, ogni 4-6 settimane, i dati relativi agli eventi emorragici (sia maggiori che minori) per un periodo compreso tra 1 e 31 mesi (media 19 mesi DS; 8,1 mesi). Un evento emorragico maggiore è stato definito come un’emorragia che ha causato il ricovero ospedaliero o una procedura di emergenza (come gastroscopia, colonscopia o broncoscopia d’emergenza) e/o una trasfusione ematica. Tutte le altre emorragie senza conseguenze mediche sono state considerate eventi emorragici minori.
I valori di INR, ottenuti tramite l’aggiustamento della dose di warfarin, sono risultati compresi tra 2.0 e 3.0.
L’identificazione dei fattori di rischio per emorragia è stata effettuata mediante analisi di regressione logistica. Le variabili testate come potenziali fattori di rischio indipendenti per gli eventi emorragici sono riportate in tabella.

Durante il follow up, gli eventi emorragici osservati nei 2 gruppi sono risultati sovrapponibili. Episodi minori di sanguinamento sono stati osservati in 47 pazienti anziani e in 42 soggetti più giovani, per un totale di 107 episodi. Le emorragie maggiori si sono manifestate in 6 pazienti anziani (3%) e in 5 pazienti più giovani (3%) per un totale di 11 episodi. I valori medi di INR e la frequenza delle misurazioni dell’INR sono risultati sovrapponibili tra i 2 gruppi.
Nel gruppo degli anziani sono stati osservati 14 decessi (7%) rispetto agli 8 (4%) del gruppo dei più giovani. Nessun decesso correlato ad eventi emorragici è stato osservato in entrambi i gruppi.

Dei 14 potenziali fattori di rischio esaminati, 8 (età, sesso, INR medio, frequenza delle misurazioni dell’INR, diabete mellito, stroke ischemico, insufficenza cardiaca congestizia e patologie vascolari periferiche) non hanno evidenziato alcun effetto significativo nei confronti sia delle emorragie maggiori che di quelle minori in entrambi i gruppi.
Delle restanti variabili, il numero di farmaci utilizzati è risultato un fattore di rischio significativo per i pazienti anziani. In particolare, per ogni incremento nel numero di farmaci assunti l’OR per le emorragie maggiori è aumentato di 3 volte (1,2-7,8; p=0,02), mentre il range di INR è risultato significativo per entrambi i gruppi. Per ogni incremento di 1 unità nei valori di INR, l’OR per le emorragie maggiori è aumentato di 0,6 (OR 1,6, 1,2-2,4; p=0,03) nei pazienti più giovani e di 0,4 (OR 1,4, 1,07-1,9; p=0,04) in quelli anziani
Nel gruppo dei pazienti anziani, la storia di ipertensione è risultata il solo fattore di rischio significativo per le emorragie minori (OR 3,3, 1,3-8,1; p=0,01), mentre la storia medica di malattia ischemica cardiaca è stato l’unico fattore di rischio per i pazienti più giovani (OR 1,9, 1,1-5,4; p=0,04).

Un importante limite dello studio è stato il bias di selezione che comunque rappresenta un errore peculiare degli studi osservazionali, nei quali la scelta di un trattamento si basa sull’opinione di medici e pazienti. Un altro importante limite è costituito dal numero limitato di eventi emorragici che ha ridotto la capacità di identificare i fattori predittivi di emorragie maggiori o minori. Infine, nello studio non si è tenuto conto di altri fattori di rischio per emorragia durante terapia con warfarin (quali storia di emorragie gastrointestinali, anemia, insufficienza renale, tumori, storia di abuso d’alcol o di sostanze stupefacenti e terapia antiaggregante) che in altri studi hanno dimostrato di essere importanti.

Riferimento bibliografico
Abdelhafiz AH, Wheeldon NM. Risk factors for bleeding during anticoagulation of atrial fibrillation in older
and younger patients in clinical practice. Am J Geriatr Pharmacother. 2008;6:1-11.

Attraverso MEDLINE sono state selezionate le pubblicazioni in lingua inglese di trial clinici riguardanti farmaci antitumorali, contenenti le parole “interim” e “analysis”, pubblicate tra gennaio 1997 e ottobre 2007; complessivamente sono stati trovati 231 articoli. Gli autori hanno condotto un’ulteriore ricerca di articoli pubblicati tra ottobre 2006 e ottobre 2007 sulle tre riviste maggiormente segnalate dalla ricerca su MEDLINE (Lancet, New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology), con selezione di altri 2 lavori.
Sulla base dell’abstract, dei 233 articoli selezionati, 140 sono stati esclusi; i principali criteri di esclusione sono stati: studi di fase I, studi su fattori di crescita o basati su chirurgia e radioterapia, studi che confrontavano differenti dosi o schemi di somministrazione dello stesso farmaco o riguardanti terapie palliative o di supporto, protocolli di studio.
Dei 93 rimasti, 65 sono stati ulteriormente esclusi per i seguenti motivi: 4 trial sono stati interrotti a causa della tossicità dopo un’analisi ad interim e 28 per la mancanza di efficacia, mentre 33 erano ancora in corso. Dei 28 articoli che rispondevano ai criteri di inclusione (studi interrotti precocemente per i benefici), uno non è stato reperito e in due casi lo stesso studio è stato pubblicato su due differenti riviste, per cui è stata selezionata la prima pubblicazione.

Complessivamente sono stati analizzati 25 articoli, di cui il 56% pubblicato negli ultimi 3 anni (2005-2007), con un incremento degli studi interrotti precocemente in oncologia negli ultimi anni rispetto all’intero periodo analizzato. 11 studi (79%) sono stati utilizzati per la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio all’EMEA o all’FDA.
Si tratta di studi clinici randomizzati su diversi tumori, in cui il gruppo controllo riceveva un comparator attivo in 16, il placebo in 4 e nessun trattamento in 5.
In oltre il 40% degli studi, l’end point primario è stato l’overall survival; nel 95% delle analisi ad interim l’efficacia è stata valutata attraverso lo stesso end point programmato per l’analisi finale. L’analisi ad interim è stata condotta su un campione superiore al 50% in 15 RCT e inferiore al 43% in 5.
Le conseguenze successive all’analisi ad interim sono state: cross-over al gruppo trattato con il farmaco, fine dell’arruolamento, rivelazione dei risultati.
L’interruzione precoce ha fatto sì che fossero risparmiati circa 3300 pazienti/eventi rispetto ai circa 8000 inizialmente pianificati.

Nell’insieme emerge che i trial in oncologia sono ben progettati, ma le interruzioni precoci sollevano nuove preoccupazioni.
Le ragioni etiche hanno un ruolo importante nella decisione di sospendere anticipatamente i trial clinici, poiché si può ridurre il numero di pazienti a cui viene somministrato un trattamento non sicuro, inefficace o inferiore. Dall’altra parte, un’analisi ad interim può avere svantaggi, poiché l’interruzione precoce per benefici apparenti può causare una sovrastima degli effetti del trattamento. Il rischio è tanto maggiore quanto più piccola è la dimensione del campione. Inoltre, vengono perse importanti informazioni che pesano sul rapporto beneficio/rischio, come la progressione e le recidive della malattia, la resistenza ai farmaci, metastasi ed eventi avversi.
La relazione tra risparmio di pazienti, di tempo e di costi indica che c’è un interesse guidato dal mercato.
Dallo studio emerge come intercorra un lungo intervallo di tempo (2 anni) tra la sospensione dello studio e la pubblicazione dei dati: se lo studio fosse continuato, si sarebbero raccolte ulteriori informazioni sull’efficacia e la sicurezza del trattamento; questo ritardo allunga i tempi di trasferimento delle informazioni ottenute alla pratica clinica.
Gli autori sottolineano come questa analisi presenti un limite: poiché non esistono standard per riportare le metodologie seguite nelle analisi ad interim nelle riviste scientifiche, alcune informazioni possono essere perdute o risultare molto eterogenee, influenzando così la sensibilità dell’analisi. Questo potrebbe essere superato rendendo pubblici i protocolli degli studi e migliorando i dettagli sulle analisi ad interim riportati sulle riviste, per esempio adottando il Consolidated Standards of Reporting Trials Statement.

I trial clinici sui corticosteroidi nella terapia dell’ARDS, finora condotti, hanno analizzato outcome clinici diversi ed hanno riportato conclusioni contrastanti. Alla luce di ciò, tale metanalisi ha valutato se l’uso di corticosteroidi sia associato ad una riduzione della mortalità in adulti con ARDS. Inoltre, è stato analizzato l’effetto dei corticosteroidi sul rischio di infezione e sulla durata del periodo senza ventilazione meccanica e il loro ruolo nella prevenzione dello sviluppo dell’ARDS in pazienti adulti in condizioni cliniche critiche.

Attraverso convenzionali motori di ricerca e banche dati (Medline, registro centrale Cochrane dei trial controllati, banca dati Cochrane delle revisioni sistematiche, American College of Physicians Journal Club, database dell’health technology assessment e degli abstract delle revisioni), due ricercatori hanno condotto una ricerca elettronica indipendente di tutti i trial clinici controllati e randomizzati che hanno confrontato l’effetto della terapia corticosteroidea rispetto a terapie non steroidee sull’incidenza o sull’esito dell’ARDS in adulti in condizioni cliniche gravi. Sono stati considerati solo i trial (pubblicati nel periodo 1966-Aprile 2007) che riportavano i dati su mortalità, incidenza di ARDS o sulla ventilazione.

In totale, 9 studi sono stati inclusi nella metanalisi, di cui 4 hanno valutato l’effetto preventivo dei corticosteroidi sull’ARDS in pazienti adulti in condizioni critiche e 5 hanno analizzato il loro effetto terapeutico sull’esito dell’ARDS in pazienti già affetti da tale sindrome. In questi ultimi trial, la terapia con corticosteroide era iniziata in un periodo compreso tra le 72 ore e le 4 settimane successive all’insorgenza di ARDS.
Considerando tutti gli studi inclusi nella metanalisi, 561 pazienti erano stati randomizzati a ricevere corticosteroidi e 512 a placebo.
In tutti gli studi, la dose di corticosteroide variava da 1 mg/kg/die a 120 mg/kg/die di metilprednisolone (o dosi equivalenti di idrocortisone o desametasone) con una durata della somministrazione da 4 ore a 30 giorni.
Per analizzare i risultati degli studi inclusi nella metanalisi sono state utilizzate analisi statistiche Bayesiane.

In merito all’effetto preventivo, l’uso di corticosteroidi era associato ad un trend verso un aumento sia del rischio di manifestare ARDS (OR 1.55; 95% CI 0.58-4.05) che del rischio di mortalità, in quei pazienti che successivamente avevano manifestato ARDS (1.52; 0.30-5.94).
Per quanto riguarda l’effetto terapeutico, l’uso di corticosteroidi mostrava un trend verso una riduzione del rischio di mortalità nei pazienti con ARDS (0.62; 0.23-1.26).
Tuttavia, nessuno dei risultati sopra riportati raggiungeva la significatività statistica.
Inoltre, l’uso di corticosteroidi era associato ad una tendenza ad aumentare il numero di giorni in cui i pazienti con ARDS non necessitavano del respiratore, ma ancora una volta tale risultato non era statisticamente significativo (4.05; 0.22-8.71).
Infine, l’uso di corticosteroidi, sia preventivo che terapeutico, non era associato ad un aumento del rischio di nuove infezioni, inclusa la polmonite. In generale, non è stato possibile fornire valide informazioni sull’effetto di diverse dosi e durata d’uso dei corticosteroidi, sia come profilassi sia come trattamento.
Il numero relativamente piccolo di trial e di pazienti inclusi nella metanalisi, insieme all’elevata eterogeneità degli studi stessi, rappresentano i limiti più importanti del lavoro.

Riferimenti bibliografici
Peter JV et al. Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults: meta-analysis. BMJ 2008 Apr 23. [Epub ahead of print].
Adhikari NKJ, Scales DC. Corticosteroids for acute respiratory distress syndrome. BMJ 2008; 336:969-70.

In questa analisi osservazionale, prospettica, è stato valutato se gli NRTI zidovudina, didanosina, stavudina, lamivudina e abacavir, i più venduti nel 2007, siano associati ad un aumento del rischio di infarto del miocardio.

A tal fine i pazienti sono stati seguiti dalla data del loro arruolamento alla data del primo infarto del miocardio (outcome primario), o alla data del decesso, o 6 mesi dopo l'ultima visita, o al Febbraio 2007 (fine del follow-up), a seconda di quale evento si verificasse per primo.
Sono state adottate le seguenti definizioni: ipertensione = pressione sistolica >140 mmHg e pressione diastolica >90 mmHg, o uso di farmaci antipertensivi; dislipidemia = colesterolo totale >6,2 mmol/L, HDL <0,9 mmol/L, trigliceridi >2,3 mmol/L, o uso di ipolipemizzanti; infarto del miocardio = definito, possibile o inclassificabile secondo i criteri dello studio WHO MONICA (Tunstall-Pedoe H et al. Circulation 1994, 90: 583-612).
Altri outocome sono stati stroke, procedure cardiovascolari invasive (angioplastica o bypass coronarico o endoarteriectomia carotidea), diabete mellito e morte.

Per quantificare la relazione tra utilizzatori cumulativi, recenti (uso attuale o nei 6 mesi precedenti) o pregressi (ultima somministrazione >6 mesi) degli NRTI in studio e la comparsa di infarto del miocardio, è stato utilizzato il modello di regressione di Poisson e i dati ottenuti sono stati aggiustati per diversi fattori di confondimento, quali le caratteristiche demografiche, la coorte e l'uso di altri antiretrovirali.
Per l'abacavir sono stati esclusi gli eventi insorti nei primi 2 mesi di trattamento per evitare possibili effetti dovuti a reazioni di ipersensibilità al farmaco. Infine, i dati sono stati analizzati stratificando i pazienti in base al rischio di coronaropatia a 10 anni secondo l’equazione di Framingham (Anderson KM et al. Circulation 1991; 83: 356-62), i pazienti sono stati classificati a rischio: alto (>20%), moderato (10-20%), basso (<10%) o sconosciuto (per mancanza di dati).

Al 1 Febbraio 2007, sono stati calcolati 157912 anni/persona. 517 pazienti avevano avuto infarto del miocardio (event rate 3,3, 95% CI, 3,0-3,6, per 1000 anni/persona); di questi, 509 avevano ricevuto una terapia antiretrovirale, che era terminata al momento dell'infarto miocardico in 59 pazienti. I pazienti con infarto del miocardio erano generalmente più vecchi, maschi, fumatori, avevano una storia familiare di malattie cardiovascolari, una diagnosi di diabete mellito, di ipertensione, di lipodistrofia e di dislipidemia, ed un rischio di coronaropatia a 10 anni alto o moderato.
Non è stata trovata alcuna associazione tra incidenza dell'infarto del miocardio e uso cumulativo o recente di zidovudina, stavudina o lamivudina. Al contrario, l'uso recente, ma non quello cumulativo, di abacavir (RR 1,90, 95% CI, 1,47-2,45; p=0,0001) o didanosina (RR 1,49, 95% CI, 1,14-1,95; p=0,003) è stato associato con un aumento del rischio di infarto del miocardio; mentre lo stesso rischio non è risultato statisticamente significativo tra gli utilizzatori pregressi e coloro che non avevano mai ricevuto questi farmaci.
Dopo aggiustamento per il rischio di coronaropatia a 10 anni, quello di infarto del miocardio è rimasto aumentato per gli utilizzatori recenti sia di didanosina (RR 1,49, 1,14-1,95; p=0,004) che di abacavir (RR 1,89, 1,47-2,45; p=0,0001).

In conclusione, questa analisi, caratterizzata da una coorte ampia e un follow-up a lungo termine, dimostra che esiste un aumento del rischio di infarto del miocardio nei pazienti trattati negli ultimi 6 mesi con abacavir e didanosina, che tale aumento non è spiegabile sulla base di altri fattori di rischio cardiovascolare, e che non è presente dopo 6 mesi dalla cessazione del trattamento. Gli autori sottolineano che lo studio, essendo osservazionale, non è disegnato per stabilire definitivamente se le associazioni valutate siano causali; inoltre, non sono stati inclusi i dati relativi a emtricitabina e tenofovir a causa di un follow-up <2 anni.

L'editoriale di accompagnamento di JH Stein e JS Currier, mette in evidenza che l'entità dell'aumento del rischio di infarto del miocardio tra gli individui ad alto rischio trattati con abacavir o didanosina non è trascurabile, sebbene in linea generale i risultati degli studi osservazionali non dovrebbero portare a cambiamenti nella pratica clinica. Infatti, nel 6% dei partecipanti allo studio D:A:D, si aspetta un ulteriore infarto del miocardio ogni 11 utilizzatori di abacavir e ogni 20 utilizzatori di didanosina per 5 anni; pertanto, debbono essere prese in considerazione terapie alternative e dovranno essere condotti ulteriori studi per confermare tale associazione e spiegarne l'eventuale meccanismo.
JH Stein e JS Currier, inoltre, sottolineano che, alla luce del prolungamento della sopravvivenza dei pazienti con HIV, le coronaropatie costituiscono un reale rischio; ne consegue che studi di 24-48 settimane non si possono più considerare sufficienti, ma dovrebbero essere condotti trial con follow-up a lungo termine per valutare meglio la tossicità delle terapie antiretrovirali. Gli studi di efficacia di tali farmaci dovrebbero sempre rilevare gli eventi coronarici e dovrebbero comprendere surrogati validati di outcome vascolari.

Riferimenti bibliografici
D:A:D Study Group, Use of nucleoside reverse trascriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV- infected patients enrolled in the D:A:D study: a mutli-cohort collaboration. Lancet 2008; 371: 1417-26.
Stein JH & Currier JS, Risk of myocardial infarction and nucleoside analogues. Lancet 2008; 371: 1391-2.

La popolazione in studio è costituita da pazienti asmatici (607) arruolati nel Childhood Asthma Management Program (CAMP), uno studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco sulla sicurezza ed efficacia di steroidi per via inalatoria verso farmaci antinfiammatori non steroidei verso placebo, condotto su bambini di età compresa tra 5 e 12 anni (8,86±2,13 anni, maschi 60%) con asma da lieve a moderata (The Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J Med 2000, 343: 1054-63). Il fenotipo di interesse è stata la risposta broncodilatatoria al baseline (prima della randomizzazione), misurata come variazione percentuale di FEV1 dopo la somministrazione di due puff di salmeterolo in confronto a FEV1 prima della somministrazione del farmaco: in questa popolazione la risposta broncodilatatoria media è stata 10,75%±10,13%.
Per stabilire l’ associazione tra varianti genetiche di CRHR2 e la risposta broncodilatatoria in gruppi di differente età, lo studio è stato condotto anche su due coorti di pazienti asmatici adulti, una di 152 pazienti (42,84±14,74 anni, maschi 25%, risposta broncodilatatoria media 9,68%±11,13%) arruolati nel Clinical Trial of Low-Dose Theopylline and Montelukast (LODO trial), condotto dall’American Lung Association Asthma Clinical Research Centers (ALA-ACRC) (The American Lung Associations Asthma Clinical Research Centers. Am J Respir Crit Care Med 2007, 175: 235-42), e una di 427 pazienti (32,55±13,72 anni, maschi 50%, risposta broncodilatatoria media 40,36%±20,98%) arruolati in uno studio completato condotto da Sepracor Inc. (Marlborough, Massachusetts, USA) (Tantisira KG. Hum Mol Genet 2004, 13: 1353-59). Tutti i pazienti erano caucasici.
Sono stati studiati 28 polimorfismi di un singolo nucleotide (SNP) del gene CRHR2, localizzato nella regione 7p21-p15.
Cinque varianti sono state significativamente associate all’effetto broncodilatatore acuto in almeno una coorte:
- nello studio CAMP le varianti rs7793837, rs255100 e rs2267715 (p <= 0,05); per gli alleli minori rs7793837T, rs255100A e rs2267715G è stata osservata una minor risposta broncodilatatoria;
- nello studio LODO le varianti rs7793837 e rs2267716 (p <= 0,05); una ridotta risposta è stata osservata con gli alleli rs7793837T e rs2267716C;
- nello studio Sepracor la variante rs2284220 (p = 0,03); l’allele associato a una minor risposta è stato rs2284220G.

La mancata associazione tra la variante rs7793837 e la risposta broncodilatatoria nella popolazione Sepracor potrebbe essere dovuta a differenze fenotipiche: in particolare in questo studio sono stati arruolati pazienti con risposta broncodilatatoria maggiore di 15%, con conseguente risposta media maggiore che nelle altre due popolazioni.

Lo studio presenta alcuni limiti: primo, il fatto che non sia stato individuato un singolo SNP associato alla risposta in tutte e tre le coorti; secondo, le associazioni significative individuate non raggiungono livelli di significatività se corrette con un testing multiplo.
Gli autori ritengono che questi limiti non interferiscono con la validità dell’osservazione che il gene CRHR2 sia associato con la risposta broncodilatatoria acuta.

Riferimento bibliografico
Poon AH et al. Association of corticotrophin-releasing hormone receptor-2 genetic variants with acute bronchodilator response in asthma. Pharmacogenetics and Genomics 2008, 18: 373-82.