Sommario

o Antipsicotici atipici e rischio di morte cardiaca improvvisa

o Una metanalisi sugli antipsicotici di seconda generazione versus la prima generazione nel trattamento della schizofrenia

o Risposta al placebo in studi clinici randomizzati sugli antidepressivi per la depressione maggiore in età pediatrica

o Morte improvvisa di un’atleta di fitness di sesso femminile e possibile correlazione con l’uso di steroidi anabolizzanti (AAS) ed efedrina

o Effetti dell’olio di pesce su aritmie e mortalità: una revisione sistematica

o Comorbidità e ripetute ospedalizzazioni causate da reazioni avverse da farmaci negli anziani: studio di coorte retrospettivo

o Eventi avversi gravi in pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale trattati con infliximab: uno studio di coorte olandese della durata di 9 anni

o Esposizione materna ad antagonisti dell’acido folico e gravidanze con esiti negativi dipendenti dalla placenta

- Dispositivi medici in evidenza -

o Il dolore postoperatorio in seguito a frattura dell’anca dipende dalla procedura chirurgica

o Outcome a lungo termine in pazienti sottoposti a stent in trattamento con duplice terapia antiaggregante per via orale e che necessitano di anticoagulanti orali

o Mortalità acuta in pazienti ospedalizzati sottoposti a ecocardiografia con o senza agenti di contrasto ultrasonici: risultati di un registro multicentrico in 4.300.966 pazienti consecutivi

o La maschera laringea (Laryngeal Mask Airway – LMA) Supreme™: una maschera laringea monouso con una accesso esofageo. Uno studio randomizzato, cross-over con LMA ProSeal™ in pazienti paralizzati e anestetizzati

Gli antipsicotici tipici bloccano le correnti di ripolarizzazione mediate dal potassio e prolungano l’intervallo QT, importante meccanismo causale per l’insorgenza di tachiaritmie ventricolari che spesso causano morte cardiaca improvvisa. Alcuni studi epidemiologici controllati hanno mostrato che il rischio di cardiotossicità da antipsicotici convenzionali è dose-dipendente.
Le conoscenze sulla sicurezza cardiaca degli antipsicotici atipici, che hanno ampiamente rimpiazzato nella pratica clinica i tipici, sono invece piuttosto limitate. Alcuni di questi farmaci bloccano le correnti di potassio ripolarizzanti, prolungano la ripolarizzazione ventricolare e mostrano effetti elettrofisiologici simili a quelli prodotti dagli antipsicotici di vecchia generazione.

Sebbene siano stati segnalati dei casi di torsioni di punta tra gli utilizzatori di antipsicotici atipici, non è noto però se questi farmaci possano incrementare il rischio di morte cardiaca improvvisa nella stessa misura dei tipici.
È stato quindi condotto un ampio studio retrospettivo al fine di confrontare il rischio di morte cardiaca improvvisa associato ad entrambe le classi di antipsicotici. Lo studio ha stimato l’incidenza aggiustata dell’evento tra gli utilizzatori correnti di farmaci antipsicotici nel periodo compreso tra il 1 gennaio 1990 ed il 31 dicembre 2005, utilizzando dati di prescrizione computerizzati appartenenti al Medicaid del Tennessee (USA).

I pazienti inclusi nella coorte erano di età compresa tra 30 e 74 anni, arruolati nel Medicaid Tennessee da almeno 734 giorni e con accesso regolare alle cure sanitarie, definito come la presenza di almeno una prescrizione ed una visita medica extraospedaliera in ciascuno dei due anni precedenti. Sono stati esclusi i pazienti ad alto rischio di morte per cause non cardiache.
La coorte ha incluso i soggetti che avessero almeno un giorno “qualificante”, che documentasse cioè l’impiego di antipsicotici (primo giorno di follow-up) durante il periodo di studio.
I farmaci presi in considerazione singolarmente nell’analisi sono stati: aloperidolo, tioridazina (antipsicotici tipici); clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina (antipsicotici atipici). I restanti antipsicotici tipici ed atipici sono stati analizzati in maniera complessiva per ciascuna sottoclasse farmacologica.
Per ciascun utilizzatore di antipsicotici sono stati selezionati due controlli, appaiati per sesso ed età e primo giorno di follow-up. Il follow-up è stato esteso dal primo giorno “qualificante” fino al termine dello studio oppure il decesso del paziente, l’interruzione dell’arruolamento al Medicaid o la decadenza di uno qualunque dei criteri di eleggibilità allo studio.
È stata effettuata un’analisi secondaria al fine di valutare ulteriori fattori di confondimento legati all’utilizzo di antipsicotici per indicazioni diverse dalla schizofrenia o psicosi correlate (es. disturbi dell’umore) per le quali erano disponibili terapie farmacologiche alternative, calcolando per ciascun componente del gruppo di controllo lo score di propensione (valore predittivo di probabilità che i soggetti potessero diventare utilizzatori di antipsicotici).
Sono stati definiti utilizzatori correnti i pazienti che ricevevano una nuova prescrizione di antipsicotici al massimo entro sette giorni dal termine dell’utilizzo della precedente.
L’uso corrente è stato ulteriormente classificato sulla base delle dosi dei farmaci che sono state espresse come equivalenti approssimati di 100 mg di clorpromazina e poi suddivise in dosi basse (<100 mg), moderate (da 100 a 299 mg) o alte (=300 mg).

L’end point primario è stato la morte cardiaca improvvisa avvenuta in comunità, definita come una condizione fatale improvvisa compatibile con tachiaritmia ventricolare e che si fosse verificata in assenza di altre cause non cardiache. I dati relativi alla mortalità sono stati ottenuti tramite i certificati di morte computerizzati collegati ai file presenti nella bancadati Medicaid .
Sono stati esclusi i decessi intraospedalieri, le morti non improvvise o dovute a cause estrinseche (es. da sovradosaggio di farmaci), malattie non cardiache (es. polmonite), o che avessero caratteristiche non compatibili con la tachiaritmia ventricolare (es. insufficienza cardiaca).

L’analisi primaria ha considerato 44.218 e 46.089 pazienti in trattamento, rispettivamente, con un singolo farmaco antipsicotico tipico ed atipico, confrontati con 186.600 non utilizzatori di antipsicotici. I partecipanti allo studio, di età media pari a 45,7 anni e prevalentemente di sesso femminile (65,2%), avevano caratteristiche demografiche sovrapponibili.

Durante il periodo di follow-up di 1.042.159 anni-persona, sono stati registrati 1.870 casi di morte cardiaca improvvisa. Gli utilizzatori correnti di antipsicotici tipici e atipici hanno mostrato frequenze più elevate dell’evento rispetto ai non utilizzatori, con rapporti dei tassi di incidenza aggiustati pari a 1,99 (95% CI 1,68-2,34) e 2,26 (95% CI 1,88-2,72), rispettivamente. L’analisi ha rivelato un aumento significativo del rischio di morte per ciascun principio attivo in studio.

Il rapporto del tasso di incidenza degli utilizzatori di antipsicotici atipici confrontati ai trattati con i tipici è risultato pari a 1,14 (95% CI 0,93-1,39). Non è stato evidenziato un aumento significativo del rischio di morte cardiaca improvvisa per i vecchi utilizzatori rispetto ai non utilizzatori (rapporto del tasso di incidenza, 1,13; 95% CI 0,98-1,30).
Tra gli utilizzatori correnti, il rischio si è modificato significativamente con l’aumento della dose. Per i pazienti trattati con antipsicotici tipici, i rapporti dei tassi di incidenza variavano tra 1,31 (95% CI 0,97-1,77) quando il farmaco è stato somministrato a bassi dosaggi e 2,42 (95% CI 1,91-3,06) per i pazienti in terapia con dosaggi più alti (p<0.001).
Tra gli utilizzatori di antipsicotici atipici, i rapporti dei tassi di incidenza aumentavano da 1,59 (95% CI 1,03-2,46) per i bassi dosaggi a 2,86 (95% CI 2,25-3,65) per i pazienti trattati con dosi elevate (p=0.01).
Gli utilizzatori correnti di tioridazina ad alte dosi (=300 mg) hanno mostrato complessivamente il più elevato aumento del rischio (rapporto tassi incidenza 5,05; 95% CI 3,09-8,27). I risultati erano sovrapponibili nella coorte che è stata confrontata sulla base dello score di propensione.

Il principale limite di questo studio è il potenziale di confondimento dei risultati dovuto alla presenza di svariati fattori associati all’impiego di farmaci antipsicotici. Per pazienti con gravi patologie psichiatriche, i fattori di maggiore rilevanza includevano: patologie cardiovascolari o somatiche; uso concomitante di farmaci proaritmici; disturbi dell’umore; fattori di rischio comportamentali, quali abuso di droghe, scarsa cura della persona, fumo; altri effetti dei disturbi mentali. Il disegno e l’analisi dello studio hanno in ogni modo preso in considerazione alcuni accorgimenti per poter minimizzare i bias dovuti ai citati fattori di confondimento.
Lo studio non ha verificato i meccanismi con i quali i farmaci antipsicotici aumentano il rischio di morte improvvisa. Da questa analisi, che esclude gli utilizzatori a lungo termine, è possibile comunque ipotizzare degli effetti cardiotossici di tipo acuto.

Conflitto di interesse: alcuni autori hanno ricevuto finanziamenti dalla ditta farmaceutica Pfizer e da svariate compagnie assicurative.

Parole chiave: antipsicotici atipici, morte cardiaca improvvisa, studio osservazionale.

Riferimenti bibliografici
Ray WA et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 2009; 360: 225-35.
Schneeweiss S, Avorn J. Antipsychotic agents and sudden cardiac death-how should we manage the risk? N Engl J Med 2009; 360: 294-6.

L’elevato costo degli antipsicotici di seconda generazione (atipici) ha alimentato il dibattito sui benefici di questa classe di farmaci rispetto agli antipsicotici di prima generazione (tipici). Precedenti revisioni sull’argomento risultano limitate dall’aver valutato come outcome solo l’efficacia complessiva, anche se dei farmaci di seconda generazione si enfatizza soprattutto l’ampio spettro di efficacia, in particolare il miglioramento di sintomi negativi, depressione e qualità della vita in misura maggiore rispetto agli antipsicotici di prima generazione.
La maggiore efficacia nel miglioramento di questi sintomi è stata considerata la caratteristica principale dell’atipicità dei farmaci di seconda generazione, oltre alla riduzione degli effetti extrapiramidali.
In precedenti metanalisi (ad eccezione delle revisioni della Cochrane), gli effetti avversi non sono stati valutati a fondo, pur essendo un importante criterio da considerare nella scelta di un farmaco. Inoltre, l’aumento progressivo di RCT sui farmaci antipsicotici rende necessaria l’esecuzione di nuove metanalisi, come questa qui presentata, che ha confrontato gli effetti degli antipsicotici di seconda generazione (amisulpride, aripiprazolo, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidone, sertindolo, ziprasidone e zotepina) rispetto a quelli di prima (aloperidolo è stato il farmaco di confronto in 95 studi) su diversi outcome (efficacia complessiva [outcome principale], sintomi positivi, negativi e depressivi, ricadute, qualità della vita, effetti avversi extrapiramidali, aumento di peso e sedazione) in pazienti affetti da schizofrenia o disordini correlati (disturbo schizoaffettivo, schizofreniforme o delirante).

Sono state selezionate (utilizzando il registro del Cochrane Schizophrenia Group, il website della FDA e precedenti revisioni di RCT in cui formulazioni orali di antipsicotici atipici venivano messe a confronto con antipsicotici tipici) 239 pubblicazioni relative a 150 studi in doppio cieco (per l’81% di durata =12 settimane) per un totale di 21533 pazienti (età media 36,2 anni [DS 7,1]; durata media di malattia 11,8 anni [DS 7,7]), nel periodo di riferimento agosto 2005-ottobre 2006.

Per quanto concerne l’efficacia complessiva ed il miglioramento dei sintomi negativi, 5 antipsicotici atipici (aripiprazolo, quetiapina, sertindolo, ziprasidone e zotepina) non risultavano differire significativamente dagli antipsicotici tipici, mentre gli altri 4 (amisulpride, clozapina, olanzapina e risperidone) si sono dimostrati più efficaci. Il NNT per un responder aggiuntivo era compreso tra il 6 (95% CI 4-10) di amisulpride ed il 15 (9-36) di risperidone. Questi 4 farmaci sono risultati anche più efficaci di quelli di prima generazione nel trattamento di sintomi positivi e negativi.

L’eventuale ricaduta è stata riportata solo in 14 studi a lungo termine. Olanzapina (4 studi, 1008 soggetti, RR 0,67 [0,49-0,92], NNT 17 [8-100]), risperidone (5, 1174, 0,74 [0,63-0,87], 11 [7-33]) e sertindolo (1, 282, 0,17 [0,04-0,73], 14 [8-50]) hanno dimostrato di essere significativamente migliori rispetto agli antipsicotici di prima generazione, mentre per amisulpride, aripiprazolo e clozapina non è stata evidenziata alcuna differenza significativa (per gli altri atipici non erano disponibili studi valutabili).
La qualità di vita è stata riportata in 17 studi: solo amisulpride, clozapina e sertindolo sono risultati più efficaci dei farmaci di prima generazione nel miglioramento di questo outcome.
Per quanto riguarda gli effetti avversi, si è tenuto conto che gli antipsicotici di prima generazione si suddividono in farmaci ad elevata potenza (aloperidolo) ed a bassa potenza, equiparabili per efficacia, ma differenti in termini di tossicità.

Tutti gli antipsicotici di seconda generazione sono stati associati ad un minor numero di effetti extrapiramidali rispetto ad aloperidolo; tuttavia, ad eccezione di clozapina, olanzapina e risperidone,
i farmaci di seconda generazione non si sono mostrati migliori rispetto a quelli di prima generazione a bassa potenza.
Amisulpride, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidone, sertindolo e zotepina (a differenza di aripiprazolo e ziprasidone) sono stati associati ad un significativo aumento del peso corporeo rispetto ad aloperidolo. Non è stata evidenziata alcuna differenza significativa tra gli antipsicotici di seconda generazione e quelli di prima a bassa potenza.
Clozapina (NNH 5 [3-14]), quetiapina (13 [8-20]) e zotepina (NNH non significativo) hanno dimostrato di avere un maggior effetto sedativo rispetto ad aloperidolo, mentre l’aripiprazolo (33 [20-1011]) è risultato avere un effetto sedativo significativamente inferiore. Rispetto agli antipsicotici di prima generazione a bassa potenza, solo la clozapina (13 [7-220]) è risultata significativamente più sedativa.
In 11 studi su clozapina, olanzapina e risperidone, i pazienti randomizzati a ricevere antipsicotici di prima generazione hanno anche ricevuto, a scopo profilattico, farmaci antiparkinson.
Clozapina ed olanzapina hanno indotto meno effetti extrapiramidali rispetto agli antipsicotici di prima generazione, nonostante i farmaci antiparkinson, ma l’entità dell’effetto era relativamente piccola.

È stato inoltre riscontrato che l’unica differenza significativa tra studi sponsorizzati e non sponsorizzati riguardava l’effetto della clozapina sui sintomi positivi. Quando gli studi sponsorizzati sono stati esclusi dall’analisi, l’efficacia di questo farmaco risultava ridotta (es. un effetto inferiore di -0,22 rispetto al -0,52 rilevato quando venivano considerati tutti gli studi), pur rimanendo significativa.

Inoltre, come sottolinea l’editoriale di accompagnamento, l’uso di aloperidolo come comparator negli studi selezionati potrebbe aver costituito un bias a favore degli antipsicotici di seconda generazione. Ad esempio, paragonare gli antipsicotici di seconda generazione a quelli di prima ad elevata potenza potrebbe aver determinato una maggiore frequenza di effetti extrapiramidali, è stato evitato il confronto con gli antipsicotici di media potenza (tendenzialmente efficaci quanto gli antipsicotici di seconda generazione, ma meno propensi rispetto all’aloperidolo ad indurre parkinsonismo). Inoltre le alte dosi a cui sono stati somministrati gli antipsicotici di prima generazione potrebbero aver ulteriormente favorito (in termini di effetti avversi) gli antipsicotici di seconda.

Parole chiave: antipsicotici atipici/tipici, schizofrenia, metanalisi.

Riferimenti bibliografici
Leucht S et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373: 31-41.
Tyrer P, Kendall T. The spurious advance of antipsychotic drug therapy. Lancet 2009; 373: 4-5.

La depressione maggiore diagnosticata nei bambini e negli adolescenti è una condizione patologica comune, debilitante e, spesso, associata a comorbidità, con coinvolgimento del comportamento sociale, aumentato rischio di consumo di sostanze d’abuso e di comportamenti suicidari. Gli autori di questo studio riprendono i risultati da loro pubblicati su JAMA nel 2007 (Bridge JA et al. JAMA 2007; 297: 1683-96) quando, eseguendo una metanalisi su 27 studi clinici randomizzati su depressione maggiore, disordine ossessivo-compulsivo (Obsessive Compulsive Disorder, OCD) e disturbi d’ansia non-OCD, hanno dimostrato che i benefici dell’uso di antidepressivi erano molto maggiori del rischio di aumento di comportamenti suicidari, connessi all’uso di questi farmaci in età pediatrica. Tuttavia, mentre l’efficacia degli antidepressivi era simile nei diversi gruppi diagnostici (range 46-63%), la differenza maggiore era stata osservata nella risposta al placebo, più elevata nei pazienti con depressione maggiore (50%) rispetto ai soggetti con OCD o con disturbi d’ansia non-OCD (rispettivamente 32% e 39%); inoltre la risposta al placebo era maggiore negli studi con diversi centri coinvolti e nei pazienti <12 anni.
L’identificazione, quindi, delle caratteristiche dei pazienti pediatrici che hanno più probabilità di rispondere al placebo è interessante sia nell’ambito della ricerca che in campo clinico: nella ricerca, identificare i pazienti suscettibili di risposta al placebo potrebbe ridurre le dimensioni del campione ed aumentare le possibilità di osservare una differenza significativa di risposta al trattamento farmacologico rispetto al placebo e in clinica permetterebbe di offrire a questi pazienti un trattamento psicosociale, invece di una terapia farmacologica o di una psicoterapia più complessa.

L’obiettivo principale di questo studio è stato quello di identificare i possibili fattori, legati ai pazienti o alla metodologia, predittivi della risposta al placebo in pazienti pediatrici con diagnosi di depressione maggiore. Secondariamente, è stata quantificata l’entità della risposta ai principi attivi che poteva essere spiegata dall’effetto placebo e l’impatto dell’effetto placebo sulla differenza di efficacia farmaco-placebo. Inoltre è stato valutato se la crescente risposta al placebo rilevata negli ultimi anni nei pazienti pediatrici con depressione maggiore fosse estensibile anche ai pazienti adulti ambulatoriali con depressione maggiore.

Sono stati inclusi studi clinici randomizzati svolti nel periodo gennaio 1988-luglio 2006 su pazienti di età compresa tra 6 e 18 anni, con diagnosi di depressione maggiore e trattati con SSRI o con altri nuovi antidepressivi. Gli studi clinici dovevano valutare la risposta al trattamento in base alle variazioni della scala CGI (Clinical Global Impression). I potenziali fattori predittivi di risposta al placebo valutati sono stati: l’età (bambini vs adolescenti), il sesso, l’etnia, il numero di pazienti randomizzati, il numero dei centri coinvolti, il numero medio di pazienti per ciascun centro, la durata del trattamento in settimane, la locazione dello studio (USA vs non-USA), uso di placebo nel periodo di run-in, la durata dell’episodio depressivo, il tasso di soggetti che presentavano il primo episodio depressivo rispetto a quelli con più episodi, la gravità della malattia, diagnosticata con le scale CGI o CDR-S (Children’s Depression rating Scale- Revised).

Sono stati identificati 12 studi, su un totale di 2862 pazienti. L’età mediana era di 12.3 anni e il tasso mediano di pazienti di sesso femminile era 0.53. La media dei pazienti che rispondevano al placebo era 0.46 ± 0.08 mentre quella dei responder al farmaco era 0.59 ± 0.07.
La presenza di una correlazione significativa con la risposta al placebo è stata dimostrata solo per le seguenti variabili: numero dei pazienti randomizzati, numero dei centri coinvolti in ciascun studio, numero medio di partecipanti per ciascun centro.
La severità della diagnosi all’ingresso (misurata con la scala CGI) era inversamente correlata con la risposta al placebo, riportando una risposta maggiore al placebo per le diagnosi meno severe. Non sono state osservate correlazioni significative analizzando gli altri possibili fattori predittivi presi in considerazione.

Analizzando 9 studi nei quali erano disponibili i dati stratificati per gruppi di età, non è stato osservata alcuna differenza significativa nella risposta al placebo fra i bambini (<12/13 anni) e gli adolescenti [49,6% (95%CI 43.7-55.5) vs 44.5% (95%CI 40.9-48,2)].
Tuttavia, omettendo uno studio clinico alla volta nel corso dell’analisi, è stato osservato che, con l’esclusione di un trial sulla fluoxetina, si rilevava una risposta al placebo pari al 54,3% nei bambini (95%CI 47,7-60,9) e al 44,9% negli adolescenti (95%CI 40.9-48.2%). La risposta al farmaco sia nei bambini che negli adolescenti non è stata sostanzialmente modificata.

L’entità della risposta al placebo sembrava giocare un ruolo importante nel predire la differenza tra principio attivo e placebo in termini di efficacia, rispetto all’entità della risposta al farmaco attivo, nonostante la correlazione tra la risposta al placebo e quella al farmaco non fosse significativa (95% CI da -0.14 a 0.82, p=0.13).
Il tasso di pazienti che rispondevano al placebo era fortemente correlato con l’anno di pubblicazione degli studi (95% CI 0.02 a 0.91, p=0.05), a indicare un amento della risposta al placebo nel tempo. Anche il numero dei centri coinvolti aumentava con l’anno di pubblicazione (p=0.03), tuttavia, nell’analisi di regressione lineare multipla, né l’anno di pubblicazione dello studio né il numero di centri coinvolti erano fattori predittivi di risposta al placebo. Dato che l’associazione tra anno in cui era stato completato lo studio e risposta al placebo non è risultata statisticamente significativa, l’aumento della risposta al placebo nel tempo era dovuta ad un artefatto di pubblicazione.

L’interesse per l’uso terapeutico degli acidi grassi n-3 polinsaturi (omega 3 o olio di pesce) nella prevenzione e nel trattamento delle patologie cardiovascolari è nato da un report del 1976 che ha mostrato che l’alto consumo di olio di pesce da parte delle popolazioni che vivono in Groenlandia è associato a una diminuzione del rischio cardiovascolare (Bang HO. Acta Med Scand 1976; 200:69-73).
Lo studio GISSI-Prevenzione, su 11324 pazienti randomizzati a una miscela di acidi grassi omega 3 eicosapentaenoici (EPA) e docosaexaenoici (DHA) o a placebo, ha mostrato una significativa riduzione della mortalità da tutte la cause e da cause cardiovascolari durante un follow-up di 3.5 anni (Lancet 1999. 354 : 447-55). Recentemente, tre trial clinici randomizzati hanno valutato l’uso dell’olio di pesce nella prevenzione della morte cardiaca improvvisa in pazienti con defibrillatori cardiaci impiantabili (Raitt et al. JAMA. 2005; 293: 2884-91.; Leaf et al Circulation. 2005; 112: 2762-8; Brouwer et al JAMA 2006; 295: 2613-9). Nessuno di questi trial o revisioni sistematiche ha mostrato effetti benefici dell’olio di pesce sugli outcome dei pazienti.
Questa revisione sistematica ha valutato gli effetti dell’olio di pesce sulla mortalità e sulla comparsa di aritmie, la relazione dose-risposta e gli effetti della formulazione.

La metodologia seguita è stata quella indicata dalla Cochrane Collaboration per le revisioni sistematiche. Nel novembre 2006 è stata effettuata una ricerca in Medline (1966-2006), Embase (1988-2006), Cochrane Library, PubMed, CINHAL; (1982-ottobre 2006); IPA (1970-ottobre 2006), Web of Science, Scopus, Pascal (1987-settembre 2006), Allied and Complementary Medicine (1985-ottobre 2006), Academic OneFile, ProQuest Dissertation and Theses, Evidence-Based Complementary Medicine e LILACS.
Nel marzo 2007 la ricerca è stata ulteriormente aggiornata, allo scopo di ridurre quanto più possibile il bias di pubblicazione. Sono stati inclusi RCT che hanno utilizzato olio di pesce come supplemento dietetico nell’uomo. Sono stati esclusi i trial che non riportavano nessuno degli outcome di interesse, quelli non randomizzati, quelli che includevano le donne in gravidanza o i bambini e di durata <3 mesi.
L’analisi per sottogruppi ha incluso l’effetto delle formulazioni di EPA e DHA sulla morte da cause cardiache e gli effetti dell’olio di pesce in pazienti con malattia coronarica o infarto del miocardio.

Gli outcome primari erano la comparsa di aritmia dopo intervento di defibrillatori cardiaci impiantabili (confermato da elettrocardiogramma) e di morte cardiaca improvvisa. Gli outcome secondari comprendevano la mortalità da tutte le cause e da cause cardiache.

La revisione è stata effettuata su 12 studi, condotti su un totale di 32.779 pazienti.
Per quanto riguarda gli outcome primari, in 3 studi 1148 pazienti con defibrillatore cardiaco impiantabile sono stati trattati con olio di pesce vs placebo. I supplementi di olio di pesce non hanno significativamente ridotto il rischio di intervento con defibrillatore cardiaco impiantabile (riduzione del 10%; OR 0.90; 95% CI 0.55-1.46).
In sei studi, su un totale di 31.111 pazienti, è stata evidenziata una riduzione non-significativa di morte cardiaca improvvisa (OR 0.81; 0.52-1.25).

Relativamente agli outcome secondari, i decessi da cause cardiache sono stati valutati in 11 studi per un totale di 32.519 pazienti e hanno mostrato un significativo decremento degli eventi (OR 0.80; 0.69-0.92).
Altri 11 studi hanno valutato la mortalità da tutte le cause su un totale di 32.439 pazienti e hanno mostrato una riduzione non-significativa dell’8% (OR 0.92; 0.82-1.03).
Quattro studi, su 15.528 pazienti, hanno rilevato una riduzione del 26% (OR 0.74; 0.59-0.92) delle morti cardiache improvvise nei pazienti che assumevano olio di pesce. Otto studi, su 16390 pazienti, hanno dimostrato una riduzione significativa del 20% con l’olio di pesce vs placebo nella mortalità da cause cardiache in pazienti con malattia coronarica o con un infarto precedente.
L’incidenza di eventi avversi era il 10.5% nei pazienti che assumevano olio di pesce rispetto al 6.7% del placebo.

La revisione sistematica presenta alcuni limiti: il bias di pubblicazione dovuto al fatto che i trial con esito neutrale o negativo non sono stati pubblicati; l’ampia variabilità (0-2000 mg/die) dei dosaggi giornalieri di EPA e DHA utilizzati nei vari studi, rendendo difficile determinare la dose ottimale; l’eterogeneità statistica tra i vari outcome misurati.

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: olio di pesce, aritmie, revisione sistematica.

Riferimenti bibliografici
León H et al. Effect of fish oil on arrhythmias and mortality: systematic review. BMJ 2008; 337; a2931 doi:10.1136/bmj.a2931.
Brunner E, Iso H. Fish oil and secondary prevention of cardiovascular disease. BMJ 2009; 338: 118-19.

Nel periodo 1980-2003 i reiterati ricoveri ospedalieri e i prolungamenti dell’ospedalizzazione causati ripetutamente da reazioni avverse da farmaci (ADR), sono aumentati nella popolazione anziana australiana in misura maggiore rispetto a quelli causati dalle “first time” ADR. Inoltre, nell’Australia occidentale, più del 30% delle ADR si sono manifestate in persone che ne avevano sofferto in precedenza (Zhang M et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 63: 163-70).

Questo studio di coorte retrospettivo è stato condotto per capire se comorbidità, età, altri fattori demografici, nonchè determinate classi di farmaci, siano associate o meno ad una re-ospedalizzazione per ADR in pazienti di età =60 anni.

Sono stati analizzati i dati amministrativi provenienti da tutti gli ospedali pubblici e privati dell’Australia occidentale. La popolazione dello studio consisteva di tutti i residenti di età =60 anni con almeno un ricovero ospedaliero causato da ADR, identificati tramite un sistema probabilistico di data linkage che raggruppava 7 differenti database amministrativi che comprendevano dati su: mortalità (provenienti sia dalle motivazioni di dimissione ospedaliera, che dal registro di mortalità), natalità (data di inizio della gravidanza, del travaglio e di nascita), stato di salute mentale, registro dei tumori, registro elettorale (che fornisce campioni randomizzati di popolazione). Questo sistema è stato precedentemente testato ed ha rilevato solo lo 0,11% di errori nel record linkage (falsi positivi e falsi negativi) (Holman CDJ et al. Aust N Z J Public Health 1999; 23: 453-9). Per questo studio sono stati estratti i dati correlati di ospedalizzazione e mortalità di tutti i pazienti con età =60 anni ricoverati per ADR, tra il 1980 ed il 2003 in Australia Occidentale.
Per assicurare la corretta separazione tra prime ADR ed ADR reiterate, sono state esaminate retrospettivamente tutte le ospedalizzazioni fino al 1970 (803.732 pazienti). Da queste sono stati esclusi i pazienti non residenti in Australia Occidentale e quelli il cui ricovero ospedaliero non era stato causato da un’ADR. Tra il 1980 ed il 2000, 28.548 pazienti sono stati ricoverati per ADR o la loro permanenza in ospedale è stata prolungata da un’ADR.
Il follow-up aveva inizio il giorno stesso della diagnosi di ADR e durava fino ad un nuovo ricovero ospedaliero o prolungamento della stesso causato da un’ADR, per tre anni dal ricovero, oppure fino alla morte del paziente.
Il grado di comorbidità è stato misurato applicando il Charlson comorbidity index (Charlson ME et al. J Chronic Dis 1987; 40: 373-83) alle diagnosi registrate durante il primo ricovero per ADR. Sono state infine effettuate analisi statistiche (univariata e multivariata) per le seguenti variabili: età, sesso, razza (indigeni od occidentali), residenza, livello socioeconomico, tipo di ospedalizzazione, tipo di ospedale, durata del ricovero, insorgenza temporale dell’ADR, Charlson Comorbidity Index e classi di farmaci.

Durante i tre anni di follow-up, 5056 pazienti (17,7%) sono stati ricoverati nuovamente a causa di un’ADR. L’analisi multivariata ha rilevato un Hazard ratio di 1,08 (95% CI 1,02-1,15) per il sesso maschile, di 0,87 (0.80-0.93) per i ricoveri in ospedali privati, di 1.11 (1.05-1.18) per un’ospedalizzazione =14 giorni, di 2.34 (2.00-2.73) per i ricoveri effettuati dal 1995 al 1999 rispetto agli anni precedenti, di 1.71 (1.46-1.99) per i pazienti con Charlson comorbidity index score =7. I residenti in aree metropolitane hanno mostrato un rischio marginalmente significativo (1.10, 1.01-1.19, p=0.03). Non è stato invece rilevato nessun effetto dell’età, razza, tipologia di ricovero e stato socioeconomico.
In rapporto ai pazienti senza comorbidità, il rischio di reiterare un’ospedalizzazione per ADR era maggiore nei pazienti con scompenso cardiaco (1.56, 1.43-1.71), vasculopatie periferiche (1.27, 1.09-1.48), affezioni croniche polmonari (1.61, 1.45-1.79), patologie reumatiche (1.65, 1.41-1.92), patologie epatiche lievi (1.48, 1.05-2.07), diabete (1.18, 1.07-1.30), diabete complicato (1.91, 1.65-2.22), patologie renali (1.93, 1.71-2.17), tutti i tumori (1.87, 1.68-2.09), gravi epatopatie (1.85, 1.18-2.92) e metastasi di tumori solidi (2.25, 1.92-2.64). Di contro, patologie cerebrovascolari (0.85, 0.73-0.98), demenza (0.62, 0.49-0.78), emiplegia o paraplegia (0.73, 0.59-0.89) sembravano apparentemente protettive. Nessuna correlazione con infarto del miocardio, ulcera peptica, AIDS.
L’assunzione di tre categorie di farmaci era associata positivamente al reiterato ricovero per ADR: ormoni (1.51, 1.34-1.69), farmaci sistemici (inclusi antineoplastici, immunosoppressori, antibiotici chemioterapici (2.12, 1.89-2.38) e vaccini batterici (4.06, 2.00-8.26).

Tra i diversi limiti dello studio, si potrebbe ipotizzare un Berkson bias, per cui le ADR sono più facili da diagnosticare in un soggetto con comorbidità, perché questo verrà più frequentemente a contatto con il sistema sanitario. Inoltre, lo studio è carente di informazioni legate ai farmaci che hanno realmente causato l’ADR: l’analisi è stata infatti effettuata considerando tutti i farmaci assunti dal paziente nel periodo del ricovero o del prolungamento dello stesso. Infatti, mentre l’alto rischio associato ad ormoni e farmaci sistemici (inclusi gli antineoplastici) è prevedibile, data la loro intrinseca tossicità, l’elevata associazione con i vaccini batterici pone qualche quesito in più ed è messa in dubbio dalla presenza di patologie maligne nel 38% dei soggetti trattati con Bacillo di Calmette-Guerin od altri vaccini non virali. Anche l’aumentato rischio di reiterate ADR notato negli uomini può essere inficiato dall’aumentato rischio di tumori riportato nei pazienti di sesso maschile. È noto infine che solo il 60% delle 17 condizioni concomitanti descritte da Charlson è stata correttamene codificata nei database amministrativi ospedalieri utilizzati per questo studio (Preen DB et al. J Clin Epidemiol 2004; 57: 1295-304). Comunque, gli autori affermano che la presenza di falsi positivi è marginale (0-1,5%) e non c’è motivo di pensare che ci sia una diversa distribuzione di codifica delle patologie concomitanti tra i pazienti con reiterata ADR rispetto a quelli con singola ADR.

L’editoriale di accompagnamento allo studio, riferisce dati dello studio che gli autori non menzionano: il tasso di mortalità è risultato più alto nei pazienti re-ospedalizzati per ADR rispetto a quelli con “first time” ADR (68.1% vs 59.3%). Inoltre suggerisce di interpretare questi dati con cautela, per almeno due motivi. Il primo riguarda aspetti generali sulle difficoltà di riconoscere le ADR e di come la loro incidenza possa essere influenzata da una serie di fattori, quali definizioni, differenze nella popolazione in studio, pubblication bias. La variabilità finora registrata dagli studi che analizzano i ricoveri ospedalieri causati da ADR ne è la controprova più importante. Il secondo riguarda la natura intrinseca dei dati analizzati. Infatti l’analisi è stata retrospettivamente effettuata su dati in cui solo il 60% delle comorbidità sono riportate. Inoltre, l’associazione può rappresentare semplicemente la maggiore fragilità dei soggetti re-ospedalizzati. Infatti, la fragilità è strettamente correlata ad un peggiore stato di salute, incluso un aumentato rischio di sviluppare ADR (Schneider JK et al. Am J Hosp Pharm 1992; 49: 90-6.). Nonostante ciò, questo studio costituisce uno dei primi passi verso l’identificazione dei fattori di rischio che portano a re-ospedalizzazione per ADR. Infine, viene sottolineato come il lavoro di Zhang et al sia importante dal punto di vista culturale in quanto prova a richiamare l’attenzione sul rischi della politerapia cronica cui sono esposti i pazienti affetti da pluripatologia.

Conflitto di interesse: il primo autore è supportato economicamente dal National Health and Medical Research Council australiano.

Parole chiave: comorbidità, ADR, studio di coorte retrospettivo.

Riferimenti bibliografici
Zhang M et al. Comorbidity and repeat admission to hospital for adverse drug reactions in older adults: retrospective cohort study. BMJ 2009; 338: a2752. doi: 10.1136/bmj.a2752.
Morgan S. Readmissions as a result of adverse drug reactions in older people. BMJ. 2009; 338: a2436. doi: 10.1136/bmj.a2436.

L’obiettivo di questo studio di coorte retrospettivo della durata di 9 anni, è stato quello di valutare l’insorgenza di eventi avversi gravi durante il trattamento con infliximab in pazienti affetti da IBD.

Nello studio sono stati arruolati pazienti >18 anni di età con diagnosi di IBD che avevano iniziato il trattamento con infliximab presso il Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia dell’Università Radboud di Nijmegen (Olanda), tra giugno 1999 e ottobre 2007. Pazienti che avevano già assunto in precedenza il farmaco sono stati esclusi dallo studio.

Infliximab è stato somministrato alla dose di 5 mg/kg con infusioni endovenose della durata di 2 ore. Nelle cartelle cliniche sono state registrate le seguenti informazioni relative alla terapia con infliximab: indicazione, dose, durata, farmaci concomitanti (corticosteroidi e immunosoppressori) e il tipo di trattamento (al bisogno vs trattamento di mantenimento programmato). Gli eventi avversi sono stati suddivisi per intensità e causalità. Il grado di intensità degli eventi avversi è stato assegnato facendo riferimento ai criteri adottati dal National Cancer Institute (da grado 0 ossia assenza di eventi avversi a grado 5 ossia decesso). La causalità della reazione (non correlata, dubbia, possibile e probabile) è stata attribuita utilizzando una versione modificata dell’algoritmo proposto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità - Uppsala Monitoring Centre. Tutti gli eventi sono stati correlati al trattamento con infliximab se la causalità della reazione risultava almeno possibile. I pazienti che hanno sviluppato neoplasie durante il follow-up sono stati confrontati con i rimanenti pazienti per gravità dell’IBD (definita dalla presenza di fistole), durata della malattia, dose cumulativa di infliximab e uso di farmaci concomitanti. La mortalità annuale e l’incidenza di infezioni sono state ottenute dividendo il numero di pazienti deceduti o con infezione per la durata del follow-up in anni.

Centoquarantasette pazienti (33% maschi;età media 38 anni e con una durata media della malattia di 16 anni,) hanno ricevuto un totale di 1924 infusioni di infliximab (numero mediano di infusioni per paziente: 10; range: 1-70; follow-up mediano: 59 mesi; range 1-99). Le indicazioni principali sono state morbo di Crohn fistolizzante (80 pazienti; 54%), morbo di Crohn luminale (55 pazienti; 37%), colite ulcerosa (9 pazienti, 6%) e colite indeterminata (3 pazienti, 2%).

Sono state registrate 16 reazioni acute correlate all’infusione, la maggior parte insorte tra la 5° e la 6° infusione, che hanno richiesto sospensione della somministrazione e trattamento con corticosteroidi o antistaminici. In questi pazienti, infliximab è stato somministrato ad una velocità di infusione ridotta nelle sedute successive di trattamento e definitivamente sospeso in caso di ricomparsa dei sintomi.

Ottantanove pazienti (61%) sono stati ricoverati durante il follow-up, per un totale di 300 ospedalizzazioni. Di queste, 60 ospedalizzazioni (20%) sono state attribuite all’uso di infliximab (periodo mediano di degenza: 8 giorni; range 1-48). Su un totale di 57 ricoveri (36 pazienti) avvenuti per insorgenza di infezione grave, 21 sono stati associati all’uso di infliximab. Le infezioni sono state classificate come ascesso (58%), gastroenterite (16%), infezione delle vie urinarie (11%), polmonite (5%), sepsi (9%), e non classificabili (5%). Di tutti i pazienti ospedalizzati, 70 (79%) sono stati sottoposti a 139 interventi chirurgici dei quali il 50% ha interessato il tratto gastrointestinale.

Nove pazienti (6%) hanno sviluppato neoplasie durante il follow-up: 4 casi di carcinoma colon-rettale, 1 tumore carcinoide con un altro carcinoma primario con cellule ad anello con castone del piccolo intestino, 1 cancro della mammella, 2 cutanei (1 carcinoma delle cellule basali e 1 delle cellule squamose) e 1 melanoma superficiale. Tutti gli eventi neoplastici eccetto 1 (adencarcinoma nella regione ileo-rettale) sono stati giudicati correlati all’uso di infliximab. L’insorgenza di tumore non è risultata correlata all’età di insorgenza dell’IBD, ai farmaci concomitanti, alla presenza di fistole o alla dose cumulativa di infliximab ricevuta. Al contrario, i pazienti che hanno sviluppato neoplasie presentavano una durata media dell’IBD superiore rispetto ai pazienti che non avevano sviluppato tumori (29 vs 15; p < 0.001)

Durante il follow-up, 8 pazienti (5%) sono deceduti: 6 in seguito allo sviluppo di neoplasia, uno a causa di una complicanza della sindrome dell’intestino corto e un paziente per cause sconosciute. La mortalità è stata del 1.2% in accordo con altri studi clinici condotti su infliximab.

L’incidenza di eventi avversi osservati in questo studio è certamente elevata. Tuttavia la mancanza di una popolazione di controllo (pazienti con caratteristiche patologiche simili ma trattati con farmaci diversi da infliximab) rende impossibile una stima corretta del rischio. Inoltre non è possibile escludere il contributo di farmaci concomitanti (principalmente corticosteroidi e immunosoppressori) allo sviluppo di almeno una parte degli eventi. Infine la natura retrospettiva del protocollo ha reso impossibile la raccolta di informazioni sulla risposta al trattamento con infliximab nei singoli pazienti.

Riferimento bibliografico
de Vries HS et al. Serious events with infliximab in patients with inflammatory bowel disease. Drug Safety 2008; 31: 1135-44.

Gli antagonisti dell'acido folico comprendono un ampio spettro di farmaci utilizzati per varie indicazioni cliniche, inclusi epilessia, disturbi dell’umore e infezioni del tratto urinario. Secondo la FDA, molti degli antagonisti dell'acido folico rientrano nella categoria C dei farmaci in gravidanza (farmaci che dovrebbe essere somministrati solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per il feto), nella categoria D (farmaci per i quali esistono prove dei rischi in gravidanza) o nella categoria X (farmaci per i quali vi sono rischi accertati in gravidanza).
In studi precedenti, l'esposizione materna ad antagonisti dell'acido folico è stata associata ad un aumentato rischio di difetti a carico del tubo neurale, cardiovascolari, schisi orali e difetti del tratto urinario.

L'obiettivo del presente studio è stato quello di valutare i possibili effetti connessi all’utilizzo degli antagonisti dell'acido folico nelle gravidanze con esiti negativi dipendenti dalla placenta.

È stato condotto uno studio retrospettivo di coorte, utilizzando i dati del database materno-infantile della provincia canadese del Saskatchewan. Sono state identificate tutte le donne in stato di gravidanza con una singola nascita (sia i nati vivi che morti) dal 1 gennaio 1980 al 31dicembre 2000. Le informazione sui farmaci non erano disponibili per il periodo 1 luglio 1987-31 dicembre 1988. Sono state, pertanto, escluse le nascite che si sono verificate durante questo periodo o nell’anno successivo (fino al 31 dicembre 1989). Inoltre, sono stati esclusi i neonati nati da madri indiane, per le quali non erano disponibili informazioni sui farmaci.
Il gruppo "esposti" consisteva nelle madri che avevano ricevuto prescrizioni di antagonisti dell'acido folico 1 anno prima del parto. L'uso di antagonisti dell'acido folico è stato ricavato dai database delle prescrizioni degli ambulatori provinciali, in combinazione con l’età gestazionale, la data del parto e la data di dispensazione del farmaco. Sono stati presi in considerazione solo gli antagonisti dell'acido folico dispensati 1 anno prima del parto. Per ogni donna sono state selezionate 4 donne non esposte a questi farmaci, raggruppate secondo l'anno di nascita del bambino (entro 2 anni), tipo di istituto al momento della nascita (provinciale, regionale o comunità) e le prime 3 cifre del codice postale della madre.

Sono stati esaminati i seguenti outcome negativi della gravidanza: preeclampsia, grave preeclampsia, distacco placentare, crescita limitata del feto e morte fetale.
Sono stati definiti 2 livelli di crescita limitata fetale: peso alla nascita inferiore al 3° e al 10° percentile, il che ha permesso di verificare l’ipotesi che l’esposizione materna potesse avere un forte effetto negativo sulla crescita del feto.

Sono state esaminate un totale di 14982 donne esposte ad antagonisti dell'acido folico e 59825 donne non esposte. L’inibitore della diidrofolato riduttasi più frequentemente prescritto è stato il trimetoprim-sulfametossazolo (per un totale di 12546 esposizioni durante il periodo di preconcepimento e durante tutti i 3 trimestri), mentre il fenobarbital è stato il più prescritto tra gli altri antagonisti dell'acido folico (per un totale di 1565 esposizioni).
I rischi di preeclampsia (OR aggiustato 1,52; 95% CI 1,39-1,66), grave preeclampsia (OR 1,77; 1,38-2,28), distacco della placenta (OR 1,32; 1,12-1,57), crescita limitata del feto definita come <10° percentile (OR 1,07; 1,01-1,13), crescita limitata del feto definita come <3° percentile (OR 1,22; 1,11-1,34) e di morte fetale (OR 1,35; 1,07-1,70) sono risultati maggiori tra le madri esposte ad antagonisti dell'acido folico.

Lo studio ha dimostrato che le esposte ad antagonisti dell'acido folico rispetto alle non esposte presentavano un rischio maggiore di preeclampsia, distacco della placenta, crescita limitata del feto e morte fetale. Il rischio sembrava essere maggiore per le forme gravi di preeclampsia e di riduzione della crescita fetale e dose-dipendente per tutti gli esiti avversi. Questi dati, inoltre, rilevano un ampio uso degli antagonisti dell’acido folico nella pratica clinica di routine, costituendo un utile feedback per i medici.

Parole chiave: sicurezza in gravidanza, antagonisti dell’acido folico, studio di coorte.

Riferimento bibliografico
Wu Wen S et al. Maternal exposure to folic acid antagonists and placenta-mediated adverse pregnancy outcomes. CMAJ 2008, 179: 1263-68.

- Dispositivi medici in evidenza -

Questo studio prospettico descrittivo ha selezionato 117 pazienti estratti da una popolazione di 981 individui, sottoposti a intervento per frattura dell’anca all’Ospedale Hvidovre (Copenhagen, Danimarca) da gennaio 2003 a giugno 2006. I criteri di esclusione sono stati: labile salute mentale, primo ricovero in altro ospedale, domicilio presso strutture di ricovero, presenza di altre fratture, assenza di autonomia nella deambulazione, tossicodipendenza o terapia con oppioidi, analgesia epidurale controindicata, impossibilità alla fisioterapia, partecipazione ad altre ricerche o incapacità degli autori dello studio a seguirne il decorso perioperatorio.

All’arrivo in pronto soccorso i pazienti sono stati trattati con analgesia regionale (blocco della fascia iliaca con 40 mL bupivacaina 0.25% o mepivacaina 1% ed epinefrina 1:200000) e dopo verifica radiografica della frattura dell’anca, sono stati sottoposti ad analgesia epidurale (bolo di 25 mg di bupivacaina 0.25% seguito da infusione continua epidurale a 4 mL/h di bupivacaina 0.125% e morfina 50 µg/mL) sia prima che dopo l’intervento chirurgico. L’anestesia è stata effettuata per via epidurale aggiungendo 50 mg di bupivacaina 0.5% (con eventuali incrementi di 5 mL) e 1 mg di morfina (2 mg per pazienti con età <70 anni). A richiesta del paziente è stata indotta una leggera sedazione con propofol (10-40 µg/kg/min). Dopo l’operazione i pazienti hanno ricevuto bupivacaina 0.125% e morfina 50 µg/mL in continuo (4 mL/h) fino alle 8 della mattina del quarto giorno postoperatorio. Fin dal ricovero, ai primi 28 pazienti è stato somministrato rofecoxib (25 mg/die poi abbandonato, causa ritiro dal commercio), mentre ai successivi paracetamolo (1 g/6 h).
I pazienti sono stati stratificati in 4 gruppi secondo la procedura chirurgica applicata: chiodi o viti, artroplastica, DHS o IMHS. Fin dal primo giorno postoperatorio sono stati sottoposti ad intenso programma riabilitativo costituito da due sessioni giornaliere di 30 min ciascuna.
Dopo ogni sessione riabilitativa, i pazienti hanno valutato, tramite un questionario, il livello di dolore in posizione di riposo, alla flessione dell’anca e alla deambulazione.

In relazione alla procedura chirurgica, i livelli cumulativi di dolore sono risultati significativamente differenti sia nella flessione dell’anca (p=0.002) che nella deambulazione (p=0.02). Le procedure con maggior dolore postoperatorio sono risultate DHS o IMHS rispetto ad artroplastica o impianti paralleli. Inoltre è stata individuata una correlazione negativa tra intensità del dolore e prestazioni a flessione (r=-0.43, p=0.001) e deambulazione (r=-0.36, p=0.004).

Parole chiave: frattura dell’anca, dolore, procedura chirurgica.

Riferimento bibliografico
Foss NB et al. Postoperative pain after hip fracture in procedure specific. Br J Anaesth 2009; 102:111-16.

Questo studio, condotto da ricercatori italiani in collaborazione con un’Università della Florida, è stato disegnato allo scopo di valutare gli outcome a lungo termine in pazienti sottoposti a stent in trattamento con la triplice terapia e quanto questi outcome possano risultare influenzati da valori di INR mantenuti al range terapeutico inferiore.
In 3 centri sono stati valutati in modo prospettico tutti i pazienti sottoposti a stent e trattati con aspirina (100 mg/die) e clopidogrel (75 mg/die) e che necessitavano anche di terapia anticoagulante per via orale. Tra ottobre 2005 ed agosto 2006, un totale di 1.678 pazienti hanno subito l’impianto di uno stent. In 118 (7%) di questi era necessario instaurare anche una terapia anticoagulante per via orale. Sono stati esclusi i pazienti con protesi valvolare (n=16).
Nei pazienti che incontravano i criteri di eleggibilità dello studio (n=102), è stato raccomandato un attento monitoraggio dei valori di INR che dovevano essere mantenuti tra 2 e 2,5. Per il primo mese dopo l’inizio della terapia anticoagulante per via orale, è stato effettuato settimanalmente il controllo dell’INR e, successivamente, ogni 2 settimane. Quando necessario, è stata aggiustata la dose di anticoagulante orale.

Al momento dell’intervento, tutti i pazienti hanno ricevuto una dose da carico di 300 mg di clopidogrel. La duplice terapia antiaggregante è stata prescritta secondo le linee guida: (a) 12 mesi nei pazienti con ACS, indipendentemente dal tipo di stent; (b) 12 mesi nei pazienti con stent medicati; (c) 1 mese nei pazienti con stent metallici, ma senza ACS. Dopo l’impianto di stent medicati, la durata più lunga (=24 mesi) della duplice terapia antiaggregante è stata utilizzata nei pazienti a rischio più elevato (es. con stent a livello dell’arteria coronarica principale sinistra).
Come controlli sono stati selezionati pazienti con caratteristiche simili da una popolazione totale con PCI, trattata durante lo stesso periodo, presso gli Ospedali Riuniti di Bergamo.
Per stabilire la durata della triplice terapia e l’incidenza di eventi emorragici, tutti i pazienti sono stati seguiti per 18 mesi dall’inizio della terapia antitrombotica. Le visite mediche sono state effettuate a 30 giorni e a 18 mesi. I valori di INR sono stati calcolati in occasione delle visite di follow-up e al momento di un evento emorragico.

L’end point primario era rappresentato dalle complicanze emorragiche maggiori e minori a 18 mesi. L’end point secondario era definito come l’insorgenza di eventi avversi cardiaci maggiori (MACE) a 18 mesi. Le complicanze emorragiche sono state classificate come maggiori o minori secondo i criteri del Thrombolysis in Myocardial Infarction.
I sanguinamenti maggiori comprendevano tutte le emorragie endocraniche o tutte le emorragie associate a segni clinicamente evidenti con una riduzione dell’emoglobina >5 g/dl, mentre i sanguinamenti minori erano definiti come qualsiasi segno clinicamente evidente di emorragia (compresa l’osservazione tramite indagini strumentali) con una riduzione dell’emoglobina compresa tra =3 e =5 g/dl. Lo stroke emorragico comprendeva l’emorragia cerebrale e quella subaracnoidea. Nella definizione di MACE erano inclusi il decesso da tutte le cause, lo stroke non fatale e l’infarto miocardico acuto non fatale.
È stata valutata anche l’insorgenza di rivascolarizzazione del vaso target e la trombosi dello stent. Lo stroke è stato definito come un infarto cerebrale ischemico da occlusione embolica o trombotica di un’arteria intracranica maggiore, mentre l’infarto del miocardio è stato diagnosticato nei casi in cui è stato rilevato un aumento della troponina con sintomi indicativi di ACS oppure la presenza di nuove onde Q patologiche all’ECG.
Per rivascolarizzazione del vaso target si intendeva un reintervento a livello del vaso cui è stato applicato lo stent; l’indicazione si basava su sintomi anginosi e/o ischemia miocardica nel vaso target e una significativa stenosi del lume (>50% del diametro). La trombosi dello stent è stata diagnostica in presenza di ACS con evidenze angiografiche di occlusione trombotica del vaso o di trombi nello stent o all’autopsia. Sono state registrate anche le complicanze tromboemboliche diverse dallo stroke embolico (occlusione embolica di un’arteria a livello degli arti, embolia polmonare).

Su 102 pazienti, 64 sono stati dimessi con una triplice terapia; 34 di questi pazienti erano già in trattamento con un anticoagulante per via orale da >1 mese al momento del ricovero. La terapia anticoagulante è stata interrotta nei pazienti che già l’assumevano, eccetto che in quelli con infarto del miocardio con elevazione del tratto ST (n=11) e la PCI è stata effettuata quando è stato raggiunto un valore <1,5.
Nei rimanenti 38 pazienti, la necessità di effettuare una terapia anticoagulante per via orale si è verificata 42±33 giorni dopo le dimissioni dall’ospedale. La durata media della triplice terapia era di 157±134 giorni (range 30-540). Tutti i pazienti sono stati seguiti per 18 mesi dall’inizio della terapia anticoagulante.
Tra i due gruppi non sono state evidenziate differenze nelle complicanze emorragiche a 30 giorni.

Dopo 18 mesi di follow-up, è stato osservato un aumento non significativo delle emorragie nel gruppo con triplice terapia vs duplice. L’incidenza di sanguinamenti maggiori era simile nei due gruppi e non si sono verificati episodi fatali.
Rispetto ai controlli, è stata osservata un’incidenza superiore, sebbene non statisticamente significativa, di emorragie minori nei pazienti con triplice terapia sia a 30 giorni (p=0,3) sia a 18 mesi (p=0,1). Il valore medio di INR al momento dell’emorragia era statisticamente superiore nei pazienti con qualsiasi tipo di emorragia (2,8±1,1 vs 2,3±0,2; p=0,0001), con sanguinamenti maggiori (3,3±0,6 vs 2,3±0,2; p=0,0003) e minori (2,6±0,3 vs 2,3±0,2; p=0,006), con un trend verso un’incidenza superiore nei pazienti con triplice terapia.
In tutta la popolazione in studio, i valori di INR a 30 giorni erano 2,4±0,5; l’INR si è mantenuto superiore rispetto al valore minimo terapeutico di 2. In 81 pazienti (79,4%) i valori di INR erano entro il target raccomandato (2-2,5) e risultavano statisticamente inferiori rispetto agli altri 21 pazienti (20,6%; 3,1±0,8 vs 2,2±0,2; p<0,0001). Rispetto agli altri pazienti, in quelli con valori di INR compresi nel target, l’incidenza di complicanze emorragiche era inferiore a 30 giorni (0% vs 4,8%; p=0,05) e a 18 mesi (4,9% vs 33%; p=0,00019). Nei pazienti che mantenevano i valori di INR raccomandati, è stata osservata un’incidenza inferiore di sanguinamenti maggiori (0% vs 14,3%; p=0,001) e minori (4,9% vs 19%; p=0,03).
L’incidenza totale di sanguinamento era simile nei pazienti con triplice terapia i cui valori di INR erano nel target e nei controlli in duplice terapia antiaggregante (4,9% vs 4,9%; p=ns). A 18 mesi, nel gruppo in trattamento con triplice terapia, i fattori predittivi statisticamente significativi di qualsiasi tipo di emorragia erano rappresentati dall’uso di inibitori del recettore per la glicoproteina (OR 2,7; CI 95% 1,1-6,2; p=0,03), da valori di INR >2,6 (OR 9,8; 2,6-27,1; p=0,0007), dal sesso femminile (2; 0,6-4,7; p=0,04) e dal fumo (2,9; 1,1-7,1; p=0,02). L’analisi multivariata ha evidenziato che soltanto valori di INR >2,6 rappresentavano un fattore predittivo di sanguinamento (HR 19,2; 4,3-44,6; p=0,0003).
L’incidenza totale di MACE era simile nei due gruppi. Nel gruppo in trattamento con triplice terapia, si sono verificati 3 casi di decesso (1 da cause cardiache), 1 di stroke ischemico e 2 di infarto miocardico non fatale, mentre nei controlli 1 caso di morte cardiaca, 2 di stroke ischemico e 2 di infarto miocardico non fatale.
I casi di morte da cause non cardiache, verificatisi in pazienti trattati con triplice terapia, erano dovuti ad occlusione intestinale e ad incidente automobilistico. Tra i due gruppi è stata osservata una simile incidenza di rivascolarizzazione del vaso target (1% vs 2,9%; p=0,3) e di trombosi dello stent (1% vs 2%; p=0,5). Tutti e 3 gli episodi di trombosi dello stent hanno determinato l’insorgenza di infarto miocardico non fatale.
Nel gruppo trattato con triplice terapia, l’unico episodio di trombosi dello stent si è verificato in un paziente a 60 giorni dall’impianto di uno stent metallico dopo che aveva sospeso la terapia con aspirina, mentre nel gruppo con duplice terapia antiaggregante si è verificato un caso in un paziente due giorni dopo l’impianto di uno stent metallico e un altro caso in un paziente 16 mesi dopo PCI in seguito all’interruzione della terapia con clopidogrel.

In pazienti sottoposti ad impianto di stent, l’interruzione della terapia antiaggregante aumenta il rischio di trombosi dello stent; anche una sospensione temporanea di anticoagulanti può determinare un incremento del rischio di eventi tromboembolici. Di contro, l’aggiunta di un anticoagulante orale ad un regime terapeutico a base di due antiaggreganti può aumentare il rischio di emorragie.

Questo studio prospettico è il primo che correla l’INR agli outcome in pazienti in triplice terapia; la maggior parte delle complicanze emorragiche si è verificata in pazienti con valori di INR superiori a quelli raccomandati. Recenti studi (Rao SV et al. Eur Heart J 2007; 28; 1193–204; Eikelboom JW et al. Circulation 2006; 114: 774–82) hanno sottolineato che ridurre questo tipo di complicanze può avere un’importante implicazione prognostica, compresa la mortalità.
Dallo studio sopra riportato però si evince che, in pazienti in triplice terapia, il mantenimento di valori di INR entro il range terapeutico inferiore riduce il rischio di emorragie, garantendo al contempo l’efficacia nella prevenzione di complicanze ischemiche, come dimostrato dalla bassa incidenza di MACE al follow-up a lungo termine. In particolare, è stato osservato che l’incidenza di stroke ischemico era identica al gruppo in terapia duplice.
Una piccola percentuale di pazienti arruolati presentava una forte indicazione alla terapia con anticoagulanti orali con un INR di 2-3 (es. embolismo polmonare, trombi a livello del ventricolo sinistro), che potrebbe aver indotto a sovrastimare l’efficacia della triplice terapia con un basso range di INR (2-2,5) nella prevenzione di complicanze tromboemboliche. Tuttavia, questi risultati non possono essere estesi a pazienti con protesi valvolari meccaniche, in cui di solito è necessario mantenere valori di INR superiori e che sono stati esclusi da questo studio.
Inoltre, la riduzione degli eventi emorragici, soprattutto quelli gastrointestinali, potrebbe essere attribuita all’ampio utilizzo a scopo profilattico degli inibitori di pompa protonica che possono ridurre anche l’effetto antiaggregante del clopidogrel.

Parole chiave: stent, terapia antiaggregante, studio prospettico di coorte.

Riferimento bibliografico
Rossini R et al. Long-term outcomes in patients undergoing coronary stenting on dual oral antiplatelet treatment requiring oral anticoagulant therapy. Am J Cardiol 2008; 102: 1618-23.

Scopo di questo studio osservazionale, retrospettivo, è stato stabilire la mortalità a breve termine (1 giorno) in una grande coorte multicentrica di pazienti ospedalizzati, sottoposti a ecocardiografia transtoracica a riposo, clinicamente indicata, in presenza o meno dell’agente di contrasto PLM.
I pazienti sono stati selezionati dagli ospedali degli Stati Uniti partecipanti al Premier Perspective Database, che comprende informazioni demografiche sul paziente (età, sesso, razza/etnia), diagnosi primaria e secondarie, procedure effettuate, durata della degenza, costi, utilizzo di farmaci.
L’outcome primario della mortalità a 1 giorno è stato definito come codice di dimissione di decesso nello stesso giorno dell’ecocardiogramma e decesso nei giorni dopo la procedura.

Tra gennaio 2002 e ottobre 2007 sono stati sottoposti a ecocardiografia durante l’ospedalizzazione 4.300.966 pazienti (senza contrasto: 4.242.712 pazienti, 65,05±20,50 anni, 46,80% maschi, 63,74% caucasici; con contrasto: 58.254 pazienti, 65,57±14,28 anni, 61,06% maschi, 74,86% caucasici). I pazienti sottoposti a ecocardiografia con mezzo di contrasto hanno avuto una degenza più lunga (8,40 vs 7,85 giorni) e, al momento del ricovero, una maggiore gravità della malattia e un più alto rischio di mortalità.
La frequenza di mortalità a 1 giorno dalla procedura è stata dell’1,08% (45.789/4.242.712 pazienti) nel gruppo senza agente di contrasto e dell’1,06% (616/58.254 pazienti) nel gruppo con agente di contrasto (p=0,613). L’analisi logistica multivariata ha evidenziato come i pazienti che avevano ricevuto PLM presentavano un rischio fatale minore del 24% entro 1 giorno dall’ecocardiografia rispetto a pazienti che non l’avevano ricevuto (OR 0,76%, 95% CI 0,70 – 0,82).

Conflitto di interesse: gli autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche.

Parole chiave: agenti di contrasto ultrasonici, ecocardiografia, mortalità.

Riferimento bibliografico
Main ML et al. Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with o without an ultrasound contrast agent (Multicenter registry results in 4300966 consecutive patients). Am J Cardiol 2008, 47: 1171-5.

La LMA Supreme™ è un nuovo dispositivo extra-glottico che mette insieme le caratteristiche di: LMA ProSeal™ (cuffia ad alta tenuta per facilitare la ventilazione, accesso gastrico per la protezione delle vie aeree e blocca-morso per l’ostruzione delle vie aeree), LMA Fastrach™ (tubo di ventilazione curvo per facilitare l’inserzione e manico guida per il fissaggio), LMA Unique™ (monouso per prevenire la trasmissione di malattie). Le nuove caratteristiche consistono nel fatto che il tubo di ventilazione incorpora un tubo di drenaggio nel suo lume per accorciare e rinforzare il suo percorso, la forma ricurva del tubo stesso per incontrare quella della bocca e ridurre la rotazione della faringe, la cuffia interna rinforzata per prevenire l’ostruzione delle via aeree da ripiegamenti e l’aggiunta di alette epiglottiche per prevenire l’ostruzione da parte dell’epiglottide.

Scopo dello studio, randomizzato, in cross-over, è stato valutare se vi erano differenze nella facilità di inserimento, perdita di pressione orofaringea, posizione fibro-ottica e facilità di posizionamento del tubo gastrico tra la LMA ProSeal™ e la LMA Supreme™ in pazienti paralizzati ed anestetizzati.

Sono state incluse 94 donne (classe I-II dell’American Society of Anesthesiologists status; in media età 39 [range 19-71]; altezza 166 cm [150-179] e peso 63 kg [45-95]) sottoposte ad intervento ginecologico elettivo in posizione supina. Entrambi i dispositivi sono stati posizionati in ogni paziente secondo un ordine random (per primo LMA ProSeal™ in 47 pazienti e LMA Supreme™ in 46 pazienti). I criteri di esclusione sono stati: età <19 anni, difficoltà respiratoria nota o prevedibile, BMI >35 kg/m2, rischio di aspirazione.
Tutte le pazienti sono state premedicate con midazolam per os (0,05-0,1 mg/kg) 1 ora prima dell’intervento e al momento dell’induzione dell’anestesia. Previa ossigenazione di 3 minuti, l’anestesia è stata indotta, in posizione supina con la testa appoggiata su un cuscino di 7 cm di altezza, con fentanil (2-4 ?g/kg) e propofol (2,5-3,0 mg/kg) somministrato ogni 30 secondi. Una dose di 0,4 mg/kg di rocuronio è stata somministrata per indurre il blocco neuromuscolare. Lo stato di anestesia è stato mantenuto con remifentanil (0,15-0,3 ?g/kg/min) e propofol (75-125 ?g/kg/min) in condizione di 33% O2 e aria. I polmoni delle pazienti sono stati ventilati utilizzando una maschera facciale (3 min) e successivamente è stato posizionato, secondo le indicazioni del produttore, il dispositivo (tutti di formato 4). La tecnica di inserzione della LMA ProSeal™ prevedeva la flessione del collo, il totale sgonfiamento della cuffia e l’uso del dito indice per spingerla e farla avanzare lungo la curva palato-faringea. Un leggero approccio laterale è stato usato in caso di resistenza a livello del tratto orofaringeo. La LMA Supreme™ è stata inserita con la cuffia completamente sgonfia (poi settata a 60 cmH2O) usando la tecnica della singola rotazione. In caso di fallimento al primo tentativo (mancato passaggio nella faringe, mal posizionamento -perdita di aria-, ventilazione inefficace – massimo volume tidale espirato <6 ml/kg o CO2 di fine espirazione >5,9 kPa se correttamente posizionato-) è stato eseguito un secondo tentativo usando una tecnica guidata (la porzione distale di un tubo-guida tracheale Eschman è stata posizionata, con l’ausilio di un laringoscopio, 5-10 cm all’interno dell’esofago; quindi, rimosso il laringoscopio è stata eseguita la tecnica di inserzione digitale stabilizzando l’estremità prossimale del tubo-guida per prevenirne l’ulteriore penetrazione nell’esofago; rimossa la guida, la maschera è stata fissata) ed è stato registrato il tempo necessario per posizionare in modo corretto il dispositivo.

Gli end point primari sono stati: la facilità di inserzione, la perdita di pressione orofaringea (determinata ad un volume di cuffia di 0-40 ml con incrementi di 10 ml chiudendo la valvola espiratoria del sistema circolare ad un flusso di gas fisso di 3 L/min registrando la pressione delle vie aeree a cui veniva raggiunto l’equilibrio – massimo consentito 40 cmH2O - e ascoltando dalla bocca), la pressione interno della cuffia, la posizione fibro-ottica (determinata ad un volume di cuffia di 0-40 ml con incrementi di 10 ml inserendo la sonda attraverso il tubo di ventilazione e quello di drenaggio) e il posizionamento del tubo gastrico. Inoltre, sono state valutate la perdita di aria gastrica (posizionando uno stetoscopio sopra l’epigastrio) e dal tubo di drenaggio (lubrificando l’estremità prossimale del tubo di drenaggio).

Non sono state rilevate differenze nei dosaggi dei farmaci anestetici somministrati o dei valori cardiorespiratori. L’inserzione guidata ha sempre avuto successo. La perdita di pressione orofaringea è risultata 4-8 ml più alta del range di inflazione (p<0.001) per la LMA ProSeal™, ed è stata >40 cmH2O in 27/93 e in 10/93 pazienti trattate con LMA ProSeal™ e LMA Supreme™, rispettivamente. La pressione interna della cuffia è stata 16-35 cm più alta per la LMA ProSeal™ quando il volume della cuffia era di 20-40 ml (p<0.001). Inoltre, è stata registrata un’aumentata perdita di pressione orofaringea con un aumento del volume della cuffia da 10 a 30 ml per entrambi i dispositivi, ma nessuna variazione per volumi pari a 0-10 ml e 30-40 ml. La posizione fibro-ottica del tubo di ventilazione e di quello di drenaggio non hanno mostrato differenze. La percentuale di posizionamento riuscito al primo tentativo e complessivo, è stata simile (LMA ProSeal™ 91% e 100%; LMA Supreme™ 92% e 100%). Non si sono verificati episodi di ipossiemia (SpO2 <90%) o altre reazioni avverse. Inoltre, la frequenza di sanguinamento (la presenza di sangue visibile o occulto) è stata simile per entrambi i dispositivi.

I più alti valori della pressione interna alla cuffia per la LMA ProSeal™ sono probabilmente legati alle proprietà della cuffia più che all’aumentata pressione mucosale: la LMA ProSeal™ è di silicone, mentre la LMA Supreme™ è di polivinilcloruro che possiede una minore elasticità.
Gli autori indicano, come limiti dello studio: l’uso esclusivo del formato 4 della LMA Supreme™ nelle donne; tuttavia, affermano che è plausibile la riproducibilità dei risultati anche per il formato 5 negli uomini, dal momento che questo è stato il disegno di tutti i precedenti studi sulla maschera laringea; l’assenza di una misurazione diretta della capacità ventilatoria; la non determinazione della frequenza di morbidità respiratoria; la raccolta dei dati, in parte, non in cieco.

Conflitto di interesse: il progetto è stato in parte sponsorizzato dalla Laryngeal Mask Company.

Parole chiave: LMA Supreme™, maschera laringea, studio randomizzato in cross-over.

Riferimento bibliografico
Eschertzhuber S et al. The Laryngeal Mask Airway Supreme™ - a single use laryngeal mask airway with an oesophageal vent. A randomized, cross-over study with the Laryngeal Mask Airway ProSeal™ in paralysed, anaesthetized patients. Anesthesia 2009, 64: 79-83.