Sommario

o Stroke recidivante: confronto tra aspirina+dipiridamolo a rilascio prolungato versus clopidogrel nello studio PRoFESS

o Telmisartan nella prevenzione di recidive dello stroke ed eventi cardiovascolari: lo studio PRoFESS

o Outcome renali con telmisartan, ramipril o la loro associazione in soggetti ad elevato rischio vascolare: lo studio ONTARGET

o Effetti del tibolone in donne anziane in post-menopausa: lo studio LIFT (Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone)

o Esposizione agli antipsicotici e rischio di stroke: un self controlled case series study

o Effetto dei warning regolatori sul tasso di prescrizione di farmaci antipsicotici nei pazienti anziani affetti da demenza: analisi basata sulla popolazione secondo il modello in serie temporale

o Uso di inibitori di pompa protonica e rischio di fratture osteoporotiche

o Metotrexato in monoterapia verso metotrexato+etanercept nell’artrite reumatoide attiva ad esordio precoce di grado moderato-severo: lo studio COMET

o Abatacept in bambini con artrite idiopatica govanile: un trial randomizzato, in doppio cieco, contro placebo

o Adalimumab in monoterapia o in associazione con metotrexato nell’artrite reumatoide giovanile

o Bortezomib+melfalan e prednisone per il trattamento iniziale del mieloma multiplo

Lo studio, in doppio cieco, controllato versus comparator attivo e placebo, ha arruolato pazienti di età =55 anni con ictus recente (entro 90 giorni dalla randomizzazione). I partecipanti hanno ricevuto il trattamento combinato con 25 mg di ASA + 200 mg di ERDP 2 volte/die o la monoterapia giornaliera a base di 75 mg di clopidogrel. Lo studio ha previsto anche la valutazione del trattamento con telmisartan 80 mg/die rispetto al placebo (cfr articolo seguente).
I pazienti sono stati valutati in ospedale al momento della dimissione o dopo una settimana e successivamente a 1, 3, e 6 mesi e, infine, ad intervalli di 6 mesi.

La recidiva di stroke di qualsiasi tipo ha rappresentato l’esito principale dello studio; gli esiti secondari erano costituiti da un end point combinato (stroke, infarto del miocardio e morte per cause vascolari).
Il disegno dello studio prevedeva inizialmente la valutazione di clopidogrel-aspirina versus aspirina-ERDP, successivamente modificato alla luce di evidenze scientifiche che avevano suggerito un incremento del rischio di sanguinamento con la terapia combinata aspirina+clopidogrel, sostituita, quindi, con clopidrogel in monoterapia.
Anche per quanto riguarda i criteri di reclutamento sono state apportate modifiche al protocollo iniziale dello studio relative all’età dei partecipanti (da 50 a 54 anni) e all’intervallo di tempo tra la manifestazione dello stroke e il momento dell’arruolamento (prolungato a 120 giorni).
Il confronto tra i regimi terapeutici è stato ottenuto tramite un’analisi statistica sequenziale di non inferiorità prima, con un margine predefinito di 1,075 del limite superiore del CI 95% e di superiorità dopo.

Lo studio, condotto in 35 paesi, è iniziato l’11 settembre 2003 e si è concluso l’8 febbraio 2008, con una durata media del periodo di monitoraggio di 2,5 anni.
L’età media dei partecipanti era di 66 anni e circa un terzo era di sesso femminile (36%). L’intervallo di tempo intercorso tra la comparsa di stroke e l’inizio del trattamento è stato in media di 15 giorni.
Su un totale di 20.332 partecipanti arruolati, 10.181 hanno ricevuto ASA-ERDP e 10.151 clopidogrel.
La recidiva di stroke si è manifestata in 1814 pazienti, 916 (9.0%) tra quelli trattati con ASA-ERDP e 898 (8.8%) tra i trattati con clopidogrel (HR 1,01; 95% CI 0,92-1,11).
Il numero di pazienti che ha manifestato esiti secondari (stroke, infarto del miocardio o morte per cause vascolari) è stato lo stesso in entrambi i gruppi: 1333 pazienti (13,1%) (HR per ASA-ERDP versus clopidogrel 0,99; 0,92–1,07).

Per quanto riguarda la valutazione della tollerabilità dei trattamenti in studio, gli eventi emorragici maggiori si sono manifestati con maggior frequenza all’interno del gruppo trattato con ASA- ERDP rispetto al gruppo trattato con clopidogrel (4,1% vs 3,6%; HR 1,15; 1,00–1,32), così come i casi di emorragia intracranica (147 pazienti trattati con ASA-ERDP versus 103 con clopidogrel; HR 1,42; 1,11-1,83).
Non sono state evidenziate differenze significative tra i due gruppi per quanto riguarda la mortalità, un qualsiasi evento emorragico (maggiore o minore), porpora trombotica trombocitopenica o neutropenia.

I risultati dello studio hanno mostrato che, nonostante un aumento del rischio di stroke emorragico nei pazienti trattati con ASA-ERDP, il rischio netto di stroke recidivante o di eventi emorragici maggiori e, quindi, il rapporto rischio-beneficio, è simile per entrambi i gruppi (11,7% del gruppo ASA–ERDP vs 11,4% con clopidogrel; HR 1,03; 95% CI 0;95-1,11).
Gli eventi avversi che hanno causato l’interruzione del trattamento sono aumentati nel gruppo che ha ricevuto la terapia combinata (16,4%) rispetto al gruppo trattato con clopidogrel (10,6%). Il mal di testa è stato l’evento avverso più frequente in seguito alla somministrazione della terapia combinata, determinando, così, l’interruzione del trattamento nel 5,9% dei pazienti rispetto allo 0,9% nel gruppo di confronto.

Si potrebbe, quindi, concludere che il PRoFESS è stato un colpo di fortuna, il clopidogrel è alquanto migliore rispetto a quanto già noto, oppure la terapia combinata è nettamente peggiore rispetto alle precedenti evidenze. È stato proposto la possibilità di realizzare una metanalisi che prendesse in considerazione i risultati di PRoFESS e quelli di altri tre studi pertinenti, l’ESPS2 (European Stroke Prevention Study 2. Diener HC et al. J Neurol Sci 1996; 143: 1-13), l’ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial. The ESPRIT Study Group. Lancet 2006;367:1665-73) e lo studio CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329-39). La valutazione crociata di questi ultimi tre studi classificherebbe la terapia combinata appena al di sopra del clopidrogrel, che a sua volta si troverebbe leggermente al di sopra dell’aspirina, ma questi risultati hanno subito variazioni quando sono stati inseriti i dati dello studio PRoFESS: la terapia combinata rispetto all’aspirina sembrerebbe meno convincente. La spiegazione di questa incoerenza è che l’aggiunta di più dati potrebbe paradossalmente incrementare, piuttosto che ridurre, l’incertezza statistica.
Viene, pertanto, sottolineato che l’efficacia di un trattamento non dovrebbe essere l’unico o il maggiore determinante nella scelta delle terapia individuale. La terapia combinata è, infatti, difficilmente tollerabile per alcuni pazienti a causa di eventi avversi comuni, come il mal di testa, ma anche più gravi come il rischio di complicanze emorragiche che, da precedenti studi, erano risultate simili all’aspirina.

(*) In Italia la terapia con dipiridamolo 200 mg a rilascio prolungato associato ad aspirina 25 mg (Aggrenox®, classe A), in commercio da Gennaio 2008, è indicata per la prevenzione di nuovi eventi cardiovascolari in pazienti che hanno già subito un attacco ischemico transitorio (TIA) o un ictus ischemico.

Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato da Boehringer Ingelheim. Uno degli autori dello studio ha dichiarato di avere ricevuto dei compensi economici per attività di consulenza da Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline e da Sanofi-Aventis. Per l’editoriale, non sono stati riportati conflitti d’interesse rilevanti.

Parole chiave: aspirina+dipiridamolo a rilascio prolungato, clopidogrel, stroke recidivante.

Riferimenti bibliografici
Sacco RL et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008; 359. DOI: 10.1056/NEJMoa0805002.
Kent DM et al. Stroke prevention — Insights from incoherence. N Engl J Med 2008; 359. DOI:10.1056/NEJMe0806806.

Poichè l’ipertensione arteriosa rappresenta il più importante fattore di rischio dello stroke, la sua riduzione, soprattutto in soggetti con livelli pressori sostanzialmente elevati (es. pressione sistolica >160 mmHg), riduce il rischio di stroke (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2003; 362: 1527-35).

In questo studio è stato valutato se la terapia con telmisartan 80 mg/die (antagonista dei recettori dell’angiotensina II), può ridurre il rischio di stroke se iniziata entro 4 mesi da uno stroke e continuata per 2 anni e mezzo.
I pazienti, reclutati da 695 centri in 35 Paesi (tra cui l’Italia); sono stati considerati eleggibili se di età =55 anni, colpiti da stroke ischemico al massimo 90 giorni prima della randomizzazione, con condizioni cliniche stabili. La diagnosi di stroke ischemico è stata definita come un nuovo deficit neurologico focale di origine cardiovascolare presente per più di 24 ore; i pazienti con deficit di durata inferiore alle 24 ore sono stati inclusi se mostravano evidenza di stroke recente alla TAC o alla RMN.
Dopo l’arruolamento di circa 6000 pazienti, il protocollo è stato modificato consentendo l’inclusione di soggetti tra i 50 e i 54 anni e di coloro che avevano subito uno stroke meno recentemente (entro 90-120 giorni), ma con almeno altri due fattori di rischio.
I criteri di esclusione comprendevano stroke emorragico, severa disabilità residua dopo lo stroke, controindicazione ad uno degli antiaggreganti in studio o altri fattori che non li rendessero idonei alla randomizzazione.

È stato utilizzato un “disegno fattoriale due a due” per comparare l’associazione di aspirina 25 mg+dipiridamolo 200 mg a rilascio prolungato 2 volte/die (per i risultati cfr articolo precedente) versus clopidogrel 75 mg/die e telmisartan 80 mg/die versus placebo.

L’outcome primario era l’insorgenza di nuovi stroke mentre quelli secondari comprendevano eventi cardiovascolari maggiori (morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio, stroke ricorrente, insorgenza o peggioramento dell’insufficienza cardiaca) e diabete di nuova insorgenza.

Nel periodo Settembre 2003-Luglio 2006, sono stati arruolati 20.332 pazienti in totale; di questi 10.146 sono stati randomizzati a telmisartan e 10.186 a placebo. La pressione arteriosa media al momento dell’arruolamento era di 144,1 mmHg per la sistolica e 83,8 mmHg per la diastolica; il 25% dei pazienti aveva avuto un precedente TIA o stroke prima dell’evento qualificante; il 19 % aveva evidenza di aterosclerosi in altre sedi vascolari; il 28 % era diabetico, il 74 % aveva storia di ipertensione; il 57% era stato o continuava ad essere fumatore e il 37 % era in terapia con un ACE inibitore. La mediana dell’intervallo di tempo tra lo stroke e la randomizzazione era di 15 giorni. Un totale di 125 pazienti (51 nel gruppo telmisartan e 74 nel gruppo placebo), pari allo 0,6 % sono stati persi al follow up. I dati ottenuti sono stati analizzati in funzione di sesso, età, precedenti infarti e altre caratteristiche di base.

L’outcome primario si è verificato nell’8,7% (n=880) del gruppo telmisartan rispetto al 9,2% (n=934) del placebo (HR 0,95; 95% CI 0,86-1,04; p=0,23). Un’analisi a posteriori ha evidenziato che il tasso di pazienti colpiti da un nuovo stroke durante i primi 6 mesi era del 3,4% con telmisartan vs il 3,2% con placebo (HR 1,07; 95% CI 0.92-1.25). Nei successivi 6 mesi nel gruppo telmisartan il 5,3% dei pazienti ha avuto un nuovo stroke rispetto al 6,0% con placebo (HR 0,88; 95% CI, 0.78 to 0.99). La differenza osservata nei due periodi era significativa (p=0,04).
Eventi cardiovascolari maggiori si sono verificati nel 13,5% (n=1367) del gruppo telmisartan vs il 14,4% del placebo (n=1463) (HR 0,94; 95% CI, 0,87-1,01). Dall’analisi a posteriori è stato osservato che nei primi 6 mesi dalla randomizzazione tali eventi si sono verificati nel 4,7% del braccio telmisartan vs il 4,3% di quello placebo; i corrispondenti valori nei successivi 6 mesi sono stati 8,8% vs 10,1% (p=0,004).
Il tasso di diabete di nuova insorgenza è stato l’1,2% con telmisartan vs l’1,5% con placebo (HR 0.82; 95% CI 0,65-1.04; p=0,10).
Eventi avversi che hanno determinato l’abbandono dello studio, quali ipotensione o sincope, si sono verificati più frequentemente nel gruppo telmisartan rispetto a placebo.

Questi risultati sono in contrapposizione ad altri studi da cui invece emergeva una significativa correlazione tra farmaci che agiscono sul sistema renina-agiotensina e diminuzione del rischio di stroke ed eventi cardiovascolari: nello studio PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study. PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001; 358: 1033-41) il mantenimento di valori bassi di pressione arteriosa mediante l’associazione di un ACE inibitore e un diuretico riduceva l’incidenza di stroke ricorrente; nel trial HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation. Bosch JJ et al. BMJ 2002; 324: 699-702. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-53) la terapia con ACE inibitori si è rivelata efficace nel ridurre l’incidenza di stroke in pazienti con precedenti cardiovascolari o ad alto rischio, nonostante una mancata riduzione dei livelli di pressione arteriosa. Le limitazioni di questo studio e le differenze rispetto ad altri che sono arrivati a conclusioni diverse sono molteplici: la breve durata, valori medi di pressione arteriosa di base dei pazienti inferiori rispetto ai pazienti di altri studi, una minore aderenza alla terapia, la mancata associazione dei farmaci che agiscono sul sistema renina angiotensina con diuretici e l’intervallo di tempo tra l’evento qualificante e l’inizio della terapia, minore in questo studio.

Conflitto di interessi: lo studio è stato sponsorizzato dalla Boehringer Ingelheim, con il supporto della Bayer e della GSK; gli autori dichiarano di avere ricevuto finanziamenti da aziende farmaceutiche.

Parole chiave: telmisartan, stroke, trial randomizzato

Riferimento bibliografico
Yusuf S et al. Telmisartan for recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359: 10.1056/NEJMoa0804593.

La riduzione della pressione arteriosa con farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina (SRA) preserva la funzionalità renale meglio di altri antipertensivi.
Queste osservazioni sono supportate da numerosi trial condotti in soggetti affetti da nefropatia diabetica e non diabetica. Questi trial, tuttavia, hanno esaminato la progressione della nefropatia avanzata in pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) =60 mL/min ed elevata proteinuria; quindi la generalizzazione di questi risultati a tutti i pazienti nefropatici è ancora oggetto di discussione.
Il blocco del SRA rallenta la progressione della nefropatia proteinurica avanzata, ma l’effetto è simile a quello di terapie convenzionali in pazienti con escrezione urinaria di proteine nella norma o leggermente aumentata o con un eGFR >60 mL/min.
Gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina (Angiotensin receptor blockers, ARB) e gli ACE-inibitori sono in grado di ridurre la proteinuria. La loro associazione potrebbe risultare più efficace delle singole molecole, ma non esistono dati di confronto a lungo termine relativi alle variazioni della funzione renale.

Lo studio ONTARGET (cfr. SIF-Farmaci in evidenza n. 12 del 15.04.2008), un trial randomizzato in doppio cieco, condotto tra il 2001 e il 2007 anche da parte di ricercatori italiani, ha valutato gli effetti renali di ramipril (un ACE-inibitore), telmisartan (un ARB) e della loro associazione su un’ampia popolazione ad alto rischio cardiovascolare.
Nel trial, 25.620 soggetti (età =55 anni) con patologia aterosclerotica conclamata o diabete con danno agli organi bersaglio sono stati randomizzati a ricevere ramipril 10 mg/die (n=8576), telmisartan 80 mg/die (n=8542) o la loro associazione (n=8502), valutandone funzionalità renale e proteinuria. Prima di entrare nello studio, il 64,1% dei partecipanti stava già assumendo ACE-inibitori o ARB. I pazienti sono stati monitorati dopo 6 settimane ed in seguito ogni 6 mesi, per una media di circa 56 mesi.
Sono stati esclusi i pazienti con stenosi maggiore dell’arteria renale, alterazione della volemia o deplezione sodica, creatininemia >265 µmol/l, ipertensione non controllata (sistolica >160 mmHg o diastolica >100 mmHg).

L’outcome renale primario, di tipo composito, era costituito da prima insorgenza di dialisi, trapianto renale (nessun caso riportato), raddoppio della creatininemia e decesso.
Gli outcome renali secondari, sempre di tipo composito, erano dialisi, raddoppio della creatininemia, variazioni di marker surrogati come l’eGFR e la proteinuria.

Nel corso del trial, 784 pazienti hanno dovuto sospendere definitivamente il trattamento a causa dei sintomi ipotensivi (406 con la terapia combinata, 149 con ramipril, 229 con telmisartan).
Il tasso di eventi per l’outcome primario è risultato simile per telmisartan (13,4%) e ramipril (13,5%; HR 1,00; 95% CI 0,92-1,09), ma è aumentato con l’associazione (14,5%; HR 1,09; 1,01-1,18; p=0,037).
L’outcome renale secondario (dialisi o raddoppio della creatininemia) è risultato simile con telmisartan (2,21%) e ramipril (2,03%; HR 1,09; 0,89-1,34) e più frequente con l’associazione (2,49%: HR 1,24; 1,01-1,51; p=0,038).
L’eGFR si è ridotto di meno con ramipril rispetto a telmisartan (-2,82 mL/min/1,73 m² vs -4,12, p <0,0001) o con la loro associazione (-6,11, p <0,0001). L’aumento dell’escrezione urinaria di albumina è stato più contenuto con telmisartan (p=0,004) o con l’associazione (p=0,001) rispetto a ramipril.

Lo studio LIFT che ha coinvolto 80 centri in 22 paesi, ha valutato come ipotesi principale che il trattamento con tibolone riduca il rischio di fratture vertebrali e, secondariamente, modifichi il rischio di fratture non vertebrali, cancro al seno, trombosi venosa profonda e malattie cardiovascolari in donne anziane con osteoporosi.
Si tratta di un RCT in doppio cieco, controllato versus placebo, in cui è stato valutato l’effetto di 1,25 mg/die di tibolone sul rischio di fratture vertebrali e cliniche dopo 3 anni e il rischio di cancro al seno ed endometriale e malattie cardiovascolari dopo 5 anni.

Nel periodo luglio 2001-giugno 2003, sono state incluse donne di 60-85 anni con uno score di densità minerale ossea <-2,5 a livello dell’anca o del tratto lombare oppure uno score <-2 con evidenza radiologica di frattura vertebrale. Sono state escluse le donne con >2 fratture vertebrali, uno score <-4 a livello dell’anca o della colonna vertebrale o con una diagnosi clinica di frattura vertebrale nell’ultimo anno. Altri criteri di esclusione erano rappresentati dalla presenza di cancro (escluso il cancro alla cute non melanoma) negli ultimi 5 anni, precedenti patologie tromboemboliche, risultati mammografici con sospetto di cancro, uso di estrogeni nei 3 mesi precedenti, uso corrente di raloxifene o di tamoxifene, di bifosfonati per almeno 1 mese durante l’anno precedente, un indice di massa corporea >34, ispessimento dell’endometrio >4 mm all’ecografia transvaginale.

Le pazienti sono state randomizzate a ricevere tibolone (1,25 mg/die) o placebo. Tutte le pazienti ricevevano un dosaggio giornaliero di 2-4 compresse di calcio associato a vitamina D (calcio citrato 315 mg + vitamina D3 200 UI).

Per valutare le fratture vertebrali sono state effettuate radiografie annuali a livello della colonna vertebrale. La mammografia veniva eseguita annualmente oppure dopo 3 anni. L’ecografia transvaginale è stata effettuata annualmente e, nel caso di riscontro di ispessimento dell’endometrio >4 mm, veniva eseguita una biopsia dell’endometrio. Le donne con sanguinamento vaginale persistente e severo durante i primi 3 mesi, sanguinamento persistente nei primi 6 mesi o emorragie frequenti in qualsiasi altro momento venivano sottoposte a biopsia. Infine la presenza di stroke era diagnosticata e classificata grazie a TAC o RM o su riscontri neurologici tipici di durata >24 ore. Il peso era misurato ogni 6 mesi e gli esami del sangue, compresi i test di funzionalità epatica, erano effettuati a 36 mesi o alla fine dello studio.

Su un totale di 4534 pazienti randomizzate a ricevere tibolone 1,25 mg/die (n=2267) o placebo (n=2267), circa il 40% aveva >70 anni e il 26% aveva già avuto una frattura vertebrale.
Nell’ottobre 2005 è stato notificato allo sponsor il potenziale aumento del rischio di stroke nel gruppo trattato con tibolone e 496 donne hanno interrotto lo studio. Nel febbraio 2006 è stata raccomandata l’interruzione del trial per lo stesso motivo e perchè gli effetti del trattamento sulle fratture vertebrali avevano già raggiunto i criteri formali di efficacia. Durante un periodo mediano di 34 mesi, il 91% delle pazienti ha ricevuto almeno l’80% delle dosi stabilite del farmaco in studio.
Rispetto al gruppo randomizzato a ricevere placebo, le pazienti trattate con tibolone mostravano un aumento della densità minerale ossea di 4,8 punti percentuali (95% CI 4,5-5,2) a livello della colonna vertebrale e di 3,1 (2,7-3,4) a livello del collo del femore.

Nel gruppo trattato con tibolone, è stata osservata una riduzione del rischio assoluto di fratture vertebrali di 8,6 per 1000 anni-persona (4,4-12,9) ed una riduzione dell’hazard relativo del 45% (26-59).
I valori corrispondenti relativi alla riduzione del rischio assoluto di fratture non vertebrali sono stati di 6,9 (1,6-12,2) e del 26% (7-42). Nel gruppo tibolone, si è verificata una riduzione del rischio assoluto di fratture del polso di 4,4 per 1000 anni-persona (1,5-7,4) e dell’hazard relativo del 46% (18-65). La frattura dell’anca è stata evidenziata in 10 pazienti trattate con tibolone e in 14 nel gruppo placebo (hazard relativo 0,72; 0,32-1,63).

Rispetto al placebo, nelle pazienti trattate con tibolone è stata osservata una riduzione dell’incidenza assoluta di cancro al seno invasivo di 1,9 per 1000 anni-persona (0,5-3,4), con una riduzione del rischio relativo del 68% (20-87). Nel gruppo trattato con tibolone, è stata riscontrata una riduzione dell’incidenza assoluta di cancro al colon di 1,3 per 1000 anni-persona (0,1-2,6) e una riduzione del rischio relativo del 69% (4-90).

La terapia con tibolone è stata associata ad un aumento del rischio assoluto di stroke di 2,3 per 1000 anni-persona (0,4-4,2) e del rischio relativo di 2,19 (1,14-4,23; p=0,02).
Nelle pazienti >70 anni, il rischio di stroke era 6,6 per 1000 anni-persona nel gruppo tibolone vs 3,4 con placebo (differenza nel rischio assoluto 3,1 per 1000 anni-persona); nella fascia di età compresa tra 60 e 69 anni, i valori erano rispettivamente 2,8 e 1,0 per 1000 anni-persona (differenza nel rischio assoluto 1,8 per 1000 anni-persona).
L’aumento del rischio di stroke sembrava maggiore nel primo anno rispetto agli anni successivi (rischio relativo 4,1 vs 1,6). Gli attacchi ischemici transitori sono stati rari sia nel gruppo tibolone sia in quello trattato con placebo (0,3% vs 0,2%). Tra i due gruppi, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative per il tromboembolismo venoso o le cardiopatie.

Tra le pazienti con utero, il cancro endometriale è stato diagnosticato in 4 donne trattate con tibolone (0,8 per 1000 anni-persona) versus nessun caso con placebo (p=0,06). Il sanguinamento vaginale è stato riportato dal 9,5% delle donne nel gruppo tibolone e dal 2,5% del gruppo placebo. Inoltre, grazie all’ecografia, è stato riscontrato un ispessimento endometriale >4 mm in 533 donne trattate con tibolone e 168 nel gruppo placebo. A causa del sanguinamento o dell’ispessimento endometriale sono state sottoposte a biopsia 499 donne trattate con tibolone e 136 con placebo.
Tra le donne sottoposte a striscio cervicale, una lieve displasia o la presenza di cellule atipiche è stata riscontrata in 132 pazienti su 1746 (7,6%) nel gruppo tibolone e in 56 su 1773 (3,2%) nel gruppo placebo (p=0,009).

L’incidenza di interruzione del trattamento a causa dell’insorgenza di un evento avverso è risultata maggiore nel gruppo trattato con il farmaco rispetto a placebo, soprattutto a causa di perdite e sanguinamento vaginale e dolore al seno. Rispetto al placebo, il tibolone è stato associato ad un aumento medio del peso di 0,6 kg; un aumento di almeno il 10% rispetto al peso basale si è verificato nel 5,3% delle trattate con tibolone rispetto al 3,8% con placebo.
I test di funzionalità epatica al basale e a 36 mesi di follow-up (in 1312 pazienti trattate con tibolone e 1368 con placebo) hanno evidenziato un aumento medio della gamma-GT di 9,9 UI/L nelle donne trattate con tibolone e di 0,9 UI/L con placebo (p<0,001).

Mentre nelle donne in post-menopausa più giovani la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del tibolone non sono note, nelle donne più anziane di etnia caucasica e con osteoporosi, una terapia con il farmaco alla dose di 1,25 mg/die della durata di 3 anni sembra avere degli effetti benefici sul seno e sulle ossa e appare non determinare trombosi o eventi avversi cardiovascolari. Tuttavia lo studio LIFT non aveva un potere adeguato per misurare l’effetto del tibolone su questi esiti.

Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato da Organon. Gli autori dello studio e dell’editoriale dichiarano di avere ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche

Parole chiave: tibolone; fratture/eventi cardiovascolari/cancro al seno; RCT.

Riferimenti bibliografici
Cummings SR et al., for the LIFT-Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008; 359: 697-708.
El-Hajj Fuleihan G. Tibolone and the promise of ideal hormone-replacement therapy. N Engl J Med 2008; 359: 753-5.

Lo studio ha esaminato: 1) se l’aumento del rischio di stroke associato all’uso dei farmaci antipsicotici può essere attribuito a fattori di confondimento; 2) se il rischio differisce tra farmaci antipsicotici tipici ed atipici; 3) se il rischio è maggiore nei pazienti con diagnosi di demenza.

I pazienti sono stati selezionati dalla popolazione del General Practice Reserch Database, una banca dati costituita nel 1987 che contiene le informazioni sanitarie di oltre 6 milioni di pazienti afferenti a 400 ambulatori di medicina generale del Regno Unito. Per essere inclusi nello studio i pazienti dovevano aver avuto uno stroke e una prescrizione per almeno un farmaco antipsicotico entro il 31 dicembre 2002.
Lo studio è stato condotto secondo il disegno self controlled case series, derivato dal metodo di coorte, basato sul confronto intrapersona all’interno di una popolazione di individui che presentano sia l’outcome che il trattamento d’interesse. Il rischio è stato determinato calcolando il rapporto tra la frequenza di stroke durante i periodi di esposizione e quella di tutti gli altri periodi di osservazione (rate ratio). Questo metodo elimina i potenziali effetti confondenti legati alle caratteristiche che variano tra gli individui come la frailty e i fattori di rischio per le malattie vascolari.

Nella banca dati sono stati identificati 6790 pazienti (4353 donne) ai quali, tra il gennaio 1988 e la fine del 2002, è stato prescritto almeno un farmaco antipsicotico e che hanno avuto almeno uno stroke. L’età media al momento della prima esposizione a qualsiasi farmaco antipsicotico era 80 anni, quella al momento del primo stroke 81 anni. A 6334 pazienti sono stati prescritti antipsicotici tipici, a 905 quelli atipici (5885 solo tipici, 456 solo atipici, 449 entrambi). Gli antipsicotici maggiormente prescritti sono state le fenotiazine (5153 pazienti) tra i tipici, il risperidone (729 pazienti) tra gli atipici. 2290 pazienti hanno avuto un solo periodo di esposizione, 2406 tra due e cinque e 2094 sei o più. 1423 pazienti hanno avuto diagnosi di demenza prima dello stroke, di questi, 1212 hanno ricevuto solo antipsicotici tipici, 85 solo quelli atipici.

I rate ratio, calcolati considerando tutti i pazienti selezionati, sono stati 1,73 (95% CI 1,60–1,87) per tutti i farmaci antipsicotici, 1,69 (1,55–1,84) per i soli tipici e 2,32 (1,73–3,10) per i soli atipici.
Il rate ratio per i pazienti ai quali sono stati prescritti farmaci antipsicotici che hanno avuto diagnosi di demenza prima dello stroke è stato 3,50 (2,97–4,12), quello per i pazienti non affetti da demenza 1,41 (1,29–1,55).
I rate ratio per i pazienti affetti da demenza ai quali sono stati prescritti solo antipsicotici tipici o solo atipici sono stati, rispettivamente, 3,26 (2,73–3,89) e 5,86 (3,01–11,38); tra i pazienti non affetti da demenza i valori calcolati sono stati, rispettivamente, 1,40 (1,26–1,54) e 1,90 (1,36–2,65).

(*) L’FDA, nel maggio scorso, ha pubblicato un comunicato stampa mediante il quale ha esteso il rischio di aumento della mortalità nei pazienti anziani affetti da demenza a tutta la classe degli antipsicotici, sia tipici che atipici.

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: Antipsicotici, stroke, self controlled case series study.

Riferimento bibliografico
Douglas IJ, Smeeth L. Exposure to antipsychotics and risk of stroke: self controlled case series study. BMJ 2008; 337: a1227.

Conflitto di interesse: uno degli autori ha dichiarato di aver ricevuto compensi come consulente da diverse aziende produttrici di farmaci antipsicotici.

Parole chiave: antipsicotici, demenza nell’anziano, warning.

Riferimenti bibliografici
Valiyeva E et al. Effect of regulatory warnings on antipsychotic prescription rates among elderly patients with dementia: a population-based time-series analysis. Can Med Assoc J 2008; 179: 438-46.
Katz LY. Concerns about health care warnings and their impact on prescribing behaviour. Can Med Assoc J 2008; 179: 405-6.

L’osteoporosi è una patologia molto diffusa che colpisce il 16% delle donne ed il 7% degli uomini >=50 anni di età. Sono stati identificati numerosi fattori di rischio predisponenti alle fratture osteoporotiche tra i quali l’etnia, un basso indice di massa corporea, la mancanza di esercizio fisico ed il sesso femminile. Esistono numerose classi farmacologiche il cui utilizzo è stato direttamente correlato a questa patologia, per quanto sia cosa nota che qualsiasi condizione o farmaco in grado di aumentare il rischio di caduta possa incrementare anche il rischio di fratture osteoporotiche.
Una tra le classi farmacologiche in grado di alterare il metabolismo osseo è rappresentata dagli inibitori di pompa protonica (PPI). Studi recenti hanno suggerito che un utilizzo di inibitori di pompa protonica per uno o più anni possa determinare un’aumentata predisposizione alle fratture osteoporotiche, mancano però i dati relativi al rischio addizionale per periodi di tempo >4 anni.

Questo studio retrospettivo è stato condotto su una coorte di pazienti utilizzando i dati raccolti nel Population Health Research Data Repository, che contiene informazioni sulla salute della maggior parte dei residenti in Canada e Manitoba.
Sono stati selezionati un totale di 15.792 casi di fratture da osteoporosi correlati a 47.289 controlli. Sono stati definiti casi i pazienti di età >=50 anni visitati da un medico o ricoverati in ospedale con diagnosi di frattura vertebrale, del polso o dell’anca tra l’Aprile 1996 ed il Marzo 2004. Sono stati esclusi i pazienti in terapia con principi attivi osteoprotettivi nell’anno precedente la frattura. Ogni caso è stato correlato a tre controlli, paragonabili per età, sesso, etnia e comorbidità e senza storia di fratture vertebrali, al polso o all’anca. Un paziente è stato considerato esposto ai PPI se il rapporto tra la dose standard dispensata ed il numero di giorni intercorsi tra una dispensazione e l’altra eccedeva di 0.70 la dose standard quotidiana.
Dal momento che la correlazione tra utilizzo di PPI e fratture osteoporotiche sembra essere più forte in caso di esposizione continua al farmaco, i casi ed i controlli sono stati raggruppati sulla base della durata totale dell’esposizione ai PPI.
I pazienti sono stati classificati come segue:
1. esposizione continua (frattura comparsa dopo un periodo di tempo >70% del tempo totale di esposizione ai PPI);
2. esposizione non continua (frattura comparsa dopo un periodo di tempo <70% del tempo totale di esposizione ai PPI);
3. esposizione ad antistaminici anti H2 (senza esposizione a PPI);
4. non esposizione a gastroprotettori.

Outcome primario dello studio è stato valutare se la comparsa di una frattura osteoporotica potesse essere correlata alla durata dell’esposizione continua a PPI. È stata valutata la forza dell’associazione tra l’esposizione continua a PPI e la comparsa di fratture combinate anca-colonna vertebrale piuttosto che frattura di anca isolata.

Dall’analisi statistica dei dati raccolti non è risultata un’associazione significativa tra comparsa di fratture osteoporotiche ed utilizzo continuativo di PPI per un periodo compreso tra 1 e 6 anni. Per un’esposizione continua >=7 anni, invece, l’associazione diventava statisticamente significativa (adjusted OR 1.92, 95% CI 1.16-3.18, p=0.011). È stato inoltre rilevato un aumentato rischio di frattura dell’anca dopo 5 o più anni di esposizione (adjusted OR 1.62, 95% CI 1.02-2.58, p=0.04), con un rischio ancora superiore dopo i 7 anni di esposizione (adjusted OR 4.55, 95% CI 1.68-12.29, p=0.002).

Il meccanismo attraverso il quale i PPI aumentano il rischio di frattura non è ancora del tutto chiarito, anche se pare che verosimilmente sia correlato al fatto che l’inibizione della secrezione acida gastrica possa accelerare la percentuale di perdita ossea, attraverso la riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio (il calcio carbonato, maggior fonte di calcio assunta con la dieta, è insolubile ad elevati valori di pH). Inoltre, sembra che i PPI siano in grado di inibire anche la pompa H+/ATPasi presente sulla membrana cellulare degli osteoclasti. Di conseguenza serviranno altri studi per chiarire definitivamente come l’utilizzo cronico di queste sostanze possa alterare il metabolismo osseo.

L’associazione tra fratture ed assunzione cronica di PPI è un problema molto attuale dal momento che si stanno diffondendo sempre di più le formulazioni equivalenti o da banco, più accessibili ai pazienti, e la crescente riluttanza a somministrare inibitori selettivi della COX-2 come strategia gastroprotettiva in pazienti che necessitano una terapia cronica con FANS. Questi fattori predispongono all’utilizzo cronico di PPI con conseguente aumento del rischio di fratture osteoporotiche. Resta comunque una quota di pazienti per i quali una terapia gastroprotettiva a lungo termine si rende necessaria e per questi sono necessari altri studi che possano determinare se la cosomministrazione di calcio, bifosfonati o analoghi degli estrogeni possa ridurre il rischio di fratture.

Questo studio ha comunque dei limiti tra i quali la mancanza di dati antropomorfici e di informazioni circa l’utilizzo concomitante di calcio, vitamina D, fumo di sigaretta o abuso alcolico che possono essere fattori confondenti. Inoltre, non è stato possibile stabilire se i PPI aumentino il rischio di fratture perché alterano il metabolismo osseo o perché- ipotesi comunque poco probabile - aumentano il rischio di cadute. Infine, come per ogni studio osservazionale, potrebbero esserci dei fattori confondenti tra casi e controlli in grado di alterare i risultati dello studio stesso.

Conflitto di interesse: alcuni autori hanno ricevuto dei finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche.

Parole chiave: PPI, osteoporosi, studio caso-controllo.

Riferimenti bibliografici
Targownik LE et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ 2008;179: 319-26.
Richards JB, Goltzman D. Proton pump inhibitors: balancing the benefits and potential fracture risks. CMAJ 2008; 179: 306-7.

Lo studio COMET, un trial multicentrico randomizzato in doppio cieco, a gruppi paralleli della durata di 24 mesi (2004-2006), ha confrontato la monoterapia con metotrexato e l’associazione metotrexato+etanercept nel raggiungimento di questi obiettivi.
Un totale di 542 pazienti ambulatoriali (età =18 anni), naïve per il metotrexato e con esordio di artrite reumatoide precoce di grado moderato-severo nei precedenti 3-24 mesi, è stato randomizzato a ricevere metotrexato da solo (7,5 mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana) per 52 settimane (n=268) oppure metotrexato (alla stessa posologia) in associazione ad etanercept 50 mg/settimana (n=274).
Sono stati esclusi i pazienti trattati in precedenza con metotrexato, etanercept ed altri anti-TNF o che avevano ricevuto Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) o corticosteroidi per via iniettiva nelle 4 settimane antecedenti la visita al basale. Sono stati inoltre esclusi i pazienti con importanti patologie concomitanti o con comorbidità rilevanti.

End point primari a 52 settimane erano la remissione della patologia (misurata con lo score DAS28) e la non-progressione radiologica, misurata con lo Sharp score modificato.
Lo stato funzionale è stato valutato come end point secondario mediante la somministrazione di un questionario relativo all’indice di disabilità. Un altro questionario, somministrato a 12, 24, 36 e 52 settimane, è stato utilizzato per stabilire se i pazienti sono stati costretti a smettere di lavorare a causa della malattia.

Nel gruppo trattato con l’associazione, il 50% dei pazienti ha raggiunto la remissione clinica rispetto al 28% del gruppo in monoterapia con metotrexato (differenza nell’effetto 22,05%, 95% CI 13,96-30,15%, p<0,0001), mentre l’80% del gruppo trattato con l’associazione vs il 59% dei pazienti in monoterapia ha ottenuto la non-progressione radiologica (20,98%, 12,97-29,09%, p<0,0001). Dei pazienti valutabili, 487 avevano una malattia di grado severo (DAS28 >5,1). Inoltre, i soggetti trattati con l’associazione sono stati costretti ad interrompere il lavoro in misura minore rispetto a quelli trattati con alte dosi di metotrexato. Gli effetti avversi gravi sono risultati simili tra i 2 gruppi.

L’associazione metotrexato+etarnecept verso il solo metotrexato è stata valutata anche nello studio TEMPO (van der Heijde D et al, for the TEMPO Study Investigators. Arthritis Rheum 2007; 56: 3928-39) che ha considerato pazienti con durata media di malattia di 6,8 anni ottenendo la remissione nel 40% dei casi trattati con l’associazione e nel 19% di quelli trattati solo con il metotrexato (nel COMET rispettivamente 50% e 28%), rafforzando così l’ipotesi che i pazienti con malattia più precoce potrebbero trarre benefici più marcati da strategie di trattamento intensivo.
L'editoriale di accompagnamento si pone però un interrogativo, ossia se il possibile vantaggio superi nettamente gli svantaggi, rappresentati da costi aggiuntivi, potenziali effetti tossici e disagi.
Sicuramente gli outcome dell’associazione sono migliori rispetto alla monoterapia con metotrexato quando questi 2 approcci sono valutati nel breve termine, ma non ci sono evidenze che un trattamento aggressivo migliori gli outcome a lungo termine. È inoltre difficile estrapolare i dati ottenuti dai trial alla popolazione generale, soprattutto laddove si tratta di somministrare farmaci molto costosi in associazione a metotrexato per lunghi periodi di tempo in soggetti con forme meno gravi di patologia. È importante allora eseguire delle analisi di tipo farmaco-economico che valutino qualità di vita e disabilità controbilanciandole con costi ed effetti tossici.

Parole chiave: metotrexato, etanercept, artrite reumatoide precoce

Riferimenti bibliografici
Emery P et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008; 372: 375–82.
Kremer JM. COMET’s path, and the new biologicals in rheumatoid arthritis. Lancet 2008; 372: 347-8.

L’abatacept (*) è una proteina di fusione completamente umana, solubile, formata dal dominio extracellulare del CTLA-4 e dalla porzione Fc modificata di IgG1, che inibisce selettivamente l'attivazione delle cellule T legandosi competitivamente a CD80 o a CD86.

Questo studio, di fase III, randomizzato, in doppio cieco, contro placebo, ha coinvolto 45 centri di reumatologia pediatrica in Europa (compresa l'Italia), America Latina e USA, ed è stato disegnato per valutare l'efficacia clinica e la sicurezza dell'abatacept in bambini e adolescenti con artrite idiopatica giovanile attiva e con inadeguata risposta o intolleranza ad almeno un Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug (DMARD), inclusi pazienti in cui si è dimostrato inefficace il trattamento con anti-TNF.

Criteri di inclusione sono stati: età 6-17 anni; la presenza di almeno 5 articolazioni attive (con gonfiore o limitato range di movimento, con dolore e debolezza) e malattia attiva (almeno 2 articolazioni attive e 2 articolazioni con limitato range di movimento); una risposta inadeguata o intolleranza ad almeno un DMARD, inclusi gli agenti biologici quali etanercept, infliximab e adalimumab. Sono stati esclusi pazienti con uveite attiva, importanti patologie concomitanti, in gravidanza o allattamento.
Durante lo studio è stato proibito l'uso di qualsiasi DMARD ad eccezione del metotrexato. È stato consentito l'uso di acido folinico o folico e di antinfiammatori o analgesici per il controllo del dolore.

Lo studio, condotto tra il 5 Febbraio 2004 ed il 21 Giugno 2006, ha previsto un wash-out di 4 settimane (60 giorni per infliximab o adalimumab) durante le quali il dosaggio di cortisonici orali è stato stabilizzato a 10 mg/die o 0,2 mg/kg/die di prednisolone equivalente. È seguita una fase in aperto, di 4 mesi, in cui i pazienti hanno ricevuto abatacept 10 mg/kg, fino ad una dose massima di 1000 mg, per infusione in 30 min nei giorni 1, 15, 29, 57 e 85 (n=190). Il giorno 113, i pazienti che avevano raggiunto un miglioramento del 30%, in accordo agli American College of Rheumatology (ACR) pediatric criteria, sono stati randomizzati, in doppio cieco, a placebo (n=62) o ad abatacept 10 mg/kg (n=60) ogni 28 giorni per 6 mesi o fino a riacutizzazione dell'artrite. Ai pazienti è stata fornita l'opzione di ricevere abatacept, in aperto, per un follow-up di 5 anni in caso di riacutizzazione dell'artrite durante la fase in cieco, di completamento della fase in cieco senza riacutizzazione o di risposta inadeguata durante la prima parte dello studio.

L'end point primario è stato il tempo di riacutizzazione dell'artrite idiopatica giovanile, dove la riacutizzazione è stata definita come peggioramento di almeno il 30% in almeno 3 delle 6 variabili dell’ACR pediatric response per l'artrite idiopatica giovanile (numero di articolazioni attive, numero di articolazioni con ridotto range di movimento; valutazione globale del medico della severità della malattia; valutazione globale dei genitori dello stato di salute del paziente; abilità funzionale in base al Childhood Health Assessment Questionnaire [CHAQ] disabilty index e VES); o come un miglioramento di almeno il 30% in non più di 1 variabile durante il periodo in doppio cieco.
Quando è stata utilizzata la valutazione del medico o dei genitori, la riacutizzazione è stata definita come un peggioramento di 20 mm o più sulla scala visuale di 100 mm o come un peggioramento di almeno 2 articolazioni.
End point secondari al termine dei 6 mesi in doppio cieco sono stati la percentuale di pazienti con riacutizzazione della malattia, le variazioni dal basale di ognuno dei 6 parametri dell’ACR, la sicurezza e la tollerabilità del farmaco.

Il numero totale di articolazioni attive al basale era in media di 16,2; il 13% dei pazienti arruolati aveva da 2 a 5 articolazioni attive; circa 1/3 dei pazienti aveva precedentemente interrotto la terapia anti-TNF.
Durante la fase in aperto, completata dal 90% dei soggetti, i 2/3 dei pazienti hanno avuto un miglioramento di almeno il 30%. Dei 133 pazienti che non avevano precedentemente assunto anti-TNF, 101 hanno avuto un miglioramento >30% dopo 4 mesi in confronto ai 22 su 57 di quelli che avevano precedentemente ricevuto un anti-TNF.
La riacutizzazione dell'artrite si è verificata nel 53% e nel 20% rispettivamente nei gruppi placebo e abatacept (p=0,0003) nella fase in doppio cieco. Il tempo medio di riacutizzazione è stato di 6 mesi per il placebo, mentre non è stato possibile determinarlo per l'abatacept a causa del numero insufficiente di eventi. Il rischio di riacutizzazione nei pazienti che hanno continuato il trattamento con il farmaco rispetto al controllo è stato <1/3 (HR 0,31; 95% CI; 0,16-0,95).
Nella fase in aperto il 70% dei pazienti ha avuto effetti avversi: mal di testa (13%), nausea (10%), tosse (9%), diarrea (9%), infezioni gastrointestinali (7%), febbre (6%); il 4% dei pazienti ha avuto eventi avversi infusionali acuti. La frequenza degli eventi avversi nella fase in doppio cieco è stata simile per i due gruppi (62% vs 55% per abatacept vs placebo; p=0,47).

Lo studio ha alcuni limiti, quali l'inclusione nella fase in doppio cieco solo dei pazienti responsivi alla terapia e la mancata valutazione delle erosioni articolari; riguardo quest'ultimo punto gli autori precisano che questa valutazione non è mai stata inclusa in uno studio pediatrico.

Conflitto d'interesse: lo studio è stato sponsorizzato dalla Bristol-Myers Squibb, che ha piena responsabilità del disegno, pianificazione, gestione, raccolta dati, analisi, interpretazione e stesura dell’articolo.

Parole chiave: abatacept, artrite idiopatica giovanile, studio di fase III.

Riferimento bibliografico
Ruperto N et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet 2008; 372: 383-91.

Adalimumab (*) è un anticorpo monoclonale umano anti-TNF. Nei pazienti adulti affetti da artrite reumatoide, il trattamento con adalimumab, somministrato in monoterapia o in associazione a metotrexato, riduce i segni e i sintomi della malattia, migliora la qualità della vita e inibisce la progressione radiografica.

L’obiettivo di questo studio, condotto anche da ricercatori italiani, era valutare l’efficacia e la sicurezza di adalimumab nei bambini affetti da artrite reumatoide giovanile poliarticolare.

Nello studio sono stati arruolati pazienti di età compresa fra 4 e 17 anni affetti da artrite reumatoide giovanile attiva che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con FANS e non erano mai stati trattati con metotrexato o erano stati precedentemente trattati con metotrexato, ma avevano manifestato reazioni avverse al farmaco o una risposta inadeguata. Tra i criteri di esclusione vi erano alterazioni dei parametri ematologici, epatici o renali, presenza di patologie infettive in atto o storia recente di malattie infettive gravi che avevano richiesto ricovero o trattamento antibiotico endovenoso, storia recente di trattamento con vaccini attenuati o farmaci biologici, immunoglobuline per via intravenosa, agenti citotossici, farmaci sperimentali, DMARD (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) diversi da metorexato o corticosteroidi somministrati per via intra-articolare, intramuscolare o endovenosa.

Lo studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato versus placebo, multicentrico, prevedeva una prima fase di lead-in in aperto della durata di 16 settimane, una seconda fase in doppio cieco di sospensione di 32 settimane e un’estensione finale in aperto. Per la fase di lead-in in aperto, i pazienti sono stati stratificati a seconda della terapia o meno con metotrexato. Nel primo gruppo sono stati inseriti pazienti mai trattati con metotrexato o che lo avevano sospeso da almeno 2 settimane. Il secondo gruppo comprendeva pazienti in trattamento con metotrexato (almeno 10 mg/m2/sett) per un periodo di almeno 3 mesi precedenti lo studio. Questi pazienti hanno continuato il trattamento con metotrexato alle stesse dosi durante la fase di lead-in in aperto e quella in doppio cieco. Durante la fase di lead-in tutti i pazienti dei due gruppi sono stati trattati con adalimumab 24 mg/m2/sett (fino ad un massimo di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne per 16 settimane. Alla 16° settimana i pazienti con risposta ai criteri dell’American College of Rheumatology Pediatric 30 (ACR Pedi 30: miglioramento =30% del punteggio in almeno 3 dei 6 criteri cardine per l’artrite reumatoide giovanile e un peggioramento =30% in non più di 1 degli stessi criteri), venivano randomizzati in doppio cieco secondo un rapporto 1:1 nei rispettivi gruppi per il trattamento sottocutaneo (1 somministrazione settimanale a settimane alterne) con adalimumab o placebo per le 32 settimane successive. Tutti i pazienti randomizzati in questa fase sono stati trattati con adalimumab nell’estensione in aperto.

L’end point primario di efficacia dello studio consisteva nella percentuale di pazienti non trattati con metotrexato che avevano manifestato una riacutizzazione della patologia (peggioramento del 30% di almeno 3 dei 6 criteri per l’artrite reumatoide giovanile e miglioramento del 30% in non più di 1 degli stessi criteri) durante la fase dello studio in doppio cieco (dalla 16° alla 48° settimana). La tollerabilità di adalimumab è stata valutata sulla base dell’esame fisico, dei parametri di laboratorio, dei segni vitali e degli eventi avversi.

Le fasi di studio in aperto e in doppio cieco sono state condotte da Settembre 2002 a Gennaio 2005 mentre l’estensione in aperto era ancora in corso al momento della pubblicazione di questo articolo. Dei 171 pazienti arruolati nella fase in aperto, 160 hanno completato la fase di lead-in e 133 sono stati arruolati per quella in doppio cieco.

Nel 74% dei pazienti che non assumevano metotrexato (64/86) e nel 94% di quelli che lo assumevano (80/85) è stato valutato un punteggio ACR del 30% alla 16° settimana dall’inizio dello studio; questi pazienti sono stati arruolati per il trattamento in doppio cieco.

Fra i pazienti che non ricevevano metotrexato, una riacutizzazione della patologia si è manifestata nel 43% dei soggetti che assumevano adalimumab vs il 71% di quelli che ricevevano placebo (p=0.03). Fra i pazienti in trattamento con metotrexato, la riacutizzazione della malattia si è verificata nel 37% dei pazienti in terapia con adalimumab vs il 65% con placebo (p=0.02). Alla 48° settimana, la percentuale di pazienti trattati con metotrexato con risposte ACR Pedi 30, 50, 70 o 90 era significativamente più elevata in quelli che ricevevano adalimumab rispetto a placebo. La differenza fra i pazienti non trattati con metotrexato che ricevevano adalimumab e placebo non è stata significativa.

Eventi avversi gravi possibilmente associati al trattamento con adalimumab si sono manifestati in 14 pazienti: 6 durante la fase in aperto, 1 durante quella in doppio cieco e 7 durante l’estensione in aperto. Di queste reazioni, 7 erano infezioni gravi. La fase finale dello studio in aperto ha verificato che le risposte ACR Pedi rimanevano sostenute dopo 2 anni di trattamento.

Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato dall’Abbott, produttrice di adalimumab. Molti autori dichiarano di aver ricevuto compensi per consulenze da varie ditte farmaceutiche.

Parole chiave: adalimumab, artrite reumatoide giovanile, RCT.

Riferimento bibliografico
Lovell DJ et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl Med 2008; 359: 810-20.