Newsletter numero 36 del 15-05-2009
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| Sommario o Valsartan per la prevenzione della fibrillazione atriale ricorrente: lo studio GISSI-AF o Aspirina+clopidogrel e rischio di infezioni dopo intervento di bypass coronarico o Effetto delle interazioni tra i livelli di peptide C ed il trattamento con insulina sugli esiti clinici tra i pazienti con diabete mellito di tipo 2 o Effetti della poli-pillola (Polycap) sui fattori di rischio in individui di mezza età senza patologie cardiovascolari (The Indian Polycap Study, TIPS): uno studio di fase II, randomizzato ed in doppio cieco o Funzioni cognitive a tre anni di età dopo esposizione fetale a farmaci antiepilettici: lo studio NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) o La gestione clinica delle donne con epilessia - revisione sistematica delle evidenze relative alla gravidanza: teratogenesi ed esiti perinatali o La supplementazione di acido folico per la prevenzione dei difetti del tubo neurale: un aggiornamento delle evidenze per il U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) o Cetuximab e chemioterapia come trattamento iniziale del cancro colorettale metastatico o Cetuximab in
combinazione a chemioterapia in pazienti affetti da carcinoma
polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato: studio FLEX (First-Line
Erbitux in lung cancer) in aperto, randomizzato di fase III
Gli agenti stimolanti l’eritropoiesi (epoetine) aumentano la concentrazione di emoglobina, riducono il ricorso alle trasfusioni e potrebbero migliorare la qualità di vita dei pazienti oncologici. Tuttavia, possono aumentare il rischio di eventi tromboembolici e potrebbero anche stimolare la crescita tumorale, mentre non è ancora stato chiarito quale sia l’effetto esercitato sulla sopravvivenza. Per questi motivi, il loro profilo di sicurezza è costantemente monitorato dalla FDA e dall’EMEA. Per esaminare gli effetti delle epoetine sulla sopravvivenza dei pazienti oncologici e per identificare i fattori che potrebbero modificarne gli effetti, è stata condotta una metanalisi che ha raccolto ed analizzato i dati relativi a 13.933 pazienti trattati con epoetina alfa, epoetina beta o darbepoetina alfa in 53 studi in totale (01/01/1985-31/01/2008). L’età media era di 60,6 anni per i trattati e di 59,8 per i controlli. Negli studi selezionati le epoetine, associate a trasfusione di emazie, sono state confrontate con la sola trasfusione per la profilassi o il trattamento dell’anemia in pazienti oncologici adulti o pediatrici in trattamento o meno con farmaci antitumorali. Sono stati esclusi i trial relativi a trattamenti chemioterapici mieloablativi ad alte dosi seguiti da trapianto di midollo e quelli condotti su pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche, leucemia acuta od in trattamento con epoetine per brevi periodi prima di interventi chirurgici. Sono stati anche esclusi i trial con campioni inferiori a 100 pazienti o le analisi condotte su meno di 50 pazienti. Gli end point primari erano rappresentati dalla mortalità
durante il periodo del trattamento attivo e la sopravvivenza totale
durante il follow-up della durata maggiore disponibile, indipendentemente
dal trattamento antineoplastico ed in pazienti sottoposti a chemioterapia. La chemioterapia è stata effettuata in 38 (72%) dei 53
studi inseriti nella metanalisi, la radioterapia in 3 (6%) e la
radiochemioterapia in 5 (9%). In altri 5 studi (9%), i pazienti
non sono stati sottoposti né a chemio- né a radioterapia;
28 trial (53%) erano placebo-controllati. Le neoplasie più
frequenti erano il carcinoma della mammella (31%) e del polmone
(22%). La dose pianificata di epoetina variava da 21000 UI a 63000 UI
a settimana, mentre quella di darbepoetina da 100,0 µg a
157,5 µg a settimana. La durata prevista del trattamento
con epoetine andava da 8 a 52 settimane; in 20 studi (38%) la
durata era subordinata a quella della chemioterapia. Per stabilire la mortalità durante il trattamento attivo,
il follow-up medio dei pazienti trattati con epoetine è
stato di 3,7 mesi (2,8-5,1) rispetto ai 3,9 mesi (2,9–5,3)
dei controlli. L’HR combinato è stato 1,17 (IC 95%
1,06–1,30; p=0,003). Per stabilire la sopravvivenza complessiva, il follow-up medio è stato di 6,2 mesi (IQR 3,2–15,4) per i pazienti trattati con epoetine e 8,3 mesi (3,7–19,6) per i controlli. L’HR combinato era 1,06 (IC 95% 1,00–1,12; p=0,046; n=13933), con piccole evidenze di eterogeneità (I2 7,1%; p=0,33). Nei 38 trial con trattamento chemioterapico, il follow-up medio è stato di 6,7 mesi (IQR 3,4–15,7) nel braccio trattato con epoetine e 8,4 mesi (3,7–19,1) nel controllo. L’HR combinato è stato 1,04 (IC 95% 0,97–1,11; p=0,263, n=10441), con piccole evidenze di eterogeneità tra i trial (I2 5,3%, p=0,38). L’aumento della mortalità sembrava più marcato
nei pazienti trattati con epoetine una volta a settimana rispetto
a quelli trattati con maggiore o minore frequenza; tuttavia, le
differenze si sono ridotte quando l’analisi è stata
corretta in base ad altre caratteristiche (dose prevista di epoetine,
end point dello studio, anno dell’ultima randomizzazione).
La stima totale della mortalità è
stata applicata nei periodi di trattamento attivo (HR 1,17; IC
95% 1,06–1,30) alle differenti ipotetiche popolazioni di
pazienti oncologici. Con una probabilità di sopravvivenza
ad 1 anno del 95%, il Number Needed to Treat to Harm (NNTH ) è
stato di 121 (69–343), mentre con una probabilità
dell’80% il NNTH è stato di 34 (19–94) e di
24 (14–67) per una probabilità del 70%.
Sebbene l’analisi sulla sopravvivenza totale sia importante per valutare gli effetti a lungo termine, i risultati potrebbero essere influenzati da fattori di confondimento (es, se i pazienti controllo hanno iniziato il trattamento con epoetine dopo la conclusione dello studio). Inoltre, i reali effetti delle epoetine potrebbero essere attenuati dalla progressione della malattia sottostante e da follow-up poco rigorosi. È stato osservato un incremento della mortalità associata alle epoetine più marcato nelle analisi ristrette al solo periodo di trattamento attivo rispetto alle analisi sulla sopravvivenza totale, che includevano anche il periodo di follow-up mentre precedenti metanalisi, combinando i risultati per la mortalità nel periodo di trattamento attivo con i dati della sopravvivenza totale, hanno diluito il dato sull’aumento della mortalità associato alle epoetine. È stato ipotizzato che alte concentrazioni di emoglobina indotte dalle epoetine, soprattutto quando >150 g/L, potrebbero alterare il controllo tumorale od aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e tromboembolici fatali. Il confronto diretto di diversi target di emoglobina in pazienti con danno renale ha mostrato un aumento della mortalità nei pazienti trattati che raggiungevano elevate concentrazioni di emoglobina ed in quelli trattati con alte dosi di epoetine. I pazienti con bassi livelli di ematocrito (<0,235) al basale ed in trattamento con epoetine presentavano un aumento del rischio di decesso rispetto ad altri sottogruppi: un ematocrito basso potrebbe forse essere un marker per una neoplasia in fase avanzata ed aumentare la vulnerabilità agli effetti avversi delle epoetine. I pazienti con aumentata frequenza di trattamenti con epoetine presentavano una ridotta probabilità di decesso rispetto ad altri, ma non è ancora stata definita una chiara relazione dose-risposta. Crescenti evidenze suggeriscono che le epoetine
potrebbero causare eventi cardiovascolari e tromboembolici indipendentemente
dalla concentrazione di emoglobina. Non è ancora chiaro se l’eritropoietina
(endogena o esogena) sia in grado di stimolare la proliferazione
delle cellule che ne esprimono i recettori; comunque, nei trial
considerati dalla metanalisi non è stata effettuata una
tipizzazione delle cellule neoplastiche per questi recettori.
Non è chiaro neanche se le epoetine siano più sicure
nei pazienti sottoposti a chemioterapia rispetto a quelli sottoposti
a radiochemioterapia, radioterapia o a nessun trattamento antineoplastico.
Occorrono ulteriori dati per valutare gli effetti di questi farmaci sulla qualità della vita e sulla progressione tumorale e dovrebbero essere pianificate altre metanalisi per rispondere a questi quesiti. Sono inoltre necessari ulteriori studi per chiarire i meccanismi cellulari e molecolari alla base degli effetti delle epoetine sulla trombogenesi ed il loro potenziale effetto sulla crescita tumorale. Conflitto di interesse: lo studio non è stato sponsorizzato da ditte farmaceutiche. Parole chiave: epoetine, mortalità, pazienti oncologici. Riferimenti bibliografici
L’obiettivo principale di questo studio è valutare se l’aggiunta di valsartan allo schema terapeutico convenzionale riduce il tasso di ricorrenze di fibrillazione atriale in pazienti con storia positiva per questa aritmia. Il GISSI-AF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico-Atrial Fibrillation) è uno studio prospettico, randomizzato, in doppio-cieco e controllato con placebo. Sono stati inclusi nello studio i pazienti di entrambi i sessi con almeno 40 anni con >=2 episodi precedenti di fibrillazione atriale sintomatica documentata da un esame elettrocardiografico nei 6 mesi precedenti all’inclusione o pazienti sottoposti con successo a cardioversione (elettrica o farmacologica) per fibrillazione atriale entro 14 giorni e 48 ore prima della randomizzazione. Inoltre, i pazienti dovevano presentare una delle seguenti condizioni concomitanti: insufficienza cardiaca o disfunzione ventricolare sinistra; ipertensione da almeno sei mesi, con o senza ipertrofia ventricolare sinistra; diabete di tipo 2; stroke pregresso o arteriopatia periferica; malattie coronariche; fibrillazione atriale senza altre patologie cardiovascolari, ma con una dilatazione atriale sinistra. Inoltre, i pazienti dovevano essere in trattamento per fibrillazione atriale e per qualsiasi delle malattie cardiovascolari concomitanti da almeno un mese prima dell’arruolamento. Sono stati esclusi dallo studio tutti i pazienti: in terapia con ARB per altre indicazioni; in cui l’uso di ARB era controindicato; con un infarto del miocardio recente o che avevano subito un intervento di rivascolarizzazione cardiaca nelle 6 settimane precedenti all’inclusione; con valvulopatie clinicamente significative, con disfunzioni tiroidee; che sono stati precedentemente selezionati per catheter ablation o impianto di un defibrillatore o di un pacemaker. La terapia con il valsartan è
iniziata alla dose di 80 mg/die per 2 settimane. Dalla seconda alla
quarta settimana il dosaggio è stato raddoppiato (160 mg/die).
Dalla quarta dalla cinquantaduesima settimana la dose somministrata
è stata aumentata a 320 mg/die. Qualora il paziente non avesse
tollerato la dose di 160 mg entro 2 mesi dall’arruolamento,
l’assunzione veniva sospesa. I pazienti sono stati visitati
alla seconda, quarta, ottava, ventiquattresima e cinquantaduesima
settimana. Due gli end point primari: 1) il tempo
per la prima ricorrenza della fibrillazione atriale; 2) la percentuale
dei pazienti che ha manifestato =1episodio di fibrillazione durante
l’anno di follow-up. Tra gli end point secondari sono stato
valutati: numero totale di episodi di fibrillazione atriale per paziente,
ricoveri ospedalieri da tutte le cause e per eventi cardiovascolari,
morte associata ad eventi tromboembolici, numero di pazienti con ritmo
sinusale durante ogni visita ed il profilo di sicurezza del farmaco.
Dal novembre 2004 al Gennaio 2007,
sono stati arruolati 1442 pazienti in 144 differenti centri; 722 sono
stati randomizzati al valsartan e 720 a placebo. Ad eccezione della
malattia coronarica e dell’arteriopatia periferica, più
rappresentate nel gruppo valsartan, non esistevano differenze in termini
di patologie concomitanti tra i pazienti arruolati nei due gruppi.
L’85,4% dei pazienti era iperteso, il 14,6% diabetico, il 7,9%
scompensato (insufficienza cardiaca o disfunzione ventricolare sinistra,
o entrambe). Al momento della randomizzazione, il 34,7% dei pazienti
assumeva amiodarone, il 57,0% ACE-inibitori, il 30,2% beta bloccanti,
il 56,5% anticoagulanti orali. Alla fine dell’anno di follow-up,
il 51,4% dei pazienti randomizzati a valsartan contro il 52,1% dei
pazienti del braccio placebo ha manifestato almeno un episodio di
fibrillazione atriale (hazard ratio 0.98; 96% CI 0.85-1.14; p=0.83).
Risultato simile dopo l’aggiustamento per le variabili farmacologiche
e patologiche precedentemente riportate con un hazard ratio di 0,97
(96% CI 0.83-1.14; p=0.73). L’analisi secondaria nei pazienti
con un ritmo sinusale dopo 15 giorni dall’inclusione, non ha
rilevato alcuna differenza tra valsartan e placebo. Anche una subanalisi
nei pazienti con un ritmo sinusale ad 8 settimane dall’inclusione
non ha mostrato differenze significative. Complessivamente, l’assunzione è stata interrotta in 107 pazienti (14,8%) del gruppo valsartan e in 76 (10.6%) del gruppo placebo. Di queste interruzioni, 26 casi nel gruppo valsartan e 12 in quello placebo sono state associate a reazioni avverse. Reazioni avverse gravi, sono state riscontrate in 2 pazienti in trattamento con valsartan (ipotensione severa in un caso e disfunzioni renali con iperkaliemia nell’altro). Il tasso di pazienti con una creatininemia raddoppiata era simile in entrambi i gruppi, mentre nel 5,5% dei pazienti trattati con valsartan (2.4% del gruppo placebo) è stata riscontrata una kaliemia >5.5 mmoli/l durante tutto il periodo di follow-up. Gli autori dello studio concludono
che i risultati non supportano l’ipotesi di un beneficio conferito
dal blocco del sistema renina angiotensina nella prevenzione della
fibrillazione atriale ricorrente.
L’editoriale di accompagnamento sottolinea dei possibili limiti di applicabilità di questi risultati. Innanzitutto, nonostante alcuni dati mostrino che gli ARB possano promuovere la regressione della fibrosi atriale è difficile che la terapia con questi farmaci possa manifestare questo ruolo in un solo anno di terapia (Ehrlich JR et al. Eur Heart J 2006;27:512-8; Casaclang-Verzosa G et al. J Am Coll Cardiol 2008; 51:1-11). Inoltre, studi precedenti hanno mostrato un maggiore beneficio nella prevenzione della fibrillazione atriale di ACE-inibitori e ARB in pazienti con disfunzioni od ipertrofia ventricolare sinistra (Healey JS et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:1832-9). Di contro, solo l’8% dei pazienti arruolati in questo trial era affetto da scompenso cardiaco o da disfunzione ventricolare sinistra. Dunque, questi risultati non possono essere applicati ai pazienti con scompenso cardiaco, fino a quando non sarà prodotta una subanalisi su questi soggetti. Inoltre, è possibile che il beneficio di questi farmaci sia maggiore in prevenzione primaria, dal momento che sembra che possano prevenire più che invertire lo sviluppo di fibrillazione atriale. Piccoli trial hanno mostrato l’efficacia di ACE-Inibitori e ARB nel trattamento della fibrillazione atriale ricorrente, ma i pazienti erano in trattamento concomitante con amiodarone (Healey JS et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:1832-9; Madrid AH et al. Circulation 2002;106:331-6), mentre nello studio GISSI-AF solo il 35% dei pazienti assumeva questo farmaco. Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato da Novartis, che però non ha partecipato alla stesura del disegno nè alla conduzione dello studio, né nella collezione, analisi ed interpretazione dei dati. Parole chiave: valsartan, fibrillazione atriale, GISSI-AF. Riferimenti bibliografici
In questo studio è stata esaminata
l’associazione tra duplice terapia antiaggregante e complicanze
di tipo infettivo in pazienti sottoposti ad intervento di bypass coronarico
(CAB). È stato ipotizzato che la terapia combinata a base di
aspirina+clopidogrel possa aumentare il rischio di infezioni post-operatorie.
Lo studio di coorte di tipo retrospettivo ha incluso pazienti sottoposti a CAB tra il 1 gennaio 2000 e il 30 giugno 2003. I pazienti eleggibili avevano un’età >=21 anni, avevano subito un intervento di CAB a livello di >=1 vaso ed erano stati trattati con aspirina entro 5 giorni dalla data dell’intervento. L'outcome primario era l’incidenza di infezioni a livello del sito chirurgico e di batteriemia a 30 giorni dall’intervento chirurgico. Gli outcome secondari erano la mortalità a 30 giorni, il tasso di incidenza degli outcome infettivi specifici per il sito e il tasso complessivo di complicanze infettive e di mortalità. Lo studio ha incluso 1677 pazienti (età media 65,3 anni; 72,8% di sesso maschile; 80,5% di origine caucasica). Un totale di 194 (11,6%) è stato trattato con aspirina+clopidogrel fino a <=5 giorni prima dell’intervento chirurgico. Rispetto ai soggetti in trattamento con aspirina soltanto, i pazienti in duplice terapia antiaggregante avevano con maggior probabilità una storia di malattie cerebrovascolari, infarto miocardico o rivascolarizzazione coronarica (CAB o PCI), uno stato funzionale pari a III-IV del sistema di classificazione della New York Heart Association e prima dell’intervento chirurgico erano in trattamento con statine, beta-bloccanti o ACE-inibitori. Un totale di 278 pazienti ha sviluppato un’infezione a livello del sito chirurgico o batteriemia nei 30 giorni successivi all’intervento (incidenza cumulativa 16,9%), di cui 116 a livello sternale (41,7% di quelli con infezione), 93 (33,4%) a livello della sede del prelievo della vena safena e 15 (5,4%) in entrambe le sedi mentre 54 (19,4%) hanno sviluppato batteriemia. Tra coloro che hanno sviluppato l’infezione, il tempo medio che intercorreva dall’intervento chirurgico era pari a 11,9 giorni. Era più probabile che i pazienti con infezione fossero più anziani e di sesso femminile, con un indice di massa corporea maggiore e con una storia di diabete, malattie cerebrovascolari, insufficienza cardiaca congestizia, arteriopatia periferica, insufficienza renale e impianto di bypass. Inoltre, avevano avuto una degenza pre-operatoria più lunga, avevano subito procedure chirurgiche di maggiore durata, erano stati sottoposti a procedure d’urgenza e con minore probabilità avevano ricevuto un bypass con l’arteria mammaria interna. A 30 giorni, nel gruppo trattato con
duplice terapia antiaggregante prima dell’intervento chirurgico,
l’incidenza cumulativa di infezione era pari al 23,1% vs il
16,1% con aspirina da sola (HR non aggiustato 1,51; 95% CI 1,09-2,08).
Pur essendo stati identificati in precedenza molti fattori di rischio di infezione post-operatoria e di mortalità (diabete, obesità, malattia cerebrovascolare), che erano presenti nella coorte considerata in questo studio, è stato osservato che l’aumento del rischio di infezione era indipendente da questi fattori. Inoltre, poichè nell’analisi per sottogruppi l’aumento del rischio di infezioni non risultava modificato, i risultati dello studio suggeriscono che la severità dell’aterosclerosi o precedenti rivascolarizzazioni non alteravano la correlazione tra uso di duplice terapia antiaggregante e rischio di infezioni. Questa correlazione può essere spiegata da diversi meccanismi come l’inibizione dell’emostasi dipendente dalle piastrine, che porta ad una maggiore perdita di sangue, a necessità di reintervento e di trasfusioni e quindi ad un aumento delle infezioni post-operatorie. Tuttavia, è stata presa in considerazione anche un’altra ipotesi, cioè che le piastrine svolgano un ruolo a livello immunitario e che, pertanto, l’inibizione della loro attività può in qualche modo sopprimere il sistema immunitario, aumentando il rischio di infezioni. Lo studio presenta diversi limiti. Innanzitutto, nonostante l’aggiustamento per i potenziali fattori di confondimento e le analisi per sottogruppi, non si può escludere la possibilità che fattori residui abbiano contribuito alla correlazione tra duplice terapia antiaggregante e aumento del rischio di infezioni. In secondo luogo, non è stato possibile stabilire se la correlazione tra duplice terapia antiaggregante ed infezioni sia da attribuire in modo specifico all’associazione aspirina+clopidogrel, che implica una combinazione di inibizione della COX-1 e di antagonismo del recettore P2Y12, oppure sia una conseguenza più generale del potenziamento dell’attività antiaggregante nè è stato valutato quale sia stato il contributo dei due farmaci singolarmente. Inoltre, pochissimi pazienti hanno
interrotto la terapia cronica con clopidogrel oltre 5 giorni prima
dell’intervento chirurgico. Questo poteva aiutare a valutare
la correlazione tra un periodo protratto senza clopidogrel e lo
sviluppo di infezioni. La scelta di valutare il periodo di interruzione
della terapia con clopidogrel 5 giorni prima dell’intervento
è dovuta alle sue caratteristiche di farmacodinamica, in
quanto l’effetto antiaggregante non è più rilevabile
circa una settimana dopo la cessazione della sua somministrazione.
Conflitto di interesse: gli autori hanno dichiarato di aver ricevuto in precedenza finanziamenti da ditte farmaceutiche. Parole chiave: aspirina+clopidogrel, infezioni, studio di coorte retrospettivo. Riferimento bibliografico
Il diabete mellito di tipo 2 sta
raggiungendo proporzioni epidemiche, con importanti implicazioni
sulla qualità della vita e sulla produttività sociale. In questo studio, è stato esaminato l'effetto delle interazioni tra i livelli di peptide C e i trattamenti antidiabetici sui risultati clinici dopo un follow-up di 9 anni in pazienti con diabete di tipo 2 per i quali i livelli a digiuno del peptide C erano disponibili in condizioni basali. In questo studio, longitudinale
di coorte, sono stati seguiti 503 pazienti con diabete di tipo 2
privi di patologie cardiovascolari a partire dal 1996 fino al 2005.
La terapia fenotipo-mirata è stata definita come l'uso di
insulina nei pazienti con livelli a digiuno del peptide C di 0,2
nmol/L o inferiore e come la non assunzione di insulina nei pazienti
con livelli di peptide C più alti. Tutti i dati sono stati recuperati dal sistema informatico centrale della Hong Kong Hospital Authority. Questo sistema contiene tutti i dati clinici sui pazienti in ospedali pubblici, day hospital e ambulatori. Sono stati recuperati i dati relativi ai ricoveri ospedalieri, alla dispensazione dei farmaci e gli ultimi risultati di laboratorio a disposizione, compresi emoglobina A1c e i parametri lipidici analizzati entro 4 mesi dall’insorgenza di eventi clinici o dalla data di indagine. I risultati clinici sono stati definiti utilizzando l’International Classification of Diseases, 9th revision (ICD-9). La coorte aveva un'età media
di 54,4 anni e il 56% erano donne. La durata media del diabete è
stato di 4,6 anni.
Parole chiave: diabete mellito di tipo 2, peptide C, studio di coorte. Riferimento bibliografico
Con queste premesse, lo studio TIPS,
di fase II, è stato disegnato per evidenziare se una combinazione
di tre farmaci antipertensivi (ramipril, atenololo e idroclorotiazide),
associati ad aspirina e simvastatina potesse ridurre significativamente
il rischio di eventi cardio-cerebrovascolari. Per rispondere a questi 5 quesiti,
2053 soggetti sono stati randomizzati in 9 gruppi diversi: idroclorotiazide
(n=205); idroclorotiazide+ramipril (n=209); idroclorotiazide+atenololo
(n=207); ramipril+atenololo (n=205); idroclorotiazide+ramipril+atenololo
(n=204); idroclorotiazide+ramipril+atenololo+aspirina (n=204); simvastatina
(n=202); aspirina (n=205); Polycap (n=412). La fase di screening è durata
3 settimane, durante le quali sono state valutate le caratteristiche
basali dei soggetti. Per evitare episodi di ipotensione in soggetti
con pressione arteriosa normale, la terapia con ramipril è
stata iniziata alla dose di 2.5 mg per una settimana, successivamente
aumentata a 5 mg. Dopo la randomizzazione sono state effettuate visite
periodiche al giorno 10 e successivamente dopo 4, 8, 12 e 16 settimane.
Gli obiettivi primari dello studio
sono stati: la valuatazione delle LDL, della pressione arteriosa,
della frequenza cardiaca, del 11-deidrotrombossano B2 e il tasso di
abbandoni dello studio per eventi avversi. I risultati riportati hanno mostrato una percentuale di abbandono dello studio (n=326) sovrapponibile nei diversi gruppi, dovuta soprattutto dovuta alla percezione di scarsi effetti benefici del trattamento. La comparsa di eventi avversi è stata osservata nel 3.8% dei partecipanti, senza differenze significative fra i diversi gruppi. L’analisi di non inferiorità
per quanto riguarda l’effetto dei farmaci antipertensivi ha
dimostrato che, rispetto ai gruppi senza antipertensivi, l’idroclorotiazide
ha ridotto la pressione sistolica di 2.2 mmHg (95% CI 0.6-3.8, p=0.008)
e la diastolica di 1.3 mmHg (95% CI 0.2-2.3, p=0.017), due farmaci
antipertensivi hanno ridotto la pressione sistolica di 4.7 mmHg (95%
CI 3.5-5.9, p=0.001) e la diastolica di 3.6 mmHg (95% CI 2.8-4.4,
p <0.001), mentre la combinazione dei tre antipertensivi ha ridotto
la pressione sistolica di 6.9 mmHg (95% CI 5.8-8.0, p=0.001) e la
diastolica di 5.0 mmHg (95% CI 4.3-5.8, p <0.001). La presenza
di aspirina non ha modificato la risposta alla terapia antipertensiva. Successivamente è stata condotta un’analisi per sottogruppi per valutare se il livello basale di un fattore di rischio poteva influenzare la risposta alla terapia. È stata osservata una riduzione di colesterolo LDL maggiore nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto a quelli senza diabete. Infine, la valutazione della riduzione totale del rischio di eventi cardio-cerebrovascolari in seguito a trattamento con Polycap ha suggerito che la Polycap può potenzialmente ridurre del 62% gli eventi cardiovascolari e del 48% quelli cerebrovascolari. Gli autori concludono che la formulazione
di Polycap utilizzata in questo studio può essere impiegata
per ridurre fattori di rischio multipli e per ridurre il rischio cardiovascolare.
La riduzione di colesterolo LDL e di trigliceridi è stata leggermente
inferiore con la Polycap rispetto alla simvastatina da sola, ma non
è stato possibile spiegare questa osservazione.
Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato da Cadila Pharmaceuticals, Ahmedabad, India. Alcuni autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da Cadila o di essere depositari di un brevetto per la determinazione del trombossano urinario. Parole chiave: polipillola, rischio cardiovascolare, studio clinico di fase II. Riferimenti bibliografici
Gli effetti dell’esposizione fetale ai farmaci antiepilettici può contribuire ad un ridotto sviluppo neurologico, anche se questo rischio va controbilanciato con i potenziali gravi rischi sia per la madre che per il feto dovuti alle crisi convulsive. Gli antiepilettici possono comportare differenti rischi durante la gravidanza ma le evidenze non sono sufficienti per effettuare una scelta tra i trattamenti disponibili sia per le donne già in gravidanza che per quelle che la stanno programmando. Lo studio, di coorte di tipo prospettico, ha arruolato donne
in gravidanza in monoterapia con cabamazepina, lamotrigina, fenitoina
o valproato nel periodo ottobre 1999-febbraio 2004 in 25 centri
degli Stati Uniti e del Regno Unito. Sono state escluse dallo studio le donne che assumevano altri
antiepilettici perché non in numero sufficiente e quelle
in politerapia per l’associazione tra il trattamento con
più farmaci e esiti avversi e per la non capacità
dello studio di valutare le combinazioni multiple di farmaci.
Non è stato incluso un gruppo di controllo di bambini non
esposti. L’analisi primaria è stata condotta seguendo il principio dell’intention to treat. Sono stati analizzati 309 nati vivi, di cui 6 gemelli. L’analisi secondaria è stata condotta sui bambini che hanno completato i test sia a 2 o 3 anni di età che ad entrambe le età (258 bambini), solo a 3 anni (232 bambini) e solo a 2 anni (187 bambini). Sono state condotte le valutazioni cognitive in 258 bambini (nati da 252 madri) a 2 e/o 3 anni di età. Di questi bambini, 73 erano stati esposti a carbamazepina, 84 a lamotrigina, 48 a fenitoina e 53 a valproato. Questo campione rappresentava l’83,5% di quello iniziale (intention to treat). I bambini esposti in utero al valproato presentavano dei valori
di QI più bassi rispetto a quelli degli esposti ad altri
antiepilettici. Nell’analisi in cui è stata valutata la correlazione
tra la dose media di un antiepilettico assunto in gravidanza e
il QI del bambino all'età di 3 anni, solo per il valproato
è stata riscontrata una correlazione significativa (r=-0,38,
p=0,005). I risultati non variavano se si considerava il terzo
trimestre o tutta la durata della gravidanza. I QI non differivano
significativamente tra i bambini esposti a diversi principi attivi
quando l’analisi è stata limitata ad un’esposizione
a basse dosi.
Lo studio NEAD, insieme ad altri dati, suggerisce che il valproato non dovrebbe essere usato come antiepilettico di prima linea nelle donne in gravidanza o nelle donne in età fertile. La relazione dose-dipendente tra l'uso di questo farmaco in gravidanza e il basso QI nella prole probabilmente indica una maggiore sicurezza delle dosi basse. Tuttavia, va sottolineata la notevole variabilità individuale tra i bambini esposti a dosi simili. Gli autori sottolineano che meno della metà delle prescrizioni di farmaci antiepilettici dispensate sono per la terapia dell'epilessia o delle crisi convulsive; la maggior parte sono destinate per la gestione del dolore e per indicazioni psichiatriche. Sebbene questo studio non abbia incluso donne a cui sono stati prescritti antiepilettici per altre indicazioni, un report precedente (Holmes LB et al. N Engl J Med 2001;344:1132-8) ha suggerito che il rischio di malformazioni nella prole è simile a quella dei figli di donne che assumono antiepilettici per l'epilessia. Nell’editoriale che accompagna
l’articolo, vengono riportati alcuni limiti dello studio.
Prima di tutto il fatto che si tratta di uno studio osservazionale
(non randomizzato) che ha coinvolto una popolazione selezionata.
Tuttavia, uno studio randomizzato porrebbe quesiti etici e pratici.
È possibile che la selezione di farmaci antiepilettici possa
essere associata a fattori che indipendentemente siano predittivi
sullo scarso sviluppo cognitivo. Conflitto di interesse: lo studio è stato finanaziato dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke e dalla United Kingdom Epilepsy Research Foundation. Alcuni autori hanno dichiarato di avere ricevuto in passato finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche. Parole chiave: gravidanza, antiepilettici, studio di coorte prospettico. Riferimento bibliografico
L’American Academy of Neurology (AAN) ha
costituito un comitato di esperti in ostetricia e teratologia,
insieme ad epilettologi, neurologi, farmacisti con esperienza
sulle terapie farmacologiche dell’epilessia. È stata
effettuata una revisione sistematica degli articoli rilevanti
pubblicati tra il gennaio 1985 ed il giugno 2007 (febbraio 2008,
per alcuni argomenti), utilizzando le banche dati MEDLINE, MEDLINE-In-Process,
Current Contents, Biologic Abstracts, BIOSIS previews. La ricerca
è stata circoscritta ad articoli in qualsiasi lingua ma
che avessero l’abstract in inglese. Il contributo dell’epilessia materna al rischio di MCM non è stato considerato specificatamente in questa revisione, poiché le evidenze a riguardo sono poco chiare ed il rischio, ammesso che esista, sembrerebbe comunque molto basso. L’analisi è stata quindi rivolta alla valutazione del rischio di MCM dovuto all’impiego di AE durante il primo trimestre di gravidanza, includendo soltanto gli articoli dove il gruppo controllo fosse costituito da pazienti epilettiche non trattate farmacologicamente. Sono stati esclusi dall’analisi sulle MCM gli studi sulle donne che assumevano AE per indicazioni terapeutiche diverse dall’epilessia. Le conclusioni cui è giunta la revisione
sistematica, in relazione ai quesiti sopra citati, sono state
le seguenti: 2. Teratogenesi cognitiva 3. Esiti perinatali
Sebbene molte delle raccomandazioni riferite nel presente rapporto suggeriscano di ridurre al minimo l’impiego di AE durante la gravidanza, per molte pazienti affette da epilessia la sospensione dei farmaci non è l’opzione più sicura. Una valida alternativa consiste nello switch a terapie farmacologiche con minore potenziale teratogeno del valproato, sebbene per la maggior parte degli AE, soprattutto quelli più nuovi, esistano poche informazioni sul rischio teratogeno assoluto. La sostituzione del valproato con un altro antiepilettico dovrebbe comunque essere programmata ed effettuata prima della gravidanza, poiché la sua teratogenicità si manifesta molto precocemente. Conflitto di interesse: alcuni autori dichiarano di avere ricevuto compensi economici per collaborazioni con diverse ditte farmaceutiche. Parole chiave: antiepilettici, teratogenesi/esiti perinatali, revisione sistematica. Riferimento bibliografico
È stata eseguita una ricerca
sistematica in MEDLINE di articoli in lingua inglese pubblicati tra
gennaio 1995 e dicembre 2008. Ulteriori studi sono stati ricercati
nel Cochrane Central Register of Controlled Trials. Sono stati selezionati
gli studi randomizzati e controllati, di caso-controllo, di coorte
e le revisioni sistematiche, nei quali erano stati descritti l’effetto
complessivo sulla riduzione dei DTN o un effetto nocivo associato
all’uso di acido folico. Sono stati esclusi gli studi che non
fornivano nuove evidenze rispetto alla revisione del 1996; quelli
in cui non sono stati riportati dati sui DTN o sui danni associati
alla supplementazione di acido folico; quelli che non hanno descritto
gli effetti della supplementazione separatamente da quelli della dieta;
le lettere, gli editoriali o le revisioni non sistematiche; gli studi
su popolazioni speciali o ad alto rischio, condotti in un paese o
su una popolazione con diffusa malnutrizione oppure non generalizzabile
agli Stati Uniti.
Queste evidenze sono fornite da 4 studi: 1 di coorte, 2 di caso-contollo e 1 metanalisi, di discreta o buona qualità. In tre studi i benefici sono statisticamente significativi mentre in uno non lo sono. Lo studio di coorte e la metanalisi riportano, inoltre, una riduzione delle anomalie congenite cardiache associate all’uso di supplementi di acido folico multivitaminici. Nello studio di coorte (Czeizel et al. Bird Defects Res A Clin Mol Teratol 2004; 70: 853-61), 3056 donne reclutate dal Hungarian Preconception Service hanno ricevuto supplementazioni di acido folico 0,8 mg/die a partire dal mese precedente il programmato concepimento; 3056 donne che non hanno ricevuto supplementazione, ma omogenee con le prime per le variabili socio-demografiche, costituivano il controllo. Nei due gruppi sono stati riportati, rispettivamente, 1 e 9 DTN. Lo studio è stato giudicato di discreta qualità, poiché, rispetto a quelle di controllo, le donne che hanno ricevuto la supplementazione hanno avuto una maggiore probabilità di avere anomalie congenite o per una storia familiare di anomalie congenite; inoltre, in queste l’esposizione all’acido folico è stata valutata più precocemente. Infine, benché la differenza sia stata giudicata statisticamente significativa dopo aggiustamento per una serie di variabili (ad es. disordini cronici della madre), gli autori della revisione hanno espresso poca fiducia su questo aspetto, dato il basso numero di eventi riportato. I due studi caso-controllo, sono stati condotti in California (Shaw et al. Epidemiology 1995; 6: 219-26) e in South Carolina (Thompson et al. Ann Epidemiol 2003; 13: 412-18), rispettivamente. Nel primo, gli autori hanno riportato un OR di 0,65 (CI 95% 0,45-0,94) nel caso di un qualsiasi uso di supplementi di acido folico nei 3 mesi precedenti il concepimento e un OR di 0,60 (CI 95%, 0,46-0,79) nel caso di supplementazione nei 3 mesi successivi al concepimento. Nel secondo, gli autori hanno riportano un OR di 0,55 (CI 95% 0,25-1,22) nel caso di un uso regolare (almeno 3 volte/settimana) e un OR di 0,92 (CI 95% 0,55-1,55) nel caso di qualsiasi uso di supplementi contenenti acido folico, ma in entrambi i casi gli esiti non sono stati significativi. Il primo studio è stato giudicato di buona qualità, il secondo di discreta qualità per le ridotte dimensioni, le differenze nell’accertamento degli esiti e delle percentuali di risposta tra i casi e i controlli. In entrambi gli studi è stato difficile valutare accuratamente la dose e la frequenza di assunzione dei supplementi a causa dell’affidabilità dei dati riferiti dagli stessi partecipanti e della variabilità della composizione dei supplementi. La metanalisi (Goh et al. J Obstet Gynaecol Can
2006; 28: 680-89) sull’uso di multivitaminici pre- o post-concepimento
e le malformazioni congenite mostra che i preparati multivitaminici
contenenti acido folico esercitano un effetto protettivo nei confronti
dei DTN, con un OR di 0,67 (CI 95%, 0,58-0,77) negli studi caso-controllo,
di 0,52 (CI 95%, 0,39-0,69) in quelli randomizzati e controllati
e in quelli di coorte. Inoltre, rileva un effetto significativo
dei preparati miltivitaminici contenenti acido folico sui difetti
congeniti degli arti, ma nessun effetto consistente sulle schisi
orofacciali o sulle anomalie congenite del tratto urinario. La
metanalisi è stata giudicata di discreta qualità,
poiché gli autori non hanno coinvolto ulteriori fonti di
informazione per identificare potenziali evidenze aggiuntive non
rintracciate in letteratura e non hanno descritto una valutazione
standardizzata della metodologia dello studio.
Limiti dello studio: 1) l’aver focalizzato la ricerca agli studi sui DTN, non fornisce una visione comprensiva di come i supplementi contenenti acido folico possano prevenire altre anomalie congenite; 2) non sono state revisionate le evidenze relative all’aumento dell’assunzione con la dieta di acido folico; 3) non è stata realizzata una revisione sistematica delle evidenze su come l’effetto della supplementazione possa differire tra gruppi etnici e tra gruppi con differenze genetiche capaci di interferire con il metabolismo dell’acido folico. Conflitto di interesse: nessuno dichiarato. Parole chiave: difetti del tubo neurale, supplementazione di acido folico, revisione sistematica. Riferimento bibliografico
Il cancro colorettale rappresenta il terzo tumore
più frequente nel mondo e circa il 25% dei pazienti mostra
metastasi, già presenti nel 40-50% dei casi alla diagnosi.
Il trattamento farmacologico standard di prima scelta comprende
fluorouracile con leucovorina e irinotecan o oxaliplatino, da
solo o in associazione a bevacizumab. Lo studio multicentrico di fase III, in aperto si colloca in quest’ambito con l’obiettivo di dimostrare l’efficacia e la sicurezza di irinotecan, fluorouracile e leucovirina (FOLFIRI) in associazione a cetuximab rispetto al FOLFIRI da solo, somministrati ogni 14 giorni, nel trattamento iniziale del cancro colorettale metastatico. Inoltre è stata condotta un’analisi retrospettiva sull’influenza dello status di mutazione di KRAS nei confronti dell’outcome. Rappresentavano criteri di inclusione allo studio:
età >=18 anni, adenocarcinoma del colon o del retto
istologicamente confermato, primo riscontro di malattia metastatica
non resecabile chirurgicamente, conferma immunoistochimica di
espressione tumorale di EGFR, performance status con punteggio
di 2 o meno in base all’Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG), funzionalità ematologica, epatica e renale nella
norma. End point primario era il tempo di sopravvivenza
libera da progressione della malattia, definito come il tempo
intercorso tra la randomizzazione e la progressione della malattia
o la morte per altre cause entro 60 giorni dall’ultima valutazione
del tumore o dalla randomizzazione. Il giorno 1 di ogni 14 giorni, i pazienti del
gruppo FOLFIRI hanno ricevuto un’infusione di 30-90 minuti
di irinotecan alla dose di 180 mg/m2 superficie corporea; un’infusione
di 120 minuti di leucovorina racemica o L-leucovorina alla dose
di 400 o 200 mg/m2; fluorouracile in un unico bolo di 400 mg/m2
seguito da un’infusione continua per 46 ore alla dose di
2400 mg/m2. I pazienti sono stati sottoposti a tomografia computerizzata o a risonanza magnetica ogni 8 settimane fino all’osservazione di progressione della malattia e si sono sottoposti a visite a cadenza trimestrale. L’analisi delle mutazioni del gene KRAS è stata eseguita mediante estrazione del DNA dalle biopsie tumorali seguita da amplificazione mediante PCR (Polymerase Chain Reaction). Su un totale di 1217 pazienti randomizzati nel periodo luglio 2004-novembre 2005, 1198 sono stati effettivamente trattati (n=599 in ciascuno gruppo). La durata media del follow-up è stata di 29.9 settimane nel gruppo cetuximab + FOLFIRI e di 29.4 settimane nel gruppo FOLFIRI. I due gruppi presentavano le stesse caratteristiche al basale, in particolare il 60.5% dei partecipanti era di sesso maschile, il 96.5% presentava un performance status ECOG di 0 o 1 e nel 60.2% dei casi il sito primitivo del tumore era stato il colon. La progressione della malattia si è verificata
in 298 pazienti del gruppo cetuximab + FOLFIRI vs 322 del gruppo
FOLFIRI; rispetto a FOLFIRI da solo, cetuximab + FOLFIRI ha ridotto
del 15% il rischio di progressione della malattia. L’analisi delle mutazioni di KRAS è
stata eseguita in 540 pazienti: a fronte di 348 tumori (64.4%)
risultati wild-type, 192 (35.6%) hanno mostrato KRAS mutato. In
particolare, un maggior numero di tumori del gruppo FOLFIRI sono
risultati wild-type rispetto a quelli del gruppo cetuximab + FOLFIRI.
L’incidenza complessiva degli eventi avversi
di grado 3 e 4 è stata del 79.3% vs il 61% nel gruppo cetuximab
+ FOLFIRI e nel gruppo FOLFIRI, rispettivamente. Nel primo gruppo,
rispetto al secondo, si è registrata una maggiore incidenza
di reazioni cutanee (19.7% versus 0.2%), di rash simil acne (16.2%
versus 0.0%), di diarrea (15.7% versus 10.5%) e di reazioni correlate
all’infusione (2.5% versus 0%). L’incidenza di eventi
avversi seri correlati al trattamento è stata del 79.3%
nel gruppo cetuximab + FOLFIRI vs il 61% nel gruppo FOLFIRI.
Conflitto di interesse: gli autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche. Parole chiave: cancro colorettale metastatico, cetuximab, chemioterapia (FOLFIRI), trial randomizzato in aperto. Riferimento bibliografico
Il trattamento con cetuximab (*), un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), può potenzialmente aumentare la sopravvivenza di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato. I risultati di uno studio randomizzato di fase II condotto in questi pazienti (n=86), hanno suggerito un aumento delle percentuali di risposta e un miglioramento della sopravvivenza associati alla terapia con cisplatino e vinorelbina + cetuximab rispetto agli stessi chemioterapici da soli (Rosell R et al. Ann Oncol 2008; 19: 362-9). Questo studio di fase III è stato disegnato con lo scopo di verificare un aumento del tempo di sopravvivenza complessivo con la combinazione chemioterapia + cetuximab in confronto alla sola chemioterapia come trattamento di prima linea in pazienti con NSCLC in stadio avanzato che esprime EGFR. Lo studio multicentrico (155 centri di cui 7 in Italia), in aperto, ha arruolato pazienti con espressione di EGFR, naive per la chemioterapia, affetti da NSCLC in stadio avanzato. I soggetti sono stati stratificati in base a vari fattori tra cui l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (0-1 vs 2) e allo stadio del tumore (IIIB con versamento pleurico maligno [wet IIIB] vs IV). Altri criteri di inclusione comprendevano: età >=18 anni, performance status ECOG 0-2, funzionalità adeguata degli organi (midollo osseo, rene, fegato, cuore) e la presenza di almeno una lesione tumorale misurabile bidimensionalmente. Tra i criteri di esclusione vi erano la presenza di metastasi cerebrali, precedenti trattamenti con farmaci anti-EGFR o anticorpi monoclonali, intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane o irradiazione toracica nelle 12 settimane precedenti l’inizio dello studio, infezione attiva, gravidanza e neuropatia periferica sintomatica. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere
chemioterapia in associazione a cetuximab o la sola chemioterapia.
La chemioterapia consisteva in cisplatino 80 mg/m2 per via endovenosa
il giorno 1 e vinorelbina 25 mg/m2 per via endovenosa i giorni
1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli. La dose di
vinorelbina è stata ridotta da 30 mg/m2 a 25 mg/m2 da un
emendamento del protocollo in seguito all’osservazione di
neutropenia precoce di grado III e IV in entrambi i gruppi. Cetuximab
è stato somministrato per via endovenosa ad una dose iniziale
di 400 mg/m2 per 2 ore il giorno 1 e, dal giorno 8 in poi, a una
dose di 250 mg/m2 per 1 ora a settimana e anche dopo la fine della
chemioterapia fino alla progressione della patologia o all’insorgenza
di tossicità inaccettabile. L’end point primario era la sopravvivenza totale. Gli end point secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione della malattia, la migliore risposta totale, la qualità di vita e la sicurezza. Il tempo di sopravvivenza complessivo è
stato calcolato in mesi dalla data di randomizzazione alla data
di morte. La sopravvivenza libera da progressione è stata
misurata dal tempo di randomizzazione fino alla prima data in
cui veniva osservata progressione della patologia confermata radiologicamente
o alla data di morte per qualsiasi causa (quando il decesso è
avvenuto prima della verifica programmata della progressione della
patologia). Nel periodo ottobre 2004-gennaio 2006, 1125 pazienti
sono stati randomizzati a ricevere la chemioterapia in associazione
a cetuximab (n=557; età mediana 59 anni) o solo chemioterapia
(n=568; età mediana 60 anni).
Nelle analisi per sottogruppi, cetuximab è stato associato ad un aumento significativo della sopravvivenza nei pazienti di razza bianca (HR 0.803; 95% CI 0.694–0.928; p=0.003), nel sesso femminile (HR 0.73; 95%CI 0.57-0.95), in quelli con stadio tumorale IV (HR 0.86; 95%CI 0.75-0.99) e nei soggetti con età <65 anni (HR 0.85; 95%CI 0.72-0.99). In quasi tutti gli altri sottogruppi è stato comunque osservato un aumento non significativo della sopravvivenza. La combinazione della chemioterapia con cetuximab
è risultata migliore della sola chemioterapia in termini
di percentuale di risposta (complessiva: 36% vs 29%, p=0.01; completa
2% vs 1%; parziale 35% vs 28%). Il tempo di sopravvivenza libero
da progressione non è risultato significativamente diverso
nei due gruppi (HR 0.943, 95% CI 0.825–1.077; p=0.39). L’editoriale di accompagnamento allo studio,
evidenzia che l’aumento della sopravvivenza (11.3 vs 10.1
mesi) osservato è degno di nota perché discorda
dai risultati negativi ottenuti in studi che hanno valutato l’uso
di inibitori della tirosin-chinasi dell’EGFR (erlotinib
e gefinitib). La specificità unica, la farmacologia e il
meccanismo d’azione di un anticorpo per tale recettore probabilmente
spiegano questa efficacia. Comunque, il beneficio osservato sulla sopravvivenza
è stato di entità limitata. Inoltre, lo studio ha
riportato che cetuximab non aveva effetti sulla sopravvivenza
libera da progressione. Conflitto di interesse: lo studio
è stato finanziato dalla Merck KGaA, produttrice di cetuximab.
Molti autori dichiarano di aver ricevuto compensi da questa e
da altre aziende farmaceutiche per attività di consulenza.
Due autori sono impiegati di Merck KGaA. (*) Cetuximab, classe H OSP1,
è attualmente autorizzato per il trattamento del carcinoma
metastatico del colon-retto con espressione del recettore per
il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con gene KRAS non mutato
(wild-type) in combinazione con chemioterapia; in monoterapia
nei pazienti nei quali sia fallita la terapia a base di oxaliplatino
e irinotecan e che siano intolleranti a irinotecan. Parole chiave: chemioterapia + cetuximab, NSCLC, studio fase III in aperto. Riferimenti bibliografici |
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Coordinatori Dott.ssa Maria Rosa Luppino (Università di Messina) Dott.
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Hanno contribuito a questo numero: Dott.ssa
Ilaria Campesi (Università di Sassari) Prof.ssa Elisabetta Cerbai (Università di Firenze) Prof. Roberto Fantozzi (Università di Torino) |
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Ultimo aggiornamento: 15 Maggio 2009 |