Lo studio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) ha valutato l’insorgenza di patologie cardiovascolari (PCV) in 42418 pazienti ipertesi ed ad alto rischio cardiovascolare, comparando l’efficacia di 4 classi di farmaci antipertensivi utilizzati nel trattamento iniziale dell’ipertensione (ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:2981-2997). Alcuni risultati di questo studio erano del tutto inaspettati ed hanno generato un acceso dibattito scientifico (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Collaborative Research Group. Hypertension 2003;42:239-246; Davis BR et al. Ann Intern Med 2004;141:39-46).

Lo studio ALLHAT è un trial multicentrico randomizzato in doppio cieco disegnato per determinare se l’incidenza di eventi coronarici maggiori (CHD) (end point primari: infarto del miocardio non fatale e morte per CHD) si riduceva nei pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare (di età >55 anni con almeno un fattore di rischio aggiuntivo per patologie CV [es ipertrofia ventricolare sinistra, diabete mellito (DM), fumo, livelli di colesterolo HDL <35 mg/dL o <0.91 mmol/L, storia positiva e documentata di malattia aterosclerotica)] in cui veniva iniziata per la prima volta la terapia antipertensiva con calcio antagonisti (CA, amlodipina), ACE-Inibitori (ACE-I, lisinopril) ed alfa-bloccanti (doxazosina) rispetto al trattamento con diuretici (clortalidone).

Complessivamente, lo studio non ha mostrato nessuna superiorità dei tre antiipertensivi rispetto al clortalidone. Di contro il clortalidone si è dimostrato superiore a:

• doxazosina: PCV combinate (PCVC), in particolare stroke e scompenso cardiaco (SC);
• lisinopril: PCVC, inclusi stroke (solo negli afroamericani), SC, angina, rivascolarizzazione coronarica.
• amlodipina: SC, sia in generale (riduzione del 28%) che per le ospedalizzazioni o la mortalità per SC (riduzione del 26%).

Amlodipina e lisinopril non mostravano nessuna superiorità al clortalidone nella prevenzione dell’insufficienza renale all’ultimo stadio (IRUS), sia complessivamente che dopo stratificazione per DM o per tasso di filtrazione glomerulare all’inclusione nel trial (Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46; Wright JT Jr et al. Arch Intern Med 2008;168:207-17).

ALLHAT è ad oggi lo studio più esaustivo per quel che riguarda l’uso di antipertensivi in pazienti adulti con DM (n=13101) o con alterata glicemia a digiuno (n=1399). Lo studio non ha mostrato nessuna superiorità per alfa-bloccanti, CA ed ACE-I in confronto al diuretico in nessuno dei differenti livelli glicemici analizzati.
Sia nei pazienti con che in quelli senza DM lo SC è stato significativamente meno frequente nei pazienti trattati con diuretico rispetto a tutti gli altri farmaci (range di p values: <0.001-0.01). Inoltre, rispetto al diuretico, CA ed ACE-I hanno fallito nel dimostrare una superiorità nella prevenzione di PCV ed IRUS nei pazienti con DM.

Lo studio ALLHAT è stato il primo grande studio che ha effettuato una comparazione diretta delle differenti classi di antipertensivi nella popolazione afroamericana (n=15.094) e nei pazienti con più di 65 anni (n=24.330). In entrambi i sottogruppi non si è rilevata alcuna superiorità di alfa-bloccanti, CA e ACE-I rispetto al diuretico per gli outcome primari e per i principali outcome secondari. Di contro, rispetto agli ACE-I la terapia con diuretici è sembrata superiore nel ridurre la pressione arteriosa (PA) (4 mm Hg di differenza a 4 anni), incidenza di stroke e PCVC nella popolazione afroamericana. Inoltre, in tale popolazione i CA sono stati più efficaci degli ACE-I nel ridurre la PA e nel prevenire lo stroke.

L’obiettivo di ridurre la PA al di sotto dei 140/90 mm Hg è stato raggiunto in tutti e 4 i gruppi. Il protocollo prevedeva un’intensificazione della terapia se la PA non era ben controllata. Tra i gruppi si sono comunque riscontrate differenze. In particolare, rispetto al clortalidone, la PA era più alta nel gruppo doxazosina (2-3 mm Hg; p<0.001 in tutte le visite annuali), lisinopril (2 mm Hg, p <0.001; 4 mm Hg negli afroamericani, p<0.001) ed amlodipina (<1 mm Hg; p <0.01-0.03). In base alle più recenti evidenze in cui tutti gli outcome, ad eccezione dello SC, sono stati correlati alla riduzione della PA (Turnbull F et al. Lancet 2003; 362:1527-35), si può affermare che le differenze pressorie riscontrate, possono spiegare solo alcuni, ma non tutti i benefici clinici osservati nei pazienti trattati con clortalidone.

Uno dei punti più critici dell’ALLHAT era la scarsa utilizzazione del clortalidone in pratica clinica. Una metanalisi dei trial clinici che utilizzavano tutti gli altri diuretici, ha mostrato una sostanziale comparabilità sugli outcome cardiovascolari (Psaty BM et al. JAMA 2004; 292:43-4). Alle dosi utilizzate nello studio ALLHAT (20 mg/die) è plausibile estendere i risultati del clortalidone anche agli altri diuretici della sua stessa classe.

Anche i risultati sullo SC hanno creato ampie discussioni scientifiche (Davis BR. Ann Intern Med 2004; 141: 39-46), in particolare per quel che riguarda la validità esterna dei risultati, vista la superiorità del clortalidone rispetto a tutti e tre gli altri farmaci. Dopo una rigorosa rivalutazione dei dati, eseguita da revisori indipendenti che valutavano in cieco gli outcome secondo diversi algoritmi clinici (SHEP/ALLHAT e Framingham), lo studio di validazione dei risultati sullo SC ha confermato i risultati dello studio originale (Einhorn PT et al. Am Heart J 2007; 153:42-53). Usando questi differenti criteri diagnostici, è risultato che, rispetto al clortalidone, il rischio relativo variava da: 1.41 a 1.46 per l’amlodipina, 1.12-1.21 per il lisinopril, 1.71-1.80 per la doxazosina. Dunque, i diuretici tiazidici sembrano essere associati ad una migliore protezione contro la nuova insorgenza di SC rispetto agli altri farmaci utilizzati nello studio in pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare. Nonostante ciò, in pazienti con SC già manifesto, il trattamento dovrebbe seguire le linee guida più appropriate (Hunt SA et al. Circulation 2005; 112:e154-e235; Heart Failure Society Of America. J Card Fail 2006;12:10-38).

Altro punto importante è la proprietà dei diuretici tiazidici di aumentare i livelli di glucosio a digiuno. Nei pazienti senza DM inclusi nello studio ALLHAT, i livelli di glucosio aumentavano nel gruppo clortalidone fino a 104 mg/dL a 4 anni. Tale aumento era intermedio per l’amlodipina (102 mg/dL a 4 anni) e ancora minore per il lisinopril (100 mg/dL a 4 anni) e la doxazosina (99 mg/dL a 4 anni). La percentuale di pazienti che ha manifestato un aumento del glucosio a digiuno a 4 anni era del 11,6% nel gruppo clortalidone, 9,8% nel gruppo amlodipina (p=0,1) e 7,8% nel gruppo lisinopril (p<0,001). Nel gruppo doxazosina era dell’8,8%, ma il dato era disponibile per meno del 10% dei pazienti a 4 anni. Assumendo che i CA abbiano un effetto metabolico neutro, la comparazione di clortalidone ed amlodipina a 4 anni mostra come solo il 17% dei nuovi casi di DM nei pazienti trattati con diuretico sia dovuto effettivamente all’azione del farmaco (Cutler JA. Hypertension. 2006; 48: 198-200).
Un’analisi di regressione dei dati ALLHAT ha mostrato che, mentre il rischio di avere un evento CHD in pazienti con nuova diagnosi di DM a 2 anni era aumentato del 64%, un incremento di 10 mg/dL di glucosio durante questi primi due anni non si associava a un rischio significativo di PCV (Barzilay JI et al. Arch Intern Med 2006;166:2191-201). Inoltre, l’aumento delle PCVC in soggetti sia con DM che con un aumento dei livelli di glucosio di 10 mg/dL era il più basso nel gruppo clortalidone ed il più alto nel gruppo lisinopril, e comparabile al gruppo CA. Tali dati sono confermati da uno studio dopo un follow-up di 16 anni che, nonostante abbia dimostrato l’incremento di 3 volte del rischio PCV in pazienti ipertesi con nuova diagnosi di DM, non ha mostrato correlazioni tra l’uso di diuretici e l’insorgenza di eventi PCV (Verdecchia P et al. Hypertension 2004; 43:963-9). Dunque, l’incremento del glucosio causato dai diuretici non sembra essere un fattore prognostico negativo.

Nello studio ALLHAT, circa il 55% dei pazienti era affetto da sindrome metabolica (MetS). L’uso di farmaci con profilo metabolico meno favorevole (come beta-bloccanti o diuretici) è stato successivamente sconsigliato (Giles TD, Sander GE. J Clin Hypertens 2005; 7:669-78). Una sottoanalisi nei pazienti con MetS ha mostrato come i pazienti trattati con gli alfa-bloccanti erano associati a livelli più bassi di glucosio e di colesterolo rispetto ai pazienti trattati con diuretici (10 mg/L e 9 mg/L, rispettivamente) od ACE-I (6mg/L e 2 mg/L). I livelli di HDL erano di 0,9 mg/L più alti nei pazienti con alfa-bloccanti che in quelli con diuretici. Nonostante queste differenze, non si è riscontrata nessuna differenza clinicamente rilevante sugli outcome PCV o renali. Nella popolazione afroamericana con MetS, la protezione verso stroke, SC, PCVC ed ERSD era inferiore nei pazienti trattati con alfa bloccanti e ACE-I rispetto a quelli con diuretici.

Due studi clinici, con disegno simile a quello dello studio ALLHAT, supportano i suoi risultati (Black HR et al. JAMA 2003; 289: 2073-82; Brown MJ et al. Lancet 2000; 356: 366-72). Altri due sembrano contraddirlo (Dahlöf B et al. Lancet 2005; 366: 895-906; Jamerson K. N Eng J Med 2008; 359: 2417-28).
La più ampia metanalisi al riguardo, che raggruppa 29 studi, tra i quali lo stesso ALLHAT, conclude che il trattamento basato sulle più importanti classi di antipertensivi riduce l’incidenza di eventi PCV maggiori, con l’effetto principale legato alla riduzione della PA (Turnbull F et al. Lancet 2003; 362:1527-35). Ciò nonostante, i CA sono risultati meno efficaci nel prevenire lo SC rispetto ad ACE-I o diuretici o beta-bloccanti (BB): il rischio relativo raggruppato di CA verso diuretici/BB è risultato di 1.33 (95%CI 1.21-1.47). Di contro, i dati sullo stroke erano suggestivi, ma non significativi, di un effetto favorevole dei CA: rischio relativo 0.93 (95%CI 0.86-1.00), analisi effettuata su solo 9 trial con risultati praticamente identici allo studio ALLHAT. Inoltre, dalla comparazione diuetici/BB verso ACE-I, il trend era meno chiaro, anche se favoriva i primi rispetto ai secondi. Questo risultato può essere spiegato dalla riduzione della PA maggiore di 2 mmHg nel gruppo diuretici/BB ed è in particolare correlato con la riduzione di stroke il cui rischio relativo nei pazienti trattati con ACE-I è di 1.09 (95%CI 1.00-1.18) rispetto all’associazione diuretici/BB. Anche i dati sullo SC e sul rischio di PCV in pazienti con DM, sono risultati simili allo studio ALLHAT.

Conflitto di interesse: gli autori dichiarano di avere ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche.

Parole chiave: eventi cardiovascolari, diuretici tiazidici, studio ALLHAT.

Riferimento bibliografico
Wright JT et al. ALLHAT findings revisited in the context of subsequent analyses, other trials, and meta-analyses. Arch Intern Med 2009; 169: 832-42.

Ci sono diverse possibili spiegazioni per questi risultati: i pazienti con PAD sono meno rappresentati nei trial rispetto a quelli con coronaropatia o malattia cerebrovascolare ed il trial più ampio relativo ad impiego di aspirina nella PAD ha incluso solo 1276 pazienti.
L’efficacia dell’aspirina può anche essere stata influenzata dalle differenze relative alle dosi utilizzate ed all’associazione con dipiridamolo. Anche variazioni nel fenotipo dei pazienti potrebbero aver influenzato i risultati di questa metanalisi, che ha associato pazienti con PAD (di grado lieve, moderato e severo) sintomatici ed asintomatici, pazienti con o senza diabete, pazienti claudicanti e bisognosi di un intervento di rivascolarizzazione periferica.
La PAD può rappresentare una forma diffusa di aterosclerosi con un’elevata componente infiammatoria ed aggregante, meno responsiva all’aspirina rispetto ad altre malattie cardiovascolari. I pazienti con PAD sono a più alto rischio cardiovascolare per un’aumentata presenza di aterotrombosi, disfunzione endoteliale, attivazione piastrinica, insulino-resistenza e diabete, quindi diversi sono i meccanismi che potrebbero spiegare un rischio maggiore. Purtroppo, in molti studi non sono disponibili gli outcome stratificati in base al fenotipo al basale.

Nonostante determini un’inibizione piastrinica irreversibile, l’aspirina è un farmaco antiaggregante più debole rispetto ad altri. Molti studi suggeriscono che l’aspirina ritardi la progressione della PAD, riduca la necessità di rivascolarizzazione degli arti inferiori ed il rigetto nei pazienti sottoposti a procedure di rivascolarizzazione; essa inoltre è raccomandata da molti medici e linee guida nazionali ed internazionali come terapia di prima scelta nei pazienti con PAD, poiché riduce la morbilità e mortalità cardiovascolare in altre popolazioni ad alto rischio e perché è meno dispendiosa. Tuttavia, sulla base dei risultati attuali, appare evidente la necessità di studi comparativi tra aspirina e nuovi e più potenti antiaggreganti in questo setting di pazienti.

I principali limiti di questa metanalisi riflettono i limiti dei trial inclusi, spesso di piccole dimensioni e di breve durata e quindi con minore capacità di rilevare eventi cardiovascolari maggiori. La metanalisi, del resto, non è risultata in grado di rilevare riduzioni del rischio <25% né di stabilire l’impatto dell’aspirina sui singoli componenti dell’end point composito. Pur associando diversi studi, il numero complessivo di eventi in questa analisi è relativamente piccolo e sono stati inseriti trial non originariamente disegnati per esplorare outcome cardiovascolari. La definizione di eventi emorragici maggiori, poi, non è uniforme, rendendo difficile stabilire una misura accurata delle emorragie e del rischio approssimativo. La mancanza di dati per singolo paziente rende infine difficile accertare se sottogruppi specifici di pazienti con PAD possano trarre beneficio dalla terapia con aspirina.

L’editoriale di accompagnamento sottolinea che, nell’interpretare i risultati di questa metanalisi, dovrebbero esserne considerate diversi aspetti. Oltre ai già citati limiti relativi all’ampiezza del campione, è importante rilevare che una parte considerevole dei soggetti inclusi nell’analisi proveniva da 2 studi che comprendevano solo pazienti con PAD e diabete, che è un fattore di rischio maggiore per PAD ed è molto comune nei pazienti con questa patologia, ma i pazienti diabetici potrebbero trarre minori benefici dall’aspirina rispetto ai non diabetici.
Dei 18 trial inclusi nella metanalisi, 15 sono stati pubblicati prima del 1995, ma nel corso degli anni la diagnosi ed il riconoscimento della PAD si sono modificati in misura considerevole, limitando la possibilità di generalizzare questi risultati ai pazienti del 21° secolo. Data poi l’eterogeneità dei risultati, analisi per gruppi stratificati per età, sesso e presenza di diabete potrebbero fornire interessanti informazioni. Solo 2 trial (n=1742) hanno valutato la dose giornaliera di aspirina oggi raccomandata (75-325 mg) e non ci sono dati sufficienti per valutare la monoterapia con aspirina alle dosi oggi raccomandate nei pazienti con PAD.

Conflitto di interesse: non sono stati erogati finanziamenti per la stesura di questa metanalisi.

Parole chiave: aspirina, arteriopatia periferica, prevenzione secondaria, metanalisi.

Riferimenti bibliografici
Berger JS et al. Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients with peripheral artery disease a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2009; 301: 1909-19.
McGrae McDermott M, Criqui MH. Aspirin and secondary prevention in peripheral artery disease. A perspective for the early 21st Century. JAMA 2009; 301: 1927-8.

Tra i limiti dello studio gli autori sottolineano la mancanza di dati relativi ai farmaci OTC se non quando la dispensazione avveniva in una farmacia pubblica; la prescrizione dei COX-2 inibitori e dei farmaci gastroprotettori per gli individui con aumentato rischio GI e CV, come gli anziani; l’assenza di informazioni sul fumo, sull’ipercolesterolemia e sull’ipertensione.

Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato da Pfizer. Lo sponsor ha partecipato all’interpretazione dei dati e alla stesura del lavoro, ma non del disegno dello studio, della raccolta, dell'analisi dei dati o nella decisione di pubblicare un articolo.

Parole chiave: inibitori della COX-2, FANS tradizionali, eventi cardiovascolari e gastrointestinali, studio caso-controllo nested.

Riferimento bibliografico
van der Linden MW et al. The balance between severe cardiovascular and gastrointestinal events among users of selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 2009; 68: 668–73.

I sintomi neuropsichiatrici sono altamente prevalenti nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer e gli antipsicotici di seconda generazione sono frequentemente utilizzati per il loro trattamento.
Questi farmaci, in modo particolare l’olanzapina, sono associati all’insorgenza di alterazioni metaboliche in modo particolare ad aumento ponderale, aumento del rischio di diabete mellito ed alterazioni del profilo lipidico nei pazienti affetti da schizofrenia. Per quanto riguarda i pazienti con malattia di Alzheimer non è stata effettuata una valutazione sistematica degli effetti degli antipsicotici di seconda generazione in questi soggetti.

Questo studio ha valutato gli effetti degli antipsicotici di seconda generazione sui fattori metabolici mediante un’analisi prospettica dello studio CATIE-AD (*), utilizzando le valutazioni metaboliche effettuate all’inizio e durante lo studio di origine.
Gli outcome dell’analisi erano le variazioni ponderali e altre misure metaboliche dal basale all’ultima osservazione.

Sul totale dei 421 pazienti, non sono state rilevate differenze nelle caratteristiche basali tranne che per la pressione sistolica media (p=0,02). Circa la metà dei soggetti era in trattamento antipertensivo, il 60% assumeva anticolinesterasici o memantina, il 24% ipolipemizzanti e il 10% ipoglicemizzanti orali.

Durante il trial 349 pazienti (83%) hanno ricevuto un antipsicotico di seconda generazione per almeno un giorno, mentre 72 (17%) non sono stati esposti a questi farmaci perché hanno assunto citalopram, placebo o trattamenti differenti da quelli in studio. Questi pazienti costituivano il gruppo di controllo. La durata del trattamento variava da 0 a 46 settimane, con una media di 12,1 settimane di terapia. Tra i soggetti sottoposti alla terapia con i farmaci in studio il 21% assumeva olanzapina, il 18% quetiapina e il 17% risperidone. Il 12% dei pazienti assumeva olanzapina e quetiapina, il 12% quetiapina e risperidone e il 7% tutti e tre gli antipsicotici.

Dall’analisi statistica dei dati è emerso che la durata della terapia con antipsicotici era fortemente correlata all’incremento ponderale (p=0.02). Nei pazienti che hanno assunto antipsicotici atipici si è assistito ad un incremento del BMI di 0.02 kg/m2 per ogni settimana di trattamento (p=0.006) con una significativa correlazione tra la durata della terapia ed il sesso (p=0.005). Le donne hanno mostrato un incremento settimanale nel BMI di 0.03 kg/m2 (p=0.004) a differenza degli uomini (-0.003 kg/m2 ogni settimana, p=0.64). Questa differenza era verosimilmente dovuta al fatto che la donna anziana ha una maggiore massa grassa rispetto all’uomo, di conseguenza è più suscettibile all’incremento ponderale.

Se confrontati con il gruppo di controllo i pazienti sottoposti a terapia con antipsicotici di seconda generazione dopo 24 settimane di trattamento presentavano maggiori probabilità di avere un incremento ponderale clinicamente significativo, definito come un aumento del 7% del peso originario. L’aumento ponderale era simile per olanzapina, quetiapina e risperidone. Il trattamento con olanzapina era inoltre associato ad aumento della circonferenza addominale e riduzione dei valori ematici di HDL. Non sono state notate influenze degli antipsicotici sui livelli di pressione arteriosa sistolica o diastolica, glicemia o trigliceridemia.

Rappresenta un limite il fatto che molti pazienti hanno cambiato la loro terapia nel corso del trial, solo 78 soggetti hanno concluso il trial con lo stesso farmaco con il quale hanno iniziato. Inoltre il fatto che i dati di laboratorio siano stati raccolti ogni 12 settimane non ha permesso di rilevare le variazioni rapide di glicemia e trigliceridemia.

Numerosi studi, sia preclinici che clinici, suggeriscono che i farmaci antidepressivi possono indurre un aumento del peso corporeo ed un’alterazione dell’omeostasi glucidica. Il recente studio clinico Diabetes Prevention Program (Diabetes Care 2008, 31: 420-426) ha dimostrato, al reclutamento, un aumento del rischio di diabete in soggetti ad alto rischio in trattamento con antidepressivi, sia in modo continuo che intermittente e in quelli che hanno ricevuto placebo o interventi sullo stile di vita durante lo studio. L’aumento del rischio non è stato osservato nei pazienti in trattamento con metformina come antidiabetico.

Lo scopo di questo studio era stabilire se l’uso di farmaci antidepressivi per il trattamento di disordini depressivi fosse associato ad un aumento del rischio di diabete mellito in pazienti oltre i 30 anni d’età ed osservare se il rischio fosse influenzato dalla posologia e dalla durata del trattamento.
Lo studio era di tipo caso-controllo “nested" in una coorte di pazienti depressi con almeno una nuova prescrizione di farmaci antidepressivi fra il 1 gennaio 1990 ed il 30 giugno 2005. I dati sono stati ottenuti dal database inglese dei medici di base, il UK General Practice Research Database (GPRD). In questo studio, la prima prescrizione di un farmaco antidepressivo è stata considerata come ingresso nella coorte di pazienti.

I criteri di inclusione erano: età >30 anni (per ridurre l’incidenza di pazienti con diabete mellito di tipo I), assenza di diagnosi di diabete o di compromessa tolleranza al glucosio, assenza di terapia con antidiabetici orali o insulina, diagnosi di depressione 180 giorni prima o 90 giorni dopo l’ingresso nella coorte, assenza di trattamenti antidepressivi nell’anno precedente la prima prescrizione di antidepressivi, almeno una registrazione del BMI.
Il follow-up è stato calcolato dalla data dell’ingresso nella coorte fino a, rispettivamente: 1) nuova diagnosi di diabete, 2) switch o combinazioni con altri antidepressivi, 3) morte del paziente, 4) termine della registrazione del database, 5) termine dello studio.
Per essere considerato un caso-soggetto, un paziente doveva aver avuto almeno una prescrizione di un antidiabetico o due diagnosi di diabete in due tempi diversi o una diagnosi di diabete associata a positività per test specifici (per es. valori di emoglobina glicosilata). Per ciascun caso-soggetto sono poi stati identificati fino a quattro casi-controllo
Gli antidepressivi utilizzati sono stati suddivisi in: antidepressivi triciclici e tetraciclici, SSRI, inibitori delle MAO ed altri antidepressivi. Per quanto riguarda la durata del trattamento, l’esposizione è stata suddivisa in: recente – con una prescrizione nei 6 mesi precedenti l’ingresso nella coorte; precedente – con una prescrizione tra i 6 ed i 12 mesi precedenti l’ingresso nella coorte; passata – con una prescrizione tra i 12 ed i 24 mesi dall’ingresso.
La posologia era definita, per ogni singolo farmaco, come “dose bassa”, la dose inferiore alla mediana della dose utilizzata dai soggetti della coorte in trattamento con quel farmaco; mentre è “dose moderata/alta”, la dose superiore alla mediana. Il rapporto tra l’incidenza di diabete in seguito all’uso recente, precedente o passato di antidepressivi rispetto al non utilizzo è stato calcolato come probabilità di incidenza con una regressione logistica condizionata, utilizzando il programma PHREG.

Tramite l’utilizzo del database GPRD, è stato osservato che 165.958 pazienti rispondevano ai criteri descritti precedentemente. Tra questi, sono stati identificati 2423 potenziali casi di diabete, fra i quali 2243 pazienti sono stati inclusi nell’analisi. Nella coorte dei pazienti, ai casi-soggetto sono stati assegnati mediante randomizzazione 8963 casi-controllo, identificando quindi per la quasi totalità dei casi (99.8%), 4 casi-controllo ogni caso-soggetto, analoghi per età, sesso e data di ingresso nella coorte.
Le analisi condotte hanno confermato che un BMI alto al reclutamento era il fattore predittivo più potente di una nuova diagnosi di diabete. I dati analizzati suggerivano che solo l’uso cronico recente di antidepressivi in dosi moderate e/o alte era associato ad un aumento del rischio di diabete (RR 1.84; 95%CI 1.35-2.52), mentre gli altri parametri valutati (dosi basse e esposizione precedente o passata) non dimostravano un’associazione statisticamente significativa con l’incidenza di diabete. Per quanto riguarda le diverse classi, la sotto-analisi è stata possibile solo con gli antidepressivi triciclici e gli SSRI, che hanno dimostrato risultati sovrapponibili ai precedenti, mentre per le altre categorie di antidepressivi, l’analisi non è stata possibile perché il numero dei casi-soggetto era troppo limitato.

Valutando i singoli antidepressivi, l’aumento del rischio è stato osservato con l’uso recente di amitriptilina, fluvoxamina, paroxetina e venlafaxina. Anche in questo caso, il rischio è aumentato solo nell’utilizzo a lungo termine (oltre 24 mesi) ed il rischio stimato era 2.49 (95% CI 1.52 - 4.08) per l’amitriptilina, 9.05 (1.08 – 75.58) per la fluvoxamina, 1.75 (1.13 – 2.72) per la paroxetina e 3.01 (1.01 – 9.02) per la venlafaxina.
Infine, analizzando i risultati secondo un modello multivariato che prevedeva la valutazione dei diversi gradi di severità della depressione, i risultati non hanno subito modificazioni; quindi i pazienti in trattamento cronico recente non avevano un grado di depressione più severo rispetto ai pazienti in trattamento breve o intermedio.

I dati riportati in questo lavoro sono in accordo con i risultati del già citato Diabetes Prevention Program trial (Diabetes Care 2008, 31: 420-426), dove è stato dimostrato che l’uso continuo di antidepressivi è associato ad un aumentato rischio di diabete pari a 2.60 nel braccio placebo e 3.39 nel braccio con intervento sullo stile di vita. Nel braccio in trattamento con metformina, non è stato osservato questo aumento del rischio, probabilmente dovuto alla diminuzione del BMI che si osserva generalmente nei pazienti in trattamento con metformina. Viene riportato, tuttavia, che sono stati pubblicati altri lavori nei quali l’associazione uso di antidepressivi-aumentato rischio di diabete non è stata osservata. Gli autori sottolineano che in questi altri lavori, il disegno degli studi era diverso e meno accurato.

Quali possono essere i meccanismi alla base di questa associazione? Sicuramente uno può essere l’aumento di BMI che si osserva in seguito all’uso di antidepressivi triciclici e talora con gli SSRI; è stato anche ipotizzato che l’attività noradrenergica degli antidepressivi, inducendo iperglicemia, possa giocare un ruolo nello sviluppo di diabete. Infine, sembra che anche la depressione come tale possa avere un ruolo; infatti è stato osservato che i pazienti con diagnosi di depressione hanno il 35% di aumento di rischio di sviluppare diabete, anche se i meccanismi che inducono questa associazione non sono ancora noti.

Conflitto di interesse: lo studio è stato in parte finanziato da Bayer Schering Pharma. Alcuni autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche.

Parole chiave: antidepressivi, diabete, studio caso-controllo di tipo nested.

Riferimento bibliografico
Andersohn F et al. Long-term use of antidepressants for depressive disorders and the risk of diabetes mellitus. Am J Psychiatry 2009; 166: 591-98.

Non è chiaro se la sospensione del farmaco prima dell’intervento chirurgico riduca questo rischio.
Tra i limiti dello studio vanno inclusi la mancanza di informazioni sul dosaggio, il breve periodo di follow-up, la difficoltà di verificare le interazioni tra i differenti agenti α-bloccanti e di valutare direttamente la IFIS, l’inclusione nello studio di pazienti ≥65 anni.

Nell’editoriale di accompagnamento, viene sottolineato che l’interruzione della somministrazione di tamsulosina non può essere considerata affidabile nel ridurre la gravità della IFIS e, pertanto, al fine di attenuare il potenziale rischio di complicanze intraoperatorie, sono state proposte diverse strategie farmacologiche e interventistiche. Inoltre, sebbene la scheda tecnica di tamsulosina includa il rischio di IFIS, dovrebbero essere riesaminati i dati relativi al rischio di questa complicanza per considerare la necessità di inserimento di un black box warning sui rischi di assunzione degli agenti α-bloccanti prima di un intervento di cataratta.

Conflitto di interesse:lo studio è stato finanziato dal Canadian Institutes of Health Research (CIHR) Institute of Nutrition, Metabolism, and Diabetes, dal CIHR Institute of Gender and Health, e dal CIHR Institute of Aging. Alcuni autori hanno dichiarato di aver ricevuto finanziamenti da alcune ditte farmaceutiche.

Parole chiave: tamsulosina, eventi avversi oftalmici, studio caso-controllo di tipo nested.

Riferimenti bibliografici
Bell CM et al. Association between tamsulosin and serious ophthalmic adverse events in older men following cataract surgery. JAMA 2009; 301: 1991-6. Friedman AH. Tamsulosin and the intraoperative floppy iris syndrome. JAMA 2009; 301: 2044-5.

L’interferone-β è parzialmente efficace nel trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) e nuove strategie sono quindi necessarie.
Scopo dello studio NORMIMS (NORdic trial of oral Methylprednisolone as add-on therapy to Interferon beta for the treatment of relapsing remitting Multiple Sclerosis) è stato valutare l’efficacia e la sicurezza del metilprednisolone per os, somministrato ogni 4 settimane, come terapia aggiuntiva in pazienti con SMRR che stavano ricevendo interferone-β1a sc e con almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti.

Lo studio, multicentrico (29 dipartimenti di neurologia in Danimarca, Norvegia, Svezia e Finlandia), randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli e contro placebo, è iniziato nell’agosto 2003 e si è concluso nel dicembre 2007.
Sono stati inclusi pazienti con SMRR; età 18-55 anni; punteggio al basale sulla Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤5,5 punti; in trattamento con interferone-β1a da almeno 12 mesi e ad una dose di 44 µg 3 volte a settimana da almeno 3 mesi; con almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti mentre stavano assumendo l’interferone-β.
Sono stati esclusi i pazienti trattati: con irradiazione del tessuto linfoide, con mitoxantrone, ciclofosfamide o a lungo termine con glucocorticoidi. Altri farmaci e regimi esclusi sono stati: l’azatioprina o altri farmaci immunosoppressivi, la ciclosporina, il glatiramer acetato, la somministrazione endovenosa di immunoglobuline nei 6 mesi precedenti, i cambiamenti della formulazione o della dose di interferone-β entro i 3 mesi, il trattamento con corticosteroidi o con l’adrenocorticotropina entro le 8 settimane. Ulteriori criteri di esclusione sono stati: una ricaduta entro 30 giorni dalla randomizzazione e l’epilessia non controllata con i farmaci antiepilettici. Sono state escluse le donne in età fertile senza un appropriato controllo delle nascite, quelle in gravidanza o in allattamento. Sono stati esclusi i pazienti che hanno avuto la conversione verso la sclerosi multipla secondariamente progressiva, con storia di ulcera peptica o con di sintomi di dispepsia, con diabete mellito, con abuso di alcool o di farmaci, con depressione maggiore, con insufficienza cardiaca o renale o con qualsiasi malattia che richiedeva il trattamento sistemico con corticosteroidi. Sono stati altresì esclusi i pazienti con precedenti gravi reazioni ai glucocorticoidi, aumento delle concentrazioni ematiche della aspartato aminotransferasi o della alanina aminotransferasi, leucopenia o trombocitopenia.

I pazienti hanno ricevuto metilprednisolone 200 mg o placebo per 5 giorni consecutivi ogni 4 settimane per almeno 96 settimane, in combinazione con interferone-β1a 44 µg 3 volte a settimana. Ogni 12 settimane i pazienti sono stati visitati, sono stati registrati gli eventi avversi, i trattamenti concomitanti e i risultati degli esami di laboratorio. Gli esami neurologici, comprese le valutazioni dei punteggi sulla EDSS e sulla scala Multiple Sclerosis Functiona Composite (MSFC), sono stati effettuati al basale, ad intervalli di 24 settimane (EDSS), alle settimane 48 e 96 (MSFC). Nel caso di sospetta recidiva i pazienti sono stati visitati entro 7 giorni dalla comparsa dei sintomi. Le concentrazioni degli anticorpi neutralizzanti sono state determinate alle settimane 24, 48, 72 e 96. Immagini di risonanza magnetica nucleare (RMN) del cervello sono state registrate al basale e alla settimana 96.

L’outcome primario è stato la frequenza media annuale di recidive documentate durante l’intervallo 0-96 settimane.
Una recidiva era definita documentata quando causava un cambiamento oggettivo osservato durante le visite neurologiche.
 Gli end point secondari sono stati: la frequenza media annuale di ricadute negli intervalli 0-48 e 49-96 settimane; il tempo al peggioramento della disabilità, definito come un aumento ≥1 punto nel punteggio EDSS confermato in due visite successive; i cambiamenti nel punteggio MSFC dal basale alla settimana 48 e dal basale alla settimana 96; il numero di lesioni attive (lesioni nuove o in espansione); la presenza di anticorpi neutralizzanti in qualsiasi momento dello studio.
Gli end point terziari erano il numero totale di recidive; la probabilità di assenza di recidive e di altri outcome correlati alle recidive; il numero di pazienti con progressione della disabilità; il volume delle lesioni; il cambiamento nel volume del parenchima cerebrale normalizzato.
Sono stati registrati gli eventi avversi, gli abbandoni dovuti agli eventi avversi, gli eventi avversi gravi, le misure della densità ossea e i risultati degli esami di laboratorio.

Un totale di 103 pazienti è stato randomizzato a ricevere metilprednisolone (n=66) o placebo (n=64).
Al basale le caratteristiche demografiche e cliniche sono state, rispettivamente: età media 37,8 e 39,5 anni; maschi 29 e 21%; tempo medio dalla comparsa dei sintomi 6,9 e 8,5 anni; punteggio EDSS 2,5 e 2,9 punti; numero di recidive nell’anno precedente 1,5 e 1,6.

Il 26% dei pazienti nel gruppo metilprednisolone e il 17% in quello placebo hanno abbandonato lo studio prima della settimana 96.
Sono state rilevate 23 e 66 recidive, rispettivamente nel gruppo metilprednisolone e in quello placebo, corrispondenti ad una frequenza media annuale di ricadute di 0,22 (CI 95% 0.15-0,33) e 0,59 (CI 95% 0,46-0,75; riduzione relativa 62%, CI 95% 32-80%; p<0,0001).
Valori simili sono stati calcolati esaminando i dati relativi agli intervalli 0-48 (riduzione relativa 63%, 32-80%; p=0,002) e 49-96 settimane (riduzione relativa 62%, 19-82%; p=0,013).
I tempi medi alla prima recidiva sono stati 30,8±23,5 e 34,9±26,2 settimane, rispettivamente nel gruppo metilprednisolone e in quello placebo.
Durante lo studio la probabilità stimata di permanenza senza recidive è stata del 76% nel gruppo metilprednisolone e del 34% in quello placebo (differenza assoluta 42% [CI 95% 26-58%; p<0,0001]).
Una significativa interazione è stata osservata tra l’effetto del trattamento ed il punteggio EDSS al basale (p=0,007); nessun effetto del trattamento è stato osservato nei pazienti con un punteggio EDSS al basale ≥3. Tuttavia, l’effetto complessivo aggiustato per il punteggio EDSS al basale è risultato significativo (rapporto tra le frequenze di recidive 0,33, CI 95% 0,19-0,56; p<0,0001).
A 96 settimane la probabilità stimata di progressione della disabilità (≥1 punto EDSS) è stata del 16% (CI 95% 6-26%) nel gruppo metilprednisolone e del 25% (CI 95% 13-36%) in quello placebo (p=0,29). Le differenze tra i trattamenti nella variazione del punteggio sulla MSFC sono state -0,11 (CI 95% -0,26-0,05; p=0,17) a 48 settimane, e -0,05 (-0,22-0,11; p=0,52) a 96 settimane. Il numero medio di lesioni attive per paziente per anno è stato 2,7 (CI 95% 2,0-3,8) nel gruppo metilprednisolone e 3,5 (2,7-4,7) in quello placebo, corrispondente ad una riduzione del 23% (rapporto relativo 0,77; CI 95% 0,50-1,19; p=0,24). Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati almeno una volta durante lo studio nel 26% dei pazienti nel gruppo metilprednisolone e nel 35% di quelli nel gruppo placebo.

Sintomi psichiatrici (principalmente insonnia e nervosismo), gastrointestinali (in particolare dispepsia) e neurologici (maggiormente disgeusia e ageusia) sono stati riportati come eventi avversi più frequentemente nel gruppo metilprednisolone rispetto a quello placebo.
L’osteoporosi è stata registrata come evento avverso in 3 pazienti di ciascun gruppo. Le misure di densità ossea del rachide lombare hanno mostrato una riduzione del 2,8±6,3% e dello 0,6±5,9%, rispettivamente nel gruppo metilprednisolone e in quello placebo.

La vena safena autologa (ASV) è considerata il materiale di scelta per il bypass crurale al fine di migliorare la sintomatologia o evitare l’amputazione in pazienti affetti da arteriopatia ostruttiva periferica (AOP); nella maggior parte dei casi tale procedura non è però applicabile per la bassa qualità della vena. L’innesto tubulare sintetico più ampiamente utilizzato è il politetrafluoroetilene espanso (ePTFE) che produce valori di pervietà paragonabili a quelli ottenuti con graft di materiale venoso in studi clinici randomizzati relativi a procedure con anastomosi distale a monte del ginocchio (above-knee, AK), ma esiti deludenti nel caso di interventi con anastomosi a valle del ginocchio (below-knee, BK).
Recenti evidenze incoraggiano l’impiego di ePTFE eparinato come una possibile soluzione in procedure BK. Scopo della ricerca è stato confrontare gli effetti a 1 e 2 anni di protesi di ePTFE eparinato (Gore Propaten Vascular Graft, WL Gore &Associates Inc.. Flagstaff, USA) rispetto a graft venosi in anastomosi AK e BK.

Questo studio retrospettivo ha valutato 350 pazienti con AOP (classificazione di Rutheford: ³3), ricoverati presso il Dipartimento di Chirurgia Vascolare, University Hospital Leuven, Belgio, sottoposti a bypass AK e BK nel periodo tra agosto 2002 e marzo 2006, con impianto di protesi ePTFE eparinata (n=240) o con ASV (n=110). Dalle cartelle cliniche sono state estratte le seguenti informazioni: età, sesso, fumo, valori preoperatori secondo la classificazione Rutherford e secondo quella della Società Americana di Anestesiologia, precedenti procedure di rivascolarizzazione, sito di anastomosi distale, grado di run-off, complicazioni operatorie, visite di controllo (fissate a 1 mese, 6 mesi e poi una volta l’anno), intervallo di tempo fra il bypass e la fine dello studio (1 febbraio 2007), mortalità, occlusione della protesi e amputazioni maggiori. Nelle visite di controllo è stato valutata la presenza di pulsazioni distali ed eseguita ecografia duplex nel caso di complicanze cliniche e dopo 1 o 2 anni dall’intervento. La pervietà del graft primario è stata definita come il valore di flusso sanguigno nell’impianto tubulare in assenza reintervento o solo nel caso di successiva chirurgia per stenosi/ostruzione di vasi distali o prossimali. Il recupero dell’arto è stato definito come assenza di maggiori amputazioni con livelli critici di ischemia (Rutherford=4,5,6 o ischemia acuta).

Dopo un anno il tasso di pervietà primaria per gli impianti ePTFE eparinati è risultato essere del 92% per il bypass femoro-popliteo AK (AK-FP), del 92% per il bypass BK-FP e del 79% per innesti femoro-crurali (FC). Dopo due anni questi valori sono scesi rispettivamente a 83%, 83% e 69%. Nel gruppo ASV il tasso di pervietà primaria per bypass AK-FP, BK-FP e FC è stato rispettivamente pari a 91%, 72% e 69% dopo un anno e pari a 80%, 72% e 64% dopo due anni dall’intervento. Non sono state evidenziate differenze significative nei valori di pervietà dei gruppi quando sono state valutate singolarmente le diverse procedure di bypass. I pazienti con ePTFE eparinato sono risultati essere significativamente più soggetti (p<0.003) ad reintervento di bypass. Il tasso di recupero dell’arto dopo due anni è stato pari a 92% (AK-FP), 98% (BK-FP) e 87% (FC) per il gruppo ePTFE eparinato e pari al 100% (AK-FP), 91% (BK-FP) e 96% (FC) per il gruppo ASV, senza nessuna differenza significativa fra i due gruppi. Sono state rilevati due casi di infezione profonda dopo 5 e 6 mesi dall’impianto ePTFE eparinato.

Questo studio retrospettivo, il primo per numerosità di pazienti valutati e per periodo di follow-up, ha dimostrato che gli impianti ePTFE eparinati sono paragonabili per valori di tasso primario di pervietà a quelli ASV sia dopo uno che due anni dall’intervento, con risultati promettenti nel caso di procedure BK-FP e FC.

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: protesi di politetrafluoroetilene espanso eparinato, protesi venose, bypass femoro-crurale e femoro-popliteo.

Riferimento bibliografico
Daenens K et al. Heparin-bonded ePTFE grafts compared with vein grafts in femoropopliteal and femorocrural bypasses: 1- and 2-year results. J Vasc Surg 2009; 49: 1210-6.

Questo articolo si pone all'interno della problematica dell’aumento della spesa sanitaria che ha portato ad un elevato numero di interventi regolatori del mercato dei dispositivi medici negli ultimi anni. Pertanto, lo studio si occupa di descrivere e discutere gli attuali piani d'azione per regolamentare i dispositivi medici in Europa al fine di identificare il rapporto corretto tra il miglioramento dell'accesso ai nuovi dispositivi e la restrizione del mercato per contenere i costi e garantire la disponibilità dei dispositivi medici.

L'analisi si è innanzitutto occupata dei piani d'azione sui dispositivi medici nei 4 paesi europei con la maggiore spesa per i dispositivi: Germania, Francia, Italia e Gran Bretagna. Questi paesi, infatti, sono esemplificativi dei due principali sistemi sanitari in Europa: il sistema di assicurazione sanitaria nazionale, in Francia e Germania, e il sistema finanziato dalle tasse, in Italia e Gran Bretagna. Quindi gli autori confrontano gli approcci dei piani d'azione in Europa e negli USA. Infine, è stato discusso come questi piani d'azione tentino di bilanciare le adozioni tecnologiche e la disponibilità dei dispositivi medici prendendo in esame due casi: Italia e Germania.

Dallo studio emerge che il mercato dei dispositivi medici in Europa è paragonabile a quello degli USA (63,6 vs 79,4 miliardi di euro). In entrambi i casi include prodotti estremamente eterogenei: dispositivi di primo soccorso (ad es., prodotti per la cura delle ferite), impianti o altre parti artificiali del corpo (ad es., endoprotesi dell'anca) ed equipaggiamento tecnico (ad es., MRI). I dispositivi, infatti, sono utilizzati per la diagnosi, la prevenzione, il monitoraggio, il trattamento o il sollievo di una malattia, ma, a differenza dei farmaci, non esplicano il loro principale effetto per una azione farmacologica, chimica, immunologica o metabolica. Dal confronto tra le direttive americane e europee emerge che, a differenza della FDA, l'Europa attualmente non richiede dati clinici di efficacia che dimostrino per un dispositivo di produrre un vantaggio per la salute; tuttavia, le nuove direttive richiederanno dati clinici per tutti i nuovi dispositivi.

In Europa l'immissione in commercio dei dispositivi medici è regolamentata da tre direttive: la 90/385/ECC, la 83/42/EEC e la 98/8/EC che saranno aggiornate e modificate dalla direttiva 2007/47/CE che entrerà in vigore il 21 Marzo 2010. La vigilanza sui dispositivi viene affidata alle Agenzie Regolatorie dei singoli Stati. Per quanto concerne l’adozione dei dispositivi, mentre in Francia, Germania e Gran Bretagna la valutazione del rapporto costo/efficacia è centralizzata, in Italia le autorità nazionali sono responsabili di definire una struttura regolatoria, ma il vero potere decisionale è demandato alle Regioni. La regolamentazione della rimborsabilità e dei prezzi in tutte e quattro le nazioni esaminate rispecchia la suddivisione dei dispositivi nelle tre categorie: dispositivi di primo soccorso, inclusi nelle spese per i pazienti ospedalizzati e sottoposti a rigidi limiti di rimborso per quelli non ospedalizzati; impianti o altre parti artificiali del corpo, inclusi nelle spese per i pazienti ospedalizzati ma possono comportare un costo aggiuntivo in caso di tecnologie innovative e/o molto costose; equipaggiamento tecnico, i cui costi sono compresi nella parcella.

Per quanto riguarda la rimborsabilità dei dispositivi medici innovativi, per i quali è difficile stabilire il rapporto costo/efficacia a causa dei pochi studi clinici condotti, gli autori evidenziano che il problema viene affrontato con due strategie: aggressiva e difensiva. La prima enfatizza una precoce adozione delle tecnologie innovative ed è associata ad una rapida diminuzione dei prezzi e ad un aumento dell’utilizzo; comporta però il rischio che il dispositivo medico in oggetto potrebbe non essere efficace nel mondo reale così come predetto dagli studi clinici. La seconda enfatizza il contenimento dei costi, ma può portare a prezzi più alti e ad un ritardo nell’adozione di nuove tecnologie. Dopo il lancio sul mercato, un nuovo dispositivo medico è inizialmente coperto da componenti aggiuntivi di rimborso, quindi, se viene riconosciuta una sufficiente efficacia, viene incorporato separatamente all’interno dei “Raggruppamenti Omogenei di Diagnosi”. Questo approccio permette, ma non forza, l’adozione di dispositivi innovativi; inoltre, nonostante il deprezzamento, questo può avvenire più lentamente e le spese tendono ad essere maggiormente prevedibili e controllabili.

Parole chiave: dispositivi medici, spesa sanitaria, attività regolatorie.

Riferimento Bibliografico
Schreyogg J et al. Balancing adoption and affordability of medical devices in Europe. Health Policy 2009; in Press.

In pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST, gli stent metallici riducono il rischio di ischemia ricorrente e di riocclusione e la conseguente rivascolarizzazione della lesione target con ripetuti interventi coronarici percutanei (PCI) o bypass. Nonostante ciò, in >20% dei pazienti con impianto di stent metallici si verifica una restenosi. Inoltre, in pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST, rispetto all’angioplastica con palloncino, gli stent metallici non hanno ridotto la mortalità nè l’incidenza di reinfarto.
Rispetto agli stent metallici, gli stent medicati riducono l’iperplasia neointimale e si sono dimostrati sicuri ed efficaci nel trattamento di lesioni semplici in pazienti con coronaropatia stabile. Tuttavia, quando l’impianto di stent medicato viene effettuato in pazienti ad alto rischio e con lesioni più complesse, l’incidenza di rivascolarizzazione della lesione target, di trombosi dello stent e la mortalità aumentano.

Lo studio HORIZONS-AMI, un RCT multicentrico (tra cui gli Ospedali Riuniti di Bergamo), ha confrontato gli stent medicati con paclitaxel e quelli metallici in pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST.
Il trial comprendeva due fasi di randomizzazione per consentire un confronto tra bivalirudina (un inibitore diretto della trombina) da sola con eparina+inibitori della glicoproteina IIb/IIIa e tra stent medicati con paclitaxel e quelli metallici.

Sono stati inclusi nello studio i pazienti (età >18 anni) che si sono presentati entro 12 ore dall’insorgenza dei sintomi e con innalzamento del tratto ST >1 mm in >2 derivazioni vicine, blocco di branca sinistra di nuova insorgenza o infarto miocardico posteriore. Sono stati esclusi i pazienti con controindicazioni ai farmaci in studio o con patologie che aumentano il rischio di emorragia e che non potevano assumere clopidogrel per 6 mesi dopo la procedura.
Dopo la prima randomizzazione, è stata effettuata un’angiografia coronarica d’urgenza con ventricolografia sinistra e, in seguito, i pazienti sono stati assegnati a ricevere un trattamento con PCI o by-pass (CABG).
I pazienti sono stati considerati eleggibili per impianto di stent medicato con paclitaxel o metallico se nell’arteria, correlata all’infarto acuto, tutte le lesioni che richiedevano PCI avevano un diametro compreso tra 2,25 e 4 mm, senza eccessive tortuosità o calcificazioni.
I criteri di esclusione di tipo angiografico comprendevano un impianto di stent programmato di un’arteria principale sinistra non protetta (cioè un’arteria principale sinistra senza bypass aperto verso l’arteria discendente anteriore sinistra o l’arteria circumflessa sinistra), una lesione alla biforcazione che necessitava di impianto di stent sia nel vaso principale sia nella branca laterale, una lunghezza dello stent >100 mm, un infarto per trombosi dello stent e la necessità di effettuare un bypass entro 30 giorni.

I pazienti risultati eleggibili sono stati randomizzati secondo un rapporto 3:1 a stent medicato con paclitaxel (TAXUS Express, Boston Scientific) o stent metallici (Express, Boston Scientific).
Le visite di follow-up sono state effettuate a 30 giorni, 6 mesi ed 1 anno e poi annualmente per un totale di 5 anni.
Gli end point clinici primari della prima fase di randomizzazione (fase farmacologica) sono stati predefiniti a 30 giorni, mentre quelli della seconda fase di randomizzazione (fase dell’impianto degli stent) a 12 mesi. Il follow-up angiografico a 13 mesi (dopo accertamento dell’end point clinico primario a 12 mesi) è stato predefinito per 1800 pazienti randomizzati a ricevere stent in cui l’impianto ha avuto successo (stenosi del diametro <10%), non si è verificata la trombosi dello stent e non è stato effettuato il bypass entro 30 giorni dall’impianto dello stent.
I due outcome clinici primari predefiniti a 12 mesi includevano la rivascolarizzazione della lesione target guidata da ischemia e un end point composito di sicurezza relativo ad eventi avversi cardiovascolari maggiori (mortalità, reinfarto, stroke e trombosi dello stent).

Tra il 25 marzo 2005 e il 7 maggio 2007, un totale di 3602 pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST, sottoposti a PCI in 123 centri di 11 paesi, è stato randomizzato a ricevere un trattamento con eparina+inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (n=1802) o bivalirudina da sola (n=1800). Su 3006 pazienti sottoposti ad impianto di stent, 2257 hanno ricevuto stent medicati con paclitaxel versus 749 stent metallici.
I due gruppi avevano caratteristiche basali simili (età media 59,7 anni; 76,7% uomini), eccetto che nel gruppo trattato con stent metallici era presente una percentuale lievemente superiore di fumatori correnti, mentre nel gruppo con stent medicati con paclitaxel era presente una percentuale lievemente superiore di pazienti con anemia. Anche le caratteristiche angiografiche erano simili, eccetto che nel gruppo con stent medicati nel quale le lesioni erano lievemente più lunghe.

Nel gruppo trattato con stent medicati con paclitaxel, l’incidenza dell’outcome primario di efficacia (rivascolarizzazione della lesione target guidata da ischemia a 12 mesi) era pari a 4,5% vs 7,5% con stent metallici (HR 0,59; 95% CI 0,43-0,83), che rappresentava un beneficio per altri 3 pazienti per 100 trattati per 1 anno con stent medicati con paclitaxel rispetto a quelli metallici (0,9-5,1; p=0,002), con una riduzione del rischio pari al 41%. Anche l’incidenza di rivascolarizzazione del vaso target guidata da ischemia a 12 mesi era inferiore tra i pazienti con stent medicati rispetto a quelli metallici (5,8% vs 8,7%; 0,65; 0,48-0,89; p=0,006).
Nei due gruppi, l’incidenza dell’outcome primario di sicurezza relativo agli eventi avversi cardiovascolari maggiori era simile (8,1% nel gruppo con stent medicati vs 8% con stent metallici; 1,02; 0,76-1,36; differenza assoluta 0,1 punti percentuali; da –2,1 a 2,4; p=0,01 per non inferiorità; p=0,92 per superiorità). In 12 mesi di follow-up, i tassi individuali di mortalità, reinfarto, stroke e trombosi dello stent sono risultati simili nei due gruppi.
Anche dopo correzione per le differenze tra i due gruppi relative all’abitudine al fumo e all’anemia e all’utilizzo di tienopiridine, i risultati non subivano modifiche statisticamente significative (HR per rivascolarizzazione della lesione target ischemica nel gruppo con stent medicati 0,62; 0,44-0,87; p=0,006; HR per eventi avversi cardiovascolari maggiori 1,03; 0,76-1,40; p=0,84).

I dati di follow-up angiografici a 13 mesi erano disponibili per 910 pazienti che hanno ricevuto stent medicati con paclitaxel (1081 lesioni) e per 293 pazienti con stent metallici (332 lesioni). Nel gruppo con stent medicati con paclitaxel, l’incidenza di end point secondari maggiori di efficacia, restenosi binaria del segmento in analisi (incluse le misurazioni all’interno dello stent e 5 mm prossimali e distali allo stent) in tutte le lesioni, era pari al 10% vs 22,9% con stent metallici, con una differenza del 56% (RR 0,44; 0,33-0,57; p<0,001).
Su 1062 lesioni nel gruppo con stent medicati con paclitaxel e 328 nel gruppo con stent metallici in cui gli stent sono stati impiantati, rispetto agli stent metallici, nel gruppo con stent medicati risultavano inferiori sia la perdita tardiva del lume dentro lo stent (0,41±0,64 mm vs 0,82±0,70 mm; p<0,001) sia l’incidenza di restenosi (9,6% vs 23,2%, p<0,001). Tra i due gruppi, non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’incidenza di riocclusione dell’arteria correlata all’infarto, ulcerazione, ectasia e formazione di aneurismi.
 
In questo RCT, in pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST, rispetto all’impianto di stent metallici, il trattamento con stent medicati con paclitaxel ha ridotto in misura statisticamente significativa l’incidenza di restenosi valutata angiograficamente e di ischemia ricorrente che necessita di ripetute rivascolarizzazioni con PCI o bypass. Inoltre, rispetto agli stent metallici, gli stent medicati con paclitaxel risultavano non inferiori per quanto riguarda l’end point composito primario di sicurezza relativo agli eventi avversi cardiovascolari maggiori a 12 mesi, con incidenze simili delle componenti individuali (mortalità, reinfarto, stroke e trombosi dello stent).

Tuttavia, lo studio presenta diversi limiti. Innanzitutto, essendo stato necessario condurre uno studio in aperto, gli autori hanno cercato di ridurre i potenziali bias con un’elevata incidenza di compliance e tramite procedure di protocollo e valutazioni cliniche e di laboratorio in cieco. Inoltre, anche se, rispetto al gruppo con stent metallici, nel gruppo con impianto di stent medicati con paclitaxel, l’uso di tienopiridine tra 6 e 12 mesi era lievemente superiore, dopo aggiustamento delle variabili, la stima degli outcome di efficacia e sicurezza primaria non risultava statisticamente modificata. In terzo luogo, anche se tra i due gruppi l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori era quasi identica, è necessario un follow-up a lungo termine per caratterizzare il profilo rischio/beneficio degli stent medicati, soprattutto perchè dopo l’impianto dello stent l’utilizzo della duplice terapia antiaggregante si riduce nel tempo e perchè l’aumento del rischio di trombosi dello stent può emergere solo dopo 1 anno dall’impianto. Inoltre, anche se erano limitati i criteri di esclusione, i risultati si possono applicare soltanto ai pazienti con le stesse caratteristiche di quelli arruolati nello studio e agli stent medicati con paclitaxel.

Conflitto di interesse: lo studio ha ricevuto un grant dalla Boston Scientific Corporation e dalla Medicines Company. Gli autori hanno dichiarato di aver ricevuto in precedenza finanziamenti da ditte farmaceutiche.

Parole chiave: stent medicati/metallici, infarto miocardico acuto, RCT.

Riferimento bibliografico
Stone GW et al. Paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009; 360: 1946-59.