Sommario

o Effetti del telmisartan sugli eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio intolleranti agli ACE-inibitori: lo studio TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant sbjects with cardiovascular Disease)

o Maraviroc per pazienti con infezione da HIV-1 R5 già trattati: MOTIVATE 1 e 2 (The Maraviroc versus Otimized Therapy in Viremic Antiretroviral Treatment-Experienced Patients)

o Analisi per sottogruppi su maraviroc per pazienti con infezione da HIV-1 R5 già trattati: MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2

o Anticolinergici per via inalatoria e rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori in pazienti con broncopneumopatia cronico ostruttiva: una metanalisi e revisione sistematica

o Mortalità associata ai farmaci per il trattamento della broncopneumopatia cronico ostruttiva di recente diagnosi

o Associazione tra l’utilizzo di paracetamolo nel primo anno di vita e rischio di asma, rinocongiuntivite ed eczema in bambini di 6-7 anni: analisi dalla fase tre del programma ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood)

o Statine e sclerosi laterale amiotrofica: valutazione del “data mining signal” individuato nel sistema di segnalazione spontanea di eventi avversi della Food and Drug Administration

o Esposizione ad estrogeni in una bambina tramite una lozione per capelli utilizzata dalla madre

o Monitoraggio della sicurezza post-marketing di pioglitazone

o Confronto tra interferone beta-1a sottocutaneo e glatiramer acetato in pazienti con sclerosi multipla recidivante: lo studio REGARD (REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease): trial multicentrico, randomizzato in aperto e a gruppi paralleli

o Studio di fase III su R-CVP (Rituximab, Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone) rispetto a CVP in pazienti con linfoma follicolare avanzato non precedentemente trattato

Tra novembre 2001 e maggio 2004, in 630 centri (40 paesi, tra cui l’Italia), sono stati arruolati pazienti intolleranti agli ACE-inibitori con patologia vascolare periferica, coronarica o cerebrovascolare o con diabete con danno agli organi bersaglio. L’intolleranza agli ACE-inibitori è stata definita come precedente interruzione da parte di un medico per un’intolleranza specificamente documentata. Criteri di esclusione sono stati: necessità o incapacità di interrompere gli antagonisti del recettore dell’angiotensina, ipersensibilità o intolleranza a questi farmaci, insufficienza cardiaca, grave valvulopatia primaria, pericardite costrittiva, patologie cardiache congenite complesse, sincope non spiegabile, chirurgia cardiaca programmata o rivascolarizzazione cardiaca nei 3 mesi precedenti, pressione sistolica >160 mmHg, trapianto di cuore, emorragia subaracnoidea, significativa stenosi dell’arteria renale, livelli di creatinina = 265 µmol/l, proteinuria o disfunzione epatica.

I pazienti eleggibili hanno seguito un periodo di run-in in singolo cieco, con somministrazione giornaliera di placebo per 1 settimana, seguito da telmisartan 80 mg per 2 settimane. Al termine, i pazienti sono stati randomizzati (1:1), in doppio cieco, a ricevere telmisartan 80 mg/die (2954 pazienti, 66,9 anni, donne 43,3%) o placebo (2972 pazienti, 66,9 anni, donne 42,6%).
L’outcome primario era composto da morte cardiovascolare, infarto del miocardio, stroke o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Outcome secondari sono stati: l’associazione di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e stroke (outcome primario dello studio HOPE – Heart Outcomes Prevention Evaluation – N Engl J Med 2000, 342: 145-53), nuovo scompenso cardiaco, sviluppo di diabete mellito, fibrillazione atriale, declino cognitivo o demenza, nefropatia e rivascolarizzazione. È stato inoltre valutato l’outcome combinato di patologie macro- (morte cardiovascolare, infarto del miocardio e stroke) e micro-vascolari (laserterapia per retinopatia, raddoppio della creatinina, nuova macroalbuminuria, dialisi), usato nel trial ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease – Lancet 2007, 370: 829-40).
Le visite di follow-up erano programmate a 6 settimane, 6 mesi o dopo ogni 6 mesi.

Al termine del run-in, 874 pazienti (29,6%) randomizzati a ricevere telmisartan e 899 (30,2%) del gruppo placebo ricevevano o avevano precedentemente ricevuto un antagonista del recettore per l’angiotensina. La causa più comune di intolleranza agli ACE-inibitori nella popolazione randomizzata è stata la tosse (5225 pazienti - 88,2%), seguita da ipotensione sintomatica (244 - 4,1%), angioedema o anafilassi (75 - 3,1%), disfunzione renale (58 – 1,0%) e altri motivi (492 – 8,3%). Alla maggior parte dei pazienti venivano somministrati contemporaneamente altri farmaci.
La durata mediana del follow-up è stata di 56 mesi.
Dell’80,8% dei pazienti (n=2122) in terapia con telmisartan al termine dello studio, il 79,4% (n=2086) lo assumeva a dosi piene e solo l’1,4% (n=36) a dosi ridotte. Un minor numero di pazienti del gruppo telmisartan ha interrotto definitivamente la terapia (639 – 21,6% - telmisartan vs 705 – 23,7% - placebo, p=0,055); il motivo di interruzione più frequente erano i sintomi ipotensivi (29 – 0,98% - telmisartan vs 16 – 0,54% - placebo). La pressione media era inferiore nel gruppo telmisartan rispetto al placebo: la differenza media pesata è stata di 4,0 (SD 19,8)/ 2,2 (SD 12,0) mmHg.
L’outcome primario si è verificato nel 15,7% dei pazienti trattati con telmisartan (n=465) rispetto al 17% (n=504) del gruppo placebo (p=0,216). La frequenza dell’outcome combinato morte cardiovascolare, infarto del miocardio e stroke è stata inferiore nel gruppo telmisartan (384 – 13,0% - vs 440 – 14,8%, p=0,048). La mortalità totale è stata simile nei due gruppi (364 – 12,3% - telmisartan vs 349 – 11,7% - placebo, p=0,491); un numero minore di pazienti del gruppo telmisartan è stato ospedalizzato per motivi cardiovascolari. L’outcome primario dello studio ADVANCE (eventi macro- e micro-vascolari) è stato meno frequente nel gruppo telmisartan (523 – 17,7% vs 587 – 19,8%, p=0,049).
I dati sono stati analizzati insieme a quelli del trial PRoFESS che ha confrontato telmisartan con placebo in pazienti con stroke recente (Yusuf S et al. N Engl J Med 2008, DOI: 10.10156/NEJMoa0804593): sia il rischio di end point primario che secondario sono stati ridotti nel gruppo trattato con telmisartan ma i benefici non erano visibili nei primi 6 mesi di terapia.

Sebbene i risultati siano limitati, gli effetti clinici degli antagonisti del recettore dell’angiotensina sembrano meno rilevanti rispetto a quelli degli ACE-inibitori i quali, tra i farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina, sono quindi da preferire per prevenire eventi vascolari in pazienti con o ad alto rischio di patologie cardiovascolari.

Conflitto di interesse: gli autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche.

Parole chiave: telmisartan, intolleranza agli ACE-inibitori, eventi cardiovascolari.

Riferimento bibliografico
The Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372: 1174-83.
Ripley TL, Harrison D. The power to TRANSCEND Lancet 2008, 372: 1128-30.

Maraviroc (*) è un antagonista selettivo, biodisponibile per via orale, di CCR5 (CC chemokine receptor 5), un corecettore l’HIV-1 R5. Questo virus prevale durante le prime fasi dell’infezione ed è la forma dominante in >50% dei pazienti nelle fasi più avanzate. CCR5 costituisce un target terapeutico importante poiché la delezione delta 32 in entrambe le copie del gene CCR5 porta alla perdita di espressione recettoriale e determina resistenza all’infezione da HIV, mentre eterozigoti per questa stessa delezione hanno un ridotto numero di recettori CCR5 ed una più lenta progressione della malattia.

I due studi di fase III, multicentrici (MOTIVATE 1: Canada, USA; MOTIVATE 2: Australia, USA, Europa, compresa l’Italia), condotti in parallelo, randomizzati, in doppio cieco vs placebo, sono stati disegnati per valutare l’efficacia e la sicurezza di maraviroc (1 o 2 volte/die) in aggiunta ad una terapia di base ottimizzata in pazienti con HIV-1 R5 precedentemente trattati con 3 classi di antiretrovirali o con resistenza al virus.

Tra Novembre 2004 e Marzo 2006, sono stati arruolati pazienti (età =16 anni) infetti solo da HIV-1 R5, trattati per =6 mesi con uno o più antiretrovirali appartenenti a 3 classi (analoghi nucleosidici, non-nucleosidici, inibitori delle proteasi [almeno 2 farmaci appartenenti a questa classe], inibitori della fusione) o con documentata resistenza genotipica o fenotipica ai farmaci di almeno 3 di queste classi. I pazienti dovevano ricevere un regime antiretrovirale stabile o nessuna terapia antiretrovirale per più di 4 settimane e dovevano avere livelli di RNA HIV-1 plasmatico >5000 copie/mL alla visita di screening. Sono stati esclusi pazienti con infezione da HIV-1 X4, quelli in cui il saggio di tropismo corecettoriale non aveva dato un risultato e coloro che avevano ricevuto per più di 14 giorni un inibitore della fusione ancora in studio.
I pazienti (n=1075; 601 nel MOTIVATE 1 e 474 nel MOTIVATE 2) sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 a ricevere maraviroc 300 mg (150 mg se la terapia di base includeva un inibitore delle proteasi eccetto tipranavir o delaviridina) 1 volte/die (n=414), 2 volte/die (n=426) o placebo (n=209), in aggiunta ad una terapia di base ottimizzata (da 3 a 6 antiretrovirali analoghi nucleosidici, non nuclosidici, inbitori delle proteasi, inbitori di fusione, con o senza basse dosi di ritonavir). Non era consentito l’uso di darunavir, etravirine (**) e raltegravir, mentre quello di tipranavir è stato consentito dopo il Febbraio 2006, quando sono stati resi noti i dati relativi alle interazioni farmacologiche.

Il fallimento terapeutico è stato definito in base a 1 o più end point virologici (confermati da una seconda valutazione entro 14 giorni): aumento dell’RNA HIV-1 di almeno 3 volte il livello basale dalla settimana 2, diminuzione di meno di 0,5 log10 copie/mL dalla settimana 8; diminuzione di meno di 1,0 log10 copie/mL dalla settimana 8 dopo una riduzione di 2,0 log10 o più copie/mL; aumento a 5000 o più copie/mL dopo che per due volte consecutive erano stati registrati livelli di 400 o meno copie/mL.
L’end point primario è stato la variazione media dei livelli di RNA HIV-1, espressi in log10, dal basale alla settimana 48. End point secondari hanno incluso: livelli di RNA HIV-1 < 50 e 400 copie/mL; riduzione, rispetto al basale, dell’RNA HIV-1 di 1,0 log10 o più copie/mL; variazione dal basale della conta delle cellule CD4; tempo di fallimento terapeutico. End point di sicurezza sono stati: eventi avversi, eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento, eventi avversi gravi (inclusa la morte ed eventi definiti di categoria C, quali AIDS), alterazioni dei test di laboratorio.

Le caratteristiche demografiche e di base erano omogenee tra i due studi ed erano simili tra i gruppi. I livelli medi di RNA HIV-1 erano di 4,85 e 4,86 log10 copie/mL e la conta di CD4 di 159 e 176 cellule/cm3, rispettivamente per MOTIVATE 1 e 2 (media complessiva 72400 copie/mL di RNA HIV-1 e 169 cellule/cm3 di CD4). Un totale di 1049 pazienti ha ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. La durata media del trattamento è stata di 144 giorni nel gruppo placebo e di 335 e 336 rispettivamente nel gruppo maraviroc 1 volta/die e 2 volte/die. Hanno interrotto il trattamento il 68% del gruppo placebo vs il 39% e il 35% di quelli con maraviroc 1 e 2 volte/die; la ragione più comune è stata la perdita di efficacia. L’interruzione è stata correlata ad eventi avversi del 5%, 20% e 19% nei tre gruppi (placebo, maraviroc 1 volta/die e 2 volte/die).

Alla settimana 48, in entrambi gli studi, la variazione media dei livelli di RNA HIV-1 dal basale è stata maggiore con maraviroc (MOTIVATE 1= -1,66 e -1,82 log10 copie/mL; MOTIVATE 2= -1,72 e -1,87 log10 copie/mL, rispettivamente per 1 e 2 volte/die) che con placebo (-0,80 e -0,76 in MOTIVATE 1 e 2). Livelli di RNA <50 copie/mL sono stati, rispettivamente per MOTIVATE 1 e 2, del 42% e del 45% per maraviroc 1 volta/die, del 47% e 45% per maraviroc 2 volte/die vs il 16% e il 18% con placebo (p<0,001 per entrambi gli studi). Il tempo di fallimento terapeutico è stato più lungo con maraviroc che con placebo per entrambi gli schemi posologici (p<0,001).
La variazione dal basale dei CD4 è stata maggiore con maraviroc 1 o 2 volte/die che con placebo (aumento di 113 e 122 cellule/cm3 vs 54 per MOTIVATE 1 e aumento di 122 e 128 cellule/cm3 vs 69 per MOTIVATE 2; p<0,001 per entrambi gli studi).

L’incidenza di eventi avversi è stata inferiore con placebo (85%) che con maraviroc (91% e 92%; p=0,01). Gli eventi avversi di grado 2, 3 o 4 si sono verificati nel 5% dei pazienti con una differenza statisticamente significativa solo per la febbre (4% per il placebo, 2% e 6% maraviroc 1 e 2 volte/die; p=0,04) e per il mal di testa (rispettivamente 6%, 5% e 2%; p=0,03). La frequenza degli eventi avversi gravi e di categoria C, così come l’incidenza di anomalie nei test di laboratorio, è stata simile nei diversi gruppi.

Lo studio presenta alcuni limiti: solo il 10% dei pazienti erano donne e <del 20% non erano di etnia caucasica; il test per il tropismo corecettoriale potrebbe non aver rilevato una minoranza di popolazione X4 al basale; l’uso di nuovi antiretrovirali è stato limitato (tipranavir) o proibito (darunavir, etravirina e raltegravir) per la mancanza di informazioni sulle interazioni farmacologiche con maraviroc; il follow-up è stato di 48 settimane, e sono quindi necessari studi che valutino la risposta virologica e immunitaria a più lungo termine.

Conflitto di interesse: lo studio è stato sponsorizzato dalla Pfizer.

Parole chiave: Maraviroc, HIV-1 R5; MOTIVATE 1/MOTIVATE 2.

Riferimento bibliografico
Gulick RM et al. Maraviroc for previously treated patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359: 1429-41.

L’analisi dei risultati combinati degli studi MOTIVATE 1 e 2 è stata condotta per caratterizzare meglio l’efficacia e la sicurezza di maraviroc in base ad una stratificazione per sottogruppi dei pazienti.
In questo caso l’end point primario è stato la percentuale di pazienti con livelli di RNA HIV-1 non rilevabili (<50 copie/mL); l’end point è di maggiore rilevanza clinica rispetto a quello di MOTIVATE 1 e 2 (variazione media dei livelli di RNA HIV-1 in log10 in confronto al basale).

Sono stati inclusi nell’analisi tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio (n=1049). Coloro i quali avevano interrotto il trattamento per qualsiasi ragione sono stati considerati pazienti non responder.

L’analisi per sottogruppi ha incluso: la valutazione dell’efficacia del trattamento in base al sesso (89% maschi); alla razza (84% bianchi e 14% neri); al gruppo etnico; al clade B (94%) o non-B; al genotipo delta 32 del CCR5 (8% eterozigoti); alla carica virale al momento dello screening (<100000 o =100000 copie/mL; più del 40% ricadeva nel secondo gruppo); valori basali della conta dei CD4 calcolata come media di due valutazioni prima di ricevere il farmaco (<50, 50-100, 101-200, 201-350, >350 cellule/cm3; il 20% ricadeva nel primo gruppo e il 57% aveva una conta < 200 cellule/cm3); uso o meno di enfuvirtide nella terapia di base (il 41% aveva ricevuto enfuvirtide; di questi il 59% è stato classificato come “primo uso”); primo uso dei farmaci della terapia di base (l’82% assumeva una terapia antiretrovirale al momento dell’ingresso nello studio e il 18% non aveva assunto farmaci antiretrovirali nei 7 giorni precedenti); numero di farmaci potenzialmente attivi nella terapia di base in accordo al genotipo, al fenotipo e al punteggio di suscettibilità complessiva (il 17% dei pazienti nel gruppo placebo e il 13% nei gruppi maraviroc non aveva farmaci potenzialmente attivi).
Sono stati valutati, al fallimento terapeutico, le variazioni nel tropismo corecettoriale di base e le variazioni nella conta dei CD4. Inoltre, sono stati analizzati i livelli delle aminotransferasi in pazienti coinfetti da HBV (8%, 5% e 7% rispettivamente nei gruppi placebo, maraviroc 1 volta/die e 2 volte/ die) e HCV (4%, 7% e 10% nei tre gruppi, rispettivamente).

In tutti i sottogruppi analizzati, a 48 settimane, una completa risposta virologica (RNA HIV-1 <50 copie/mL) è stata ottenuta con maggiore probabilità nei trattati con maraviroc rispetto a placebo. Eterogeneità di risposta è stata riscontrata in cinque sottogruppi: razza o etnia (p<0,001); clade (p<0,001); punteggio di suscettibilità fenotipica (p=0,02) e totale (p=0,007); primo uso di tipranavir (p<0,001). Un maggiore beneficio nel trattamento con maraviroc è stato evidenziato anche per i pazienti con bassi livelli di CD4 al basale, con un alta carica virale allo screening e per quelli che non avevano ricevuto farmaci potenzialmente attivi nella terapia di base. L’analisi della risposta virologica in accordo al primo uso di alcuni farmaci della terapia di base, quali enfuvirtide e gli inibitori delle proteasi lopinavir, ritonavir e tipranavir, ha dimostrato un beneficio ulteriore nell’aggiungere un nuovo farmaco al maraviroc all’inizio del trattamento con maraviroc stesso. Rispetto ai trattati con placebo, un maggior numero di pazienti in cui maraviroc aveva fallito presentava, al momento del fallimento terapeutico, un virus CXCR4 tropico (6% placebo vs 57% maraviroc); tuttavia, in questi pazienti non è stata riscontrata una riduzione nella conta dei CD4, rilevata invece nel gruppo placebo. La valutazione del tempo di fallimento terapeutico con maraviroc ha dimostrato che questo si verifica circa 2 mesi prima nei pazienti con tropismo X4 che in quelli con tropismo R5 (rispettivamente 113 vs 176 giorni per maraviroc 1 volta/die e 98 vs 149 giorni per maraviroc 2 volte/die). La sottoanalisi che ha coinvolto pazienti confettati da HVB o HCV non ha mostrato evidenze di effetti epatotossici in confronto al basale.

Sempre maggiori evidenze hanno messo in luce una possibile associazione tra l’uso di anticolinergici per via inalatoria, ipratropio bromuro e tiotropio bromuro, e un aumento nell’incidenza di eventi cardiovascolari in pazienti con broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO). Queste evidenze hanno suscitato l’interesse sia della BPCO Global Initiative for Lung Disease, che nelle sue Linee Guida nelle quali è stato evidenziato l’inatteso piccolo aumento di eventi avversi cardiovascolari associato all’uso di ipratropio bromuro per via inalatoria (http://www.goldcopd.org), sia della FDA che, nell’ambito di una comunicazione preliminare del 18 marzo 2008 ha riportato i risultati di un’analisi di 29 trial (n=13500) dalla quale è emerso un possibile aumento del rischio di stroke associato all’uso di tiotropio bromuro per via inalatoria (http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/tiotropium.htm).

L’obiettivo di questa metanalisi era quello di accertare i rischi cardiovascolari correlati all’uso a lungo termine di anticolinergici per via inalatoria, rispetto alla terapie di controllo, in pazienti con BPCO.
Il 19 marzo 2008 è stata condotta una ricerca, senza alcuna restrizione temporale, nelle banche dati MEDLINE, Cochrane Database of systematic reviews, nei siti delle autorità regolatorie USA ed europee, nella banca dati clinical trial.gov e nei registri dei trial delle aziende produttrici.
I trial inclusi dovevano: 1) essere randomizzati e controllati, su ipratropio bromuro o tiotropio bromuro per via inalatoria, con un follow-up =30 giorni; 2) aver arruolato pazienti con diagnosi di BPCO di qualsiasi gravità; 3) essere contro placebo oppure contro controllo attivo (es. agonisti ß-adrenergici per via inalatoria oppure combinazioni per via inalatoria di steroidi/agonisti ß-adrenergici); 4) riportare i dati sull’incidenza di eventi avversi cardiovascolari seri, compresi l’infarto del miocardio, lo stroke o la morte cardiovascolare.
L’outcome primario era di tipo composito e comprendeva infarto del miocardio non fatale, stroke non fatale (compreso il transient ischemic attack) e morte cardiovascolare (compresa la morte improvvisa). L’outcome secondario era la mortalità per qualsiasi causa.

Delle 703 citazioni potenzialmente rilevanti sono stati selezionati 17 trial, tutti in doppio cieco di cui 12 per il tiotropio e 5 per l’ipratropio (14783 pazienti in totale dei quali 7472 hanno ricevuto anticolinergici per via inalatoria e 7311 terapia di controllo). Nove trial hanno valutato anticolinergici contro placebo, 8 contro comparatori attivi, compresi salmeterolo per via inalatoria, la combinazione salmeterolo/fluticasone per via inalatoria, albuterolo. Cinque trial erano a lungo termine (da 48 settimane a 5 anni) e 12 a breve termine (da 6 a 26 settimane). Per 18 trial il FEV1 medio programmato è stato =50%, in uno 75%.

La metanalisi ha mostrato che l’uso degli anticolinergici per via inalatoria ha aumentato in misura significativa il rischio di morte cardiovascolare, infarto del miocardio o stroke (1,8% vs 1,2% per il controllo; RR 1,58 [CI 95% 1,21 – 2,06]; p<0,001) senza evidenza di eterogeneità tra i trial. Dall’analisi è emerso che gli anticolinergici per via inalatoria hanno aumentato in misura significativa il rischio di morte cardiovascolare (0,9% vs 0,5% per il controllo; RR 1,80 [CI 95% 1,17 – 2,77]; p = 0,008) e quello di infarto del miocardio (1,2% vs 0,8% per il controllo; RR 1,53 [CI 95% 1,05 – 2,23]; p = 0,03), ma non quello di stroke (0,5% vs 0,4% per il controllo; RR 1,46 [CI 95% 0,81 – 2,62]; p = 0,20).

Pur in presenza di una ridotta eterogeneità statistica tra i trial (I2 = 2%), l’analisi ha mostrato che l’uso degli anticolinergici non ha aumentato in misura significativa il rischio di mortalità per qualsiasi causa (2,0% vs 1,6% per il controllo; RR 1,26 [CI 95% 0,99 – 1,61]; p = 0,06).

L’analisi dei 5 trial (n=7267) a lungo termine (>6 mesi) ha mostrato che gli anticolinergici per via inalatoria hanno aumentato in misura significativa il rischio di morte cardiovascolare, infarto del miocardio o stroke (2,9% vs 1,8% per il controllo; RR 1,73 [CI 95% 1,27 – 2,36]; p<0,001). Risultati coerenti sono stati rilevati anche quando sono stati analizzati separatamente i dati relativi al tiotropio vs terapia di controllo (RR 2,12 [CI 95% 1,22 – 3,67]; p=0,008) e all’ipratropio vs terapia di controllo (RR 1,57 [CI 95% 1,08 – 2,28]; p = 0,02) in trial a lungo termine.

L’analisi dei 12 trial (n=7516) a breve termine (<26 settimane) ha mostrato che, sebbene in misura non significativa, gli anticolinergici per via inalatoria hanno aumentato il rischio di morte cardiovascolare, infarto del miocardio o stroke (0,5% vs 0,6% per il controllo; RR 1,16 [CI 95% 0,67 – 2,01]; p=0,60).

I limiti della metanalisi risiedono principalmente nella qualità dei dati riportati nei trial. Molti erano di dimensioni limitate, di breve durata e riportavano un basso numero di eventi cardiovascolari. Nessuno tra i trial considerati era stato disegnato per monitorare il rischio cardiovascolare, quindi gli outcome cardiovascolari potrebbero essere stati riportati in modo incompleto. La mancanza di dati utili non ha permesso di effettuare analisi di adeguata potenza statistica delle relazioni tempo-evento e dose-risposta, così come non è stato possibile effettuare analisi stratificate in base al FEV1, al consumo di sigarette, all’ipertensione, al diabete, all’ipercolesterolemia e all’uso concomitante di farmaci cardioprotettivi (statine, ACE inibitori).
I meccanismi attraverso i quali gli anticolinergici per via inalatoria aumentano il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con BPCO rimangono incerti. Il Lung Health Study ha mostrato un aumento nell’incidenza di tachicardia supraventricolare associato all’uso di ipratropio, consistente con la sua azione vagolitica (Anthonisen et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 333-39). In un trial contro placebo della durata di un anno è stato rilevato che il tiotropio per via inalatoria aumenta in misura significativa i livelli di IL-8 nel setto (Powrie et al. Eur Resp J 2007; 30: 472-78). È stato inoltre proposto che l’IL-8 sierica potrebbe aumentare il rischio di eventi cardiovascolari destabilizzando le placche aterosclerotiche già esistenti (Boekholdt et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1503-08). Rimane tuttavia da stabilire se le citochine proinfiammatorie possano giocare un ruolo nel mediare gli effetti cardiovascolari della BPCO (Circulation 2003; 107: 1514-19) e contribuire all’aumento del rischio associato all’uso di anticolinergici per via inalatoria.

Parole chiave: ipratropio bromuro e tiotropio bromuro, BPCO, metanalisi.

Riferimento bibliografico
Singh S et al. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008; 300:1439-50.

I dati sono stati ricavati dai database nazionali del Veterans Affairs (USA) su pazienti ricoverati e ambulatoriali, da banche dati farmaceutiche e sulla mortalità ed implementati con le informazioni ricavate dai Centers for Medicare & Medicaid Services.
Sono stati considerati eleggibili tutti pazienti di età =45 anni, con una diagnosi di BPCO effettuata tra il 1 ottobre 1999 e il 30 settembre 2003 nel corso di =2 visite ambulatoriali nell’arco di 12 mesi o ospedalizzati con una diagnosi primaria della patologia. I soggetti dovevano avere utilizzato i servizi del Veterans Health Administration health care per almeno 1 anno prima della diagnosi di BPCO ed essere in terapia con farmaci per l’apparato respiratorio. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti asmatici. Il follow-up iniziava dalla data della seconda visita ambulatoriale o di ospedalizzazione fino al decesso o al 30 settembre 2004.
I decessi avvenuti durante il periodo di follow-up sono stati identificati attraverso il database Veterans Affairs Vital Status, una combinazione dei database Veterans Affairs, Medicare e Social Security Administration, sui dati di mortalità, che contiene circa il 98% dei decessi tra i veterani (Sohn MW et al. Popul Health Metr 2006; 4: 2). Il 40% di questi decessi è stato selezionato random e su questo campione sono state determinate le cause di mortalità.

I casi sono stati suddivisi in 4 gruppi in funzione della causa del decesso: respiratoria, cardiovascolare, respiratoria o cardiovascolare e da tutte le cause. La mortalità da cause respiratorie è stata definita in termini di decessi da patologie dell’apparato respiratorio, mentre la mortalità da cause cardiovascolari come decessi dovuti a cardiopatia ischemica, cardiomiopatia, arresto cardiaco o aritmie. La data indice era quella del decesso.
Per ogni caso sono stati randomizzati fino a 10 controlli tra i pazienti eleggibili che erano sopravvissuti al momento dell’evento verificatosi tra i casi. I controlli sono stati incrociati con i casi in funzione di sesso, fasce di età (45-54, 55-64, 65-74, 75-84 e =85 anni), provenienza geografica e anno della diagnosi.

L’esposizione ai farmaci per l’apparato respiratorio è stata definita come la somministrazione nei 180 giorni precedenti ad ogni data indice. In particolare, è stata identificata l’esposizione a corticosteroidi per via inalatoria, ipratropio, ß-agonisti long-acting, teofillina e ß-agonisti short-acting. L’esposizione primaria è stata definita come un’esposizione nei 180 giorni precedenti l’index date. L’esposizione ai ß-agonisti short-acting non è stata considerata come parte del regime terapeutico ma è stata inclusa nell’analisi come covariata.
Le covariate sono state identificate attraverso i dati ricavati in un periodo compreso tra l’anno precedente alla diagnosi e la data indice. Per identificare l’uso di farmaci quali steroidi ad uso sistemico, antipertensivi, ipocolesterolemizzanti, antiaritmici e ipoglicemizzanti sono stati utilizzati i dati sulle prescrizioni farmaceutiche, mentre per identificare le comorbidità sono state utilizzate le diagnosi ambulatoriali e ospedaliere.

Tra 145.020 pazienti che incontravano i criteri di inclusione, 32.130 sono deceduti. Le cause della morte sono state identificate per 11.897 soggetti (2405 pazienti sono deceduti per patologie respiratorie e 3159 per cause cardiovascolari). Nell’ambito dell’analisi per la mortalità da cause respiratorie, i casi presentavano una minore frequenza di ipertensione e osteoartrite, una maggiore frequenza di insufficienza cardiaca cronica e un maggior numero di esacerbazioni di BPCO.
Tra i pazienti inclusi nell’analisi della mortalità da cause cardiovascolari, i casi presentavano una maggiore frequenza di comorbidità cardiovascolari e di esacerbazioni di BPCO, il che suggeriva una malattia respiratoria più severa. Rispetto ai controlli, i casi presentavano una prevalenza simile o maggiore nell’uso di farmaci per l’apparato respiratorio. Per ogni gruppo, i 3 regimi terapeutici maggiormente rappresentati sono stati nessuna terapia, ß-agonisti short-acting in monoterapia, ipratropio in monoterapia e corticosteroidi + ipratropio.

Dopo aver aggiustato i risultati in funzione delle covariate, sia i corticosteroidi per via inalatoria che i ß-agonisti long-acting sono stati associati ad una riduzione degli odds per la mortalità (OR 0,80; 95% CI 0,78-0,83 per i primi e 0,92 [0,88-0,96] per i secondi) al contrario dell’ipratropio, correlato ad un aumento della mortalità (OR 1,11; 1,08-1,15).
Per la mortalità causa-specifica, l’esposizione a teofillina è stata associata ad un incremento statisticamente significativo della mortalità da cause respiratorie rispetto al gruppo non esposto (OR 1,71; 1,46-2,00). Sia i ß-agonisti long-acting che i corticosteroidi per via inalatoria sono stati associati ad un aumento >10% della mortalità da cause respiratorie (OR 1,12; 0,97-1,30 e OR 0,88; 0,79-1,00, rispettivamente); in nessuno dei due casi l’associazione è risultata statisticamente significativa.
Per quanto riguarda la mortalità da cause cardiovascolari, l’esposizione ad ipratropio è stata associata ad un incremento del 34% del rischio (OR 1,34; 1,22-1,47) mentre quella ai corticosteroidi per via inalatoria è stata correlata ad una riduzione del 20% (OR 0,80 0,72-0,88). I ß-agonisti long-acting (OR 0,97; 0,84-1,11) e la teofillina (OR 1,16; 0,99-1,37) non sono stati associati ad un incremento statisticamente significativo nella mortalità da cause cardiovascolari.
Per ogni outcome valutato, le analisi di sensibilità per sottogruppi hanno fornito risultati simili ma hanno evidenziato un effetto dose dipendente.

Tra i diversi regimi terapeutici, quelli che includevano la teofillina sono stati associati ad un incremento della mortalità da cause respiratorie. Per la mortalità da cause cardiovascolari, l’ipratropio in monoterapia (OR 1,42; 1,27-1,59) ed in associazione a teofillina (OR 1,47; 1,09-1,98) è stato associato ad incremento del rischio, mentre con l’associazione con i corticosteroidi per via inalatoria la mortalità da cause cardiovascolari è stata ridotta (OR 1,04; 0,90-1,22; p<0,001). In tutti i gruppi, relativamente alla mortalità da tutte le cause, i corticosteroidi sono risultati associati ad un rischio ridotto sia in monoterapia sia in combinazione con altri farmaci, mentre ipratropio e ipratropio + teofillina sono stati correlati ad un incremento della mortalità.

Conflitto di interesse: alcuni autori hanno dichiarato di aver ricevuto dei fondi da diverse ditte farmaceutiche.

Parole chiave: ipratropio, BPCO, studio caso-controllo.

Riferimento bibliografico
Lee TA et al. Risk for death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 2008; 149: 380-90.

Lo studio multicentrico ISAAC ha coinvolto bambini di 6-7 anni e adolescenti di 13-14 anni. L’analisi qui riportata è stata condotta su 205487 bambini di 6-7 anni reclutati da 73 centri in 31 Paesi. Sono stati somministrati due questionari: il primo, quello di prevalenza, indagava i sintomi relativi alla malattia asmatica, rinocongiuntivite ed eczema; il secondo i possibili fattori ambientali di rischio o protettivi per lo sviluppo di asma o di disturbi allergici. I questionari sono stati formulati in maniera molto accurata, per ottenere il maggior numero di informazioni possibili, sia sulla prevalenza dei sintomi asmatici, di rinocongiuntivite, di sintomi allergici cutanei come eczemi, sia sull’assunzione di paracetamolo e di altri farmaci, sulla quantità e durata dell’assunzione, così come sullo stile di vita, abitudini alimentari, sesso, stato socioeconomico, presenza di animali domestici. Sono poi state effettuate analisi multivariate sia considerando l’utilizzo di paracetamolo nel primo anno di vita, sia l’utilizzo nei 12 mesi precedenti la compilazione dei questionari, su diversi gruppi dei diversi centri.

L’outcome primario era valutare l’associazione tra utilizzo del paracetamolo per affezioni febbrili nel primo anno di vita e sintomi d’asma all’età di 6-7 anni, espresso come odds ratio.
I risultati ottenuti hanno dimostrato che nel gruppo di bambini di 6-7 anni (n=194.555) ai quali era stato somministrato paracetamolo come antipiretico durante il primo anno di vita é emerso un rischio aumentato di sviluppo di sintomi asmatiformi simile nei due sessi: OR 1.74 [95% CI 1.63-1.85] nei maschi e OR 1.79 [95% CI 1.67-1.92] nelle femmine.
È poi stata presa in considerazione la presenza di rinocongiuntivite ed eczema; sono risultati anch’essi associati ad un consumo di paracetamolo nel primo anno d’età con aumento del rischio simile tra maschi e femmine e presente in popolazioni provenienti da diversi Paesi (con una prevalenza di base differente). Dall’analisi multivariata, è emerso che il rischio di sviluppare rinocongiuntivite ed eczema in bambini di 6-7 anni ai quali era stato somministrato paracetamolo nel primo anno di vita era rispettivamente del 22% e del 17% (OR 1.33[1.18-1.49] e 1.30[1.18-1.42]).

Per valutare un’associazione dose-correlata tra asma e assunzione di paracetamolo nell’anno precedente alla somministrazione dei questionari, sono stati considerati 205.487 bambini della stessa fascia d’età; l’OR rilevato è stato di 1.55 (1.46-1.65) per consumi medi (=1 assunzione nell’ultimo anno) rispetto alla non assunzione e un OR di 3.45 (3.22-3.69) per consumi elevati (=1 volta al mese nell’ultimo anno) rispetto alla non assunzione. Risultati simili sono stati evidenziati nei 105.023 bambini inclusi nell’analisi multivariata: OR 1.61 (1.46-1.77) per un consumo medio vs nessuna assunzione e 3.23 (2.91-3.60) per un consumo elevato vs nessuna assunzione.
Il rischio di asma per il consumo attuale di paracetamolo era del 38%; per quanto riguarda lo sviluppo di eczema e rinocongiuntivite il rischio era del 20% e del 32%, rispettivamente.

Da un’analisi dei dati di tutti centri è emerso che l’86% dei bambini che nell’anno precedente la somministrazione dei questionari avevano usato paracetamolo almeno 1 volta al mese, aveva assunto paracetamolo come antipiretico nel primo anno di vita; il 68% dei bambini che nell’anno precedente la somministrazione dei questionari avevano usato paracetamolo meno di una volta al mese e il 34% del gruppo che non aveva assunto paracetamolo nell’ultimo anno lo aveva utilizzato nel primo anno d’età. Quando il fattore “uso di paracetamolo nel primo anno di vita” è stato introdotto nel modello di analisi, l’OR per i sintomi asmatiformi è risultato rispettivamente di 1.52 per i bambini che lo avevano assunto meno di una volta al mese (1.38-1.68) e di 3.01(2.70-3.36) per quelli che lo avevano assunto più di una volta al mese.

I punti di forza dello studio sono le sue dimensioni e la natura multietnica della popolazione inclusa, che ha permesso di valutare bambini con prevalenze di malattia, stili di vita e piani di cure diversi. I limiti risiedono nella natura stessa dello studio retrospettivo e nei molteplici fattori di confondimento presenti. Gli autori riflettono inoltre sul fatto che malattie a carico delle basse vie respiratorie in età precoce sono di per sè associate ad un aumento del rischio di sintomi asmatiformi, di conseguenza l’utilizzo del paracetamolo in queste malattie potrebbe non corrispondere ad un reale aumento del rischio correlato al farmaco; fanno comunque notare che se questo può essere vero per l’asma, non si può dire lo stesso per quanto riguarda i sintomi cutanei come l’eczema.

L’utilizzo di paracetamolo nel primo anno di vita può quindi rappresentare un possibile fattore di rischio nello sviluppo di asma e affezioni allergiche. A favore di questa ipotesi vi è il riscontro di un aumento in parallelo dell’utilizzo di paracetamolo e aumento della prevalenza mondiale dell’asma. Infatti, dal 1985 il paracetamolo ha completamente sostituito l’aspirina come analgesico e antipiretico di scelta nei bambini, a causa del potenziale rischio di sindrome di Reye correlato all’aspirina. Per quanto riguarda i meccanismi biologici alla base di questa associazione è stata chiamata in causa l’infiammazione delle vie respiratorie dovuta alle ridotte concentrazioni dell’antiossidante glutatione a livello polmonare e la stimolazione dei linfociti TH2 che aumenta l’espressione fenotipica di malattie allergiche.

Conflitto di interesse: uno degli autori dichiara di aver ricevuto finanziamenti da una ditta farmaceutica.

Parole chiave: paracetamolo, bambini, studio multicentrico.

Riferimento bibliografico
Beasley R. et al. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjuntivitis, and eczema in children aged 6-7 years: analysis from phase three of the ISDAAC programme. Lancet 2008; 372: 1039-48.

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa progressiva e fatale caratterizzata dalla distruzione dei neuroni motori di cervello e midollo spinale con conseguente degenerazione degli assoni motori nella giunzione neuromuscolare.
L’incidenza annuale di SLA sporadica è stata stimata in 1,5-2 casi ogni 100.000 persone, con una prevalenza lievemente maggiore nei soggetti di sesso maschile; la sua incidenza aumenta proporzionalmente con l’età fino all’ottava decade di vita.

Utilizzando tecniche di data-mining sulle banche dati di segnalazioni spontanee di eventi avversi, è stato evidenziato un numero di report di SLA non proporzionale all’uso di statine.
Il presente studio si è posto l’obiettivo di ottenere una migliore comprensione del data mining signal SLA-statine attraverso l’analisi retrospettiva di dati provenienti dalla sorveglianza post-marketing e da trial clinici a lungo termine, controllati verso placebo, relativi alle statine.

Il data-mining, definito come l’uso di algoritmi computerizzati per l’identificazione di specifici pattern di associazioni in grandi banche dati, è una tecnica utilizzata dalla FDA allo scopo di individuare relazioni non proporzionate (più elevate di quanto atteso) nella segnalazione di eventi avversi associati a farmaci o altri prodotti terapeutici all’interno della banca dati AERS (Adverse Event Reporting System). Questa banca dati contiene oltre 4 milioni di segnalazioni post-marketing di eventi avversi riportati alla FDA, sia direttamente che attraverso le aziende farmaceutiche. La metodologia di data mining adottata dalla FDA applica l’algoritmo empirico Bayesiano MGPS (multi-item gamma Poisson shrinker).

Tutti i casi di SLA riportati in associazione a statine nella banca dati AERS sono stati revisionati da due neurologi della FDA. La FDA ha richiesto alle ditte produttrici di lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina e rosuvastatina, di fornire tutti i casi di SLA diagnosticati durante gli RCT di durata =6 mesi. La ricerca è stata effettuata per il periodo compreso tra la data di immissione in commercio di ciascuna statina ed il 31 dicembre 2006.

L’analisi MGPS ha mostrato che l’associazione tra SLA e statine risulta 1,6-8,5 volte più frequente di quanto atteso per altri farmaci ed eventi avversi presenti nel database AERS.
In particolare, atorvastatina, simvastatina e cerivastatina hanno mostrato i livelli di associazione più elevati. Nel 2006 l’AERS ha ricevuto 155.126 report di eventi avversi associati ad uso di statine, dei quali 109 menzionavano SLA, oppure morbo di Lou Gehrig o patologia dei motoneuroni. Sono state escluse 18 schede in quanto la diagnosi di SLA non era confermata oppure era giustificabile da altre patologie (es. paraparesi spastica familiare, neuropatia assonale acuta paraneoplastica, malattia di Charcot-Marie-Tooth).
Complessivamente sono stati quindi individuati 91 report di SLA associati a statine. Delle 91 segnalazioni, 57 erano di provenienza statunitense e 32 di queste fornivano informazioni sul dosaggio, seppur non sufficienti per determinare l’esistenza di una correlazione significativa dell’evento con la dose. Un totale di 54 segnalazioni descriveva i sintomi iniziali della SLA, rappresentati nella maggior parte dei casi da debolezza muscolare (n=30), seguita da sintomi bulbari come disturbi dell’eloquio o difficoltà della deglutizione (n=13). Nei casi descritti, l’evento non migliorava alla sospensione delle statine.

Sono stati analizzati 41 RCT di durata compresa tra 6 mesi e 5 anni che includevano complessivamente 64602 pazienti randomizzati a statine, per un totale di esposizione di 212.775 anni-persona (durata media di trattamento pari a 3.3 anni). L’esposizione al placebo effettuata su 56362 pazienti corrispondeva a 200.078 anni-persona (durata media di trattamento pari a 3.5 anni). Dai dati provenienti dagli RCT sono stati registrati un totale di 19 casi di SLA, di cui 9 riportati nei soggetti trattati con statine e 10 in quelli in terapia con placebo.

Le limitazioni delle banche dati di segnalazione spontanea di reazioni avverse da farmaco sono ben note e si riferiscono in modo particolare alla mancanza di randomizzazione e di gruppi controllo formali, alla troppo ampia variabilità della qualità e quantità delle informazioni incluse nei report, all’influenza dei reporting bias. I dati provenienti dagli RCT non presentano le suddette limitazioni ma, in genere, sono di durata troppo breve e non sono disegnati ad hoc per la valutazione della comparsa di SLA, il follow-up non supera i 30 giorni ed i pazienti inclusi nello studio sono tolleranti alle statine, riducendo così la possibilità di comparsa di eventi avversi gravi. Il tasso di mortalità per SLA negli Stati Uniti non ha subito incrementi dopo l’introduzione in commercio della prima statina avvenuta nel 1987.

Riferimento bibliografico
Colman E et al. An evaluation of a data mining signal for amyotrophic lateral sclerosis and statins detected in FDA's spontaneous adverse event reporting system. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008; 29. DOI 10.1002/pds.1643.

Una bambina di 36 mesi manifestava episodi ricorrenti di sanguinamento vaginale, ognuno della durata di pochi giorni. La bimba era in buona salute, con peso e altezza nella norma (rispettivamente 16 kg e 99 cm), non aveva una storia di patologie importanti o di interventi chirurgici, nè aveva utilizzato farmaci o prodotti cosmetici. L’esame clinico evidenziava ginecomastia e iperpigmentazione dei capezzoli. L’ecografia mostrava un aumento del volume dell’utero e piccole ovaie. Il quadro clinico suggeriva un’esposizione ormonale esogena.
Poche settimane dopo, in seguito ad indagini effettuate circa la possibile esposizione a sostanze che alterano il sistema endocrino, provenienti da fonti diverse dal cibo, la madre ha riferito di utilizzare una lozione per capelli preparata su misura.
La bimba era solita accarezzare e giocare con i capelli della madre prima di dormire; inoltre giocava con i pettini della madre e con le fiale vuote della lozione per capelli.
Sono stati prelevati campioni di capelli della bambina e di entrambi i genitori. Alla madre è stato consigliato di non utilizzare prodotti per uso topico. Sei mesi dopo, è stata osservata una regressione completa dei segni di femminilizzazione, con ritorno ai valori normali degli esami ormonali e delle dimensioni dell’utero.

Sono state analizzate le lozioni per capelli fornite dalla madre per valutare la presenza e la concentrazione degli estrogeni mediante cromatografia liquida accoppiata a UV e spettrometro di massa. Inoltre i campioni di sangue e urine della bambina e dei genitori sono risultati negativi per ormoni sintetici (boldenone, dietilstilbestrolo, etinilestradiolo, 19 nor-testosterone, stanozololo, trenbolone, zeranolo). Le analisi hanno evidenziato la presenza di bassi livelli plasmatici di gonadotropine ed estradiolo, senza marker tumorali. Tuttavia, la lozione per capelli, utilizzata dalla madre, conteneva etinilestradiolo e i campioni dei capelli della bambina e della madre sono risultati positivi per etinilestradiolo in concentrazioni rispettivamente pari a 10.600 e 46.600 ng/g (media di due determinazioni effettuate sullo stesso estratto).

Gli autori evidenziano che spesso è difficile determinare l’esatto meccanismo dell’esposizione ai farmaci. Una delle importanti cause di incertezza è rappresentata dal ritardo tra l’osservazione dei segni clinici e il campionamento della matrice biologica (ad esempio, in questo caso si è trattato di diverse settimane). Ciò comporta che i metaboliti attivi vengano eliminati dal sangue e dalle urine.
Nello stesso periodo, gli autori di questo case report hanno osservato altri 2 casi (due fratelli maschi, di 4 e 2 anni) con ginecomastia. Tuttavia, non è stato possibile identificare l’ormone nei campioni di capelli dai bambini e dalla madre, probabilmente a causa del recente taglio di capelli e della minore lipofilia dell’ormone (17-a estradiolo) contenuto nella lozione (invece di etinilestradiolo) che potrebbero aver influenzato il tasso di accumulo nei capelli.

Il caso descritto dimostra che i metodi analitici effettuati sulla matrice biologica (come i capelli), che accumula steroidi per un lungo periodo di tempo, possono identificare l’origine della contaminazione. L’esposizione a steroidi attraverso preparazioni transdermiche aumenta il loro accumulo nei capelli come composti non polari (non coniugati). L’esposizione orale spesso non determina deposizione del farmaco nei capelli, a causa del suo intenso metabolismo.
Nel caso riportato, dati il basso peso corporeo e la pelle meno cheratinizzata della bambina, si ipotizza che il contatto tra le sue mani e i capelli della madre abbia favorito l’assorbimento del farmaco a tal punto da rendere manifesti i segni di esposizione agli estrogeni.
Tuttavia, sono da rilevare alcuni limiti. Anche se il quadro clinico fa propendere per un’intossicazione da estrogeni, non si possono escludere altre possibili cause diverse dal contatto con la lozione per capelli. Ad esempio, la bimba potrebbe aver ingerito la lozione oppure altri bambini potrebbero aver applicato la lozione sui suoi capelli.
La regressione dei segni clinici di estrogenizzazione non esclude effetti a medio e a lungo termine. Un’esposizione breve a prodotti a base di estrogeni durante l’età dello sviluppo può determinare danni a lungo termine. Ciò è stato dimostrato sia nei casi in cui gli estrogeni sono stati assunti probabilmente come residui nei cibi, sia nei casi in cui la sostanza attiva è stata assorbita tramite l’uso di cosmetici contenenti parabeni.

Parole chiave: formulazioni estrogeniche topiche, reazioni avverse pediatriche, case report.

Riferimento bibliografico
Guarneri MP et al. Estrogen exposure in a child from hair lotion used by her mother: Clinical and hair analysis data. Clinical Toxicology 2008; 46: 762-4.

Nel Regno Unito (UK), sono stati registrati tre glitazoni: troglitazone (entrato in commercio ad ottobre 1997), rosiglitazone (luglio 2000) e pioglitazone (novembre 2000). Troglitazone è stato ritirato in UK nel dicembre 1997, dopo pochi mesi dal suo lancio, a causa di un cospicuo numero di segnalazioni di gravi eventi avversi epatici. L’epatotossicità non viene considerata un effetto di classe dei glitazoni. Tuttavia, in letteratura, sono stati descritti casi di danno epatocellulare e 1 caso di insufficienza epatica fatale durante il trattamento con pioglitazone. Oltre all’epatotossicità, desta preoccupazione il rischio di insufficienza cardiaca, ritenzione di fluidi, aumento ponderale e anemia associato all’uso di pioglitazone.

Questo studio di coorte è stato condotto utilizzando la metodologia osservazionale di prescription-event monitoring (PEM) per monitorare la sicurezza post-marketing di pioglitazone in medicina generale in UK.

I pazienti sono stati individuati attraverso le prescrizioni in medicina generale di pioglitazone dispensate dal National Health Service tra novembre 2000 e giugno 2001. I dati sulle prescrizioni vengono trasmessi alla Drug Safety Research Unit (DRSU) dalla Prescription Pricing Authority (attualmente, Prescription Pricing Division). Un semplice questionario “green form” è stato inviato a tutti i medici prescrittori circa 8 mesi dopo la prima prescrizione di pioglitazone identificata dal DRSU per ciascun paziente. Il “green form” richiede di riportare qualsiasi “evento” insorto dall’inizio del trattamento con pioglitazone. Con il termine “evento” si definisce ogni nuova diagnosi, ogni richiesta per una consulenza specialistica o per un ricovero ospedaliero, qualsiasi aggravamento (o miglioramento) inatteso di patologie in atto, qualsiasi sospetta reazione avversa ai farmaci, qualsiasi alterazione clinicamente rilevante dei parametri di laboratorio e qualsiasi altro disturbo considerato tanto rilevante da essere riportato nelle note del paziente.

I medici dovevano anche fornire i dati demografici del paziente, le indicazioni per la prescrizione di pioglitazone, il dosaggio al momento dell’inizio della terapia e al momento dell’evento, le date di inizio e fine trattamento, le cause di sospensione del farmaco, la somministrazione concomitante di un altro antidiabetico e la causa dei decessi. Veniva, inoltre, richiesto di indicare se l’evento poteva essere classificato come reazione avversa associata a pioglitazone e se era stato segnalato al Committee on Safety of Medicines o all’azienda produttrice del farmaco. I “green forms” raccolti che non riportavano i dati demografici del paziente o le informazioni cliniche sono stati considerati ‘nulli’ e pertanto esclusi dallo studio.

Per rilevare l’insorgenza di eventi precoci associati a pioglitazone è stata calcolata la differenza tra l’incidenza di densità del primo mese (ID1) e quella calcolata nei mesi 2-6 (ID2-6) della terapia con un intervallo di confidenza al 99%. La differenza positiva indicava che l’incidenza di densità del primo mese era più alta rispetto a quella dei mesi successivi.

La coorte finale comprendeva 12.772 pazienti (età media 62 anni; 53,1% maschi). La dose iniziale più frequentemente prescritta è stata di 15 mg. Sul totale della coorte, 286 soggetti (2,2%) assumevano pioglitazone in monoterapia, mentre per 11.988 pazienti (94%) il farmaco era somministrato in associazione con altri antidiabetici. Le combinazioni utilizzate più comunemente erano pioglitazone/metformina (33.6%), pioglitazone/sulfonilurea (25%) e pioglitazone/metformina/sulfonilurea (18%). Inoltre l’insulina era impiegata con pioglitazone come unico farmaco concomitante o in associazione con un altro antidiabetico nel 3,7% dei pazienti.

Dei 3690 pazienti che hanno sospeso il farmaco (29% della coorte), 1143 (8.9%) hanno interrotto la terapia a causa di uno scarso controllo glicemico. Edema/ritenzione di fluidi (n=121) e aumento ponderale (n=118) rappresentavano gli eventi avversi che più frequentemente hanno causato sospensione del trattamento. Malessere/stanchezza (n=30) e nausea/vomito (n=28) costituivano le sospette reazioni avverse più frequentemente associate a pioglitazone. Le manifestazioni cliniche considerate come eventi precoci del trattamento (con insorgenza prevalentemente durante il primo mese della terapia) sono state malessere/stanchezza, nausea/vomito, vertigine, cefalea/emicrania, diarrea, aumento ponderale e alterazione delle funzioni epatiche. Un totale di 118 eventi di alterazioni delle funzioni epatiche (alterazioni dei valori delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina) è stato osservato in 107 pazienti. Di questi 118 eventi, 36 (0,3%) erano alterazioni delle transaminasi mentre in 47 casi il segnalatore non ha specificato quale parametro dei test di funzionalità epatica risultasse alterato.

Il numero totale dei decessi riportati è stato 221 (1,73%). Le cause sono state identificate in 160 pazienti (72,4%) dei quali 152 sono stati registrati durante il trattamento con pioglitazone. Nessuno decesso è stato attribuito alla terapia con pioglitazone. Ottantuno decessi sono stati attribuiti a cause cardiovascolari: 48 associati ad infarto del miocardio/ischemia cardiaca (47 durante il trattamento con piolitazone) e 15 dovuti ad emorragia cerebrale/arteriosclerosi cerebrale/ictus ischemico (14 durante il trattamento con pioglitazone). In 28 pazienti l’insufficienza cardiaca è stata riportata come causa di morte, in 5 di essi come unica causa di morte, in 14 associata a ischemia cardiaca/infarto del miocardio, in 2 a patologia cardiaca da ipertensione, in 1 a cardiomiopatia e in 6 casi a cause di morte non cardiache.

Due pazienti sono state esposte a pioglitazone durante la gravidanza: in un caso l’esposizione è avvenuta durante il primo mese di gestazione, il cui esito è stato favorevole (assenza di anomalie congenite); la seconda esposta durante le prime 6 settimane, ha partorito un neonato affetto da sirenomelia, malformazioni congenite associate a ipoplasia polmonare e malattia della membrana ialina alla 32° settimana (il neonato è deceduto 3 ore dopo la nascita).

Parole chiave: pioglitazone, sicurezza, studio osservazionale.

Riferimento bibliografico
Kasliwal R et al. Monitoring the safety of pioglitazone. Results of a prescription-event monitoring study of 12772 patients in England. Drug Safety 2008; 31: 839-50.

La sclerosi multipla (MS) è una patologia neurologica cronica definita sia da un punto di vista anatomo-patologico (demielinizzazione del SNC immuno-mediata e lesioni assonali) che clinico (esacerbazioni, progressione della disabilità) (*).
Questo studio in aperto, svolto in 81 centri di 14 paesi, tra cui anche l’Italia, ha confrontato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di interferone beta-1a per via sc 3 volte/settimana rispetto a glatiramer acetato sc 1 volta/die.
Tra febbraio e dicembre 2004 sono stati reclutati 764 pazienti, di età compresa tra 18 e 60 anni, con diagnosi di sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) secondo i criteri di McDonald e con un punteggio alla expanded disability status scale (EDSS) tra 0 e 5,5. Erano inclusi pazienti con almeno un attacco negli ultimi 12 mesi e clinicamente stabili o neurologicamente migliorati nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione. Rappresentavano criteri di esclusione gravidanza o allattamento, MS progressiva, trattamento con farmaci steroidei o ormoni adrenocorticotropi nelle 4 settimane precedenti, pregresse terapie con interferone beta, glatiramer acetato o cladribina, irradiazione linfoide totale, trasfusioni di plasma nei 3 mesi precedenti, impiego di gammaglobuline per via endovenosa nei 6 mesi precedenti, di citochine o anticitochine nei 3 mesi precedenti o immunosoppressori negli ultimi 12 mesi.

I pazienti reclutati sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a ricevere 44 mcg di interferone beta-1a per via sc 3 volte/settimana o 20 mg di glatiramer acetato per via sc 1 volta/die, per 96 settimane. Secondo il protocollo dello studio, dopo 28 giorni dalla visita di screening, i pazienti iniziavano l’assunzione di uno dei due farmaci in esame (visita 0), per poi essere seguiti per un follow-up di 4, 12, 24, 48, 72 e 96 settimane. Tutti i pazienti in corrispondenza della visita 0 sono stati sottoposti ad una risonanza magnetica cerebrale, che per 460 soggetti è stata ripetuta anche alle settimane 24, 48, 72 e 96.

Outcome primario dello studio era il tempo della prima recidiva durante le 96 settimane di trattamento. Gli end point secondari includevano il numero medio delle lesioni attive T2, il numero medio di lesioni captanti il gadolinio, modificazioni del volume delle lesioni captanti il gadolinio e modificazioni del volume delle lesioni T2. Gli end point terziari includevano lesioni CUA (Comined Unique Active), nuova ipointensità T1, volume della lesione T1 ipointensa, volume cerebrale e progressione della disabilità.

Degli 803 soggetti reclutati, 764 sono stati randomizzati alla terapia con interferone beta-1a (n=386) o con glatiramer acetato (n=378); di questi, 625 hanno completato le 96 settimane dello studio. I due gruppi di pazienti presentavano al basale le stesse caratteristiche demografiche e cliniche, con uno score EDSS medio di 2,3 punti e con un solo attacco nei 24 mesi precedenti l’arruolamento nel 34% del campione (n=263; 40% nel gruppo interferone beta-1a e 29% nel gruppo glatiramer acetato). Non è stata rilevata alcuna differenza nella storia della sclerosi multipla, sebbene i pazienti in trattamento con glatiramer acetato presentassero un numero maggiore di recidive precedenti l’inizio dello studio ed un impiego maggiore di corticosteroidi negli ultimi 6 mesi. I due gruppi di pazienti erano simili anche per le lesioni captanti il gadolinio nella risonanza magnetica eseguita al basale, presenti nel 39% del gruppo interferone beta-1a e nel 41% del gruppo glatiramer acetato.

Per quanto riguarda l’outcome primario, il 16% del gruppo interferone beta-1a vs il 17% del gruppo glatiramer acetato hanno avuto almeno una recidiva durante le 96 settimane di trattamento, con nessuna differenza significativa tra i bracci relativamente al tempo di insorgenza dell’evento (HR 0,94, 95% CI 0,74-1,21, p=0,64).
Fra gli end point secondari, i due gruppi di trattamento non hanno mostrato alcuna differenza nel numero medio delle lesioni attive T2 e nelle modificazioni del volume delle lesioni captanti il gadolinio; queste ultime sono risultate significativamente minori nel gruppo interferone beta-1a (0,2 versus 0,4; p=0,0002).
Per quanto riguarda gli end point terziari, nessuna differenza è stata osservata nel numero medio di nuova ipointensità T1 tra i due gruppi mentre il numero medio di lesioni CUA/paziente/scansione è stato significativamente inferiore nel gruppo interferone beta-1a, per il quale è stata anche valutata una maggiore riduzione del volume cerebrale rispetto al gruppo glatiramer acetato.
Esaminando le reazioni avverse, la frequenza degli eventi gravi è stata simile nei due gruppi (8% con interferone beta-1a versus 7% con glatiramer) e non hanno rappresentato un’importante causa di interruzione del trial.

Alla luce dei risultati ottenuti non sono emerse differenze significative riguardo al tempo della prima recidiva tra interferone beta-1a e glatiramer acetato nel trattamento della RRMS. La popolazione presa in esame nello studio REGARD oltre a presentare una minore incidenza di malattia attiva rispetto ai pazienti inclusi in precedenti trial clinici (BEYOND-0’Connor et al. European Neurological Society Meeting, 2006; CAMMS223-Polman CH et al. N Engl J Med 2006; 354: 899; AFFIRM-Coles A. Annual Meeting of the American Acedemy of Neurology, 2007), ha manifestato un numero inferiore di recidive rispetto a quanto poteva essere previsto avendo come riferimento i dati precedenti: infatti solo 258 pazienti (34%) sono andati incontro ad un numero di recidive =1, contrariamente ai 460 attesi. Possibili spiegazioni possono essere la bassa attività della malattia nei soggetti arruolati e il ridotto numero dei partecipanti (ogni gruppo avrebbe dovuto comprendere almeno >1000 soggetti). A fronte di tutto ciò, l’analisi degli end point secondari e terziari evidenzia un profilo favorevole dell’interferone beta-1a (minori lesioni captanti il gadolinio e riduzione del numero di lesioni CUA), che trova spiegazione nella maggiore rapidità d’azione di quest’ultimo rispetto al glatiramer acetato.

(*) In Italia risultano autorizzati per il trattamento della MS corticosteroidi (tra cui il metilprednisolone), mitoxantrone, glatiramer acetato, interferoni, natalizumab.

Conflitto di interesse: diversi autori dichiarano di avere ricevuto finanziamenti da varie ditte farmaceutiche. Lo studio è sponsorizzato da Serono e Pfizer che hanno gestito e analizzato i dati. Gli autori avevano pieno accesso ai dati e la responsabilità della decisione finale di pubblicare il manoscritto.

Parole chiave: Sclerosi multipla recidivante-remittente, interferone beta 1/glatiramer acetato, studio in aperto.

Riferimenti bibliografici
Mikol DD et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol 2008; 7: 903-13.
Sorensen PS. REGARD: what can we learn from randomised, open label, head-to-head studies? Lancet Neurol 2008; 7: 864-66.

Questo studio rappresenta il proseguimento di un altro lavoro pubblicato nel 2005, in cui è stata valutata l’aggiunta del rituximab alla chemioterapia standard (CVP), in pazienti non precedentemente trattati con FL di grado III/IV (Marcus R et al. Blood 2005; 105: 1417-23).
Lo scopo di questo studio è stato quindi confrontare gli outcome a lungo termine nella medesima popolazione e di valutare il valore predittivo dei fattori prognostici conosciuti in seguito a trattamento con R-CVP.

Nello studio condotto in 47 centri, tra il 2000 e il 2002, sono stati randomizzati 321 pazienti (=18 anni, affetti da FL CD20+ al III o IV stadio, confermato da biopsia linfonodale) a ricevere CVP più rituximab (R-CVP; n= 159, 88 maschi, età mediana 52 anni) o solo CVP (n= 162, 85 maschi, età mediana 53 anni) per al massimo 8 cicli. I criteri di esclusione sono stati: evidenza di trasformazione istologica in linfoma a grandi cellule B diffuse, coinvolgimento del sistema nervoso, storia di malattia cardiaca severa o di precedente tumore diverso da carcinoma in situ della cervice e basalioma, compromissione della funzionalità renale o epatica non causate dal linfoma, HIV, epatite B o C.
Il gruppo CVP ha ricevuto una combinazione di 750 mg/m2 di ciclofosfamide ev e 1,4-2 mg/m2 di vincristina ev il giorno 1 e 40 mg/m2/die di prednisone per os i giorni 1 e 5; il gruppo R-CVP ha ricevuto in aggiunta 375 mg/m2 di rituximab ev il primo giorno di ogni ciclo.
Il periodo di follow-up mediano è stato di 53 mesi; nello studio precedente era stato di 30 mesi. L’end point primario è stato il tempo di fallimento terapeutico (TTF), definito come il tempo intercorso tra la randomizzazione e almeno uno dei seguenti eventi: progressione della malattia (PD), ricaduta dopo la risposta, adozione di un nuovo trattamento antilinfoma (NLT), malattia stabile dopo 4 cicli (SD4) o morte per qualsiasi causa. Gli end point secondari sono stati: il tempo di progressione (TTP), la frequenza di risposta, la sopravvivenza complessiva (OS), la durata di risposta, il tempo intercorso prima di un successivo trattamento antilinfoma o morte e la sopravvivenza senza malattia. Lo studio ha incluso un’analisi multivariata per rilevare sull’outcome valutato come TTP l’effetto predittivo di diversi parametri, tra i quali età, LDH, FLIPI, IPI, coinvolgimento del midollo osseo, sintomi B, espansione della malattia, aree nodali, emoglobina.

Il 68% (n=108) dei pazienti del gruppo CVP e l’85% (n=137) del gruppo R-CVP hanno completato gli 8 cicli di terapia; un minor numero di pazienti del gruppo R-CVP (n=25) rispetto al gruppo CVP (n=51) si è ritirato dopo il ciclo 4 a causa di una risposta insufficiente al trattamento.
I pazienti del gruppo R-CVP hanno mostrato un significativo prolungamento del TTF vs i pazienti trattati con CVP (p<0,0001). Gli end point secondari hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante nel gruppo R-CVP in confronto al gruppo CVP: il TTP (p<0,0001), la durata di risposta (p<0,0001), il tempo prima di un successivo trattamento antilinfoma (p<0,0001). La durata mediana di risposta nei pazienti R-CVP che avevano conseguito una remissione completa (CR) o una remissione completa non confermata (CRu) non è stata ancora definita ed è stata di 25 mesi nei pazienti che hanno raggiunto una remissione parziale (PR).
Il rituximab ha causato un significativo miglioramento dell’OS con un follow-up mediano di 53 mesi (p=0,029); la stima di OS a 48 mesi è stata dell’83% nel gruppo R-CVP e del 77% in quello CVP.
L’analisi univariata ha dimostrato un miglioramento nel TTP indipendentemente dai sottogruppi FLIPI, IPI, dall’istologia di base, dalla presenza o assenza di sintomi B e dall’estensione della malattia. Il prolungamento del TTP nel gruppo R-CVP è stato osservato in pazienti (80%) con emoglobina =12 g/dL (p<0,0001) ma non nei pazienti (n=64) con emoglobina <12 g/dL (p=0,3941).
L’analisi multivariata ha evidenziato che solo FLIPI è un parametro prognostico significativo per TTP in aggiunta al tipo di trattamento.
L’incidenza degli eventi avversi è stata simile nei due gruppi.

Il beneficio addizionale di R versus CVP era rappresentato da una riduzione stimata del 40% del rischio di morte (HR=0,60; 95% CI, 0,38-0,96).

Conflitto di interesse: gli autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche.

Parole chiave: rituximab, linfoma follicolare, follow-up a lungo termine.

Riferimento bibliografico
Marcus R. et al. Phase III Study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-86.
Horning SJ. Follicular lymphoma, survival, and rituximab: is it time to declare victory? J Clin Oncol 2008; 26: 4537-38.