L’insulina esplica prevalentemente degli effetti metabolici, ma possiede anche delle deboli proprietà mitogene dirette ed indirette. Revisioni sistematiche e studi osservazionali hanno riscontrato, nei pazienti affetti da diabete, un rischio più elevato di sviluppare diversi tipi di neoplasie (a carico di colon-retto, vescica, endometrio, mammella, pancreas ecc).
Negli ultimi anni sono stati sviluppati diversi analoghi dell’insulina il cui utilizzo è sempre più diffuso. Tuttavia, le modifiche apportate alla molecola dell’insulina non si ripercuotono solo sugli effetti metabolici, ma anche sul potenziale mitogeno. Sebbene sia stato dimostrato che le differenze nella capacità mitogena e di promozione della crescita tra insulina umana ed i sui analoghi (e tra gli analoghi stessi) siano correlate alle diverse affinità per il recettore di IGF-1, l’esatto meccanismo non è ancora chiaro e non se ne conosce la rilevanza clinica.

Per valutare il rischio di neoplasie maligne in pazienti diabetici trattati con insulina umana o un suo analogo, è stato condotto uno studio di coorte che ha attinto ai dati del più grande database tedesco di assicurazione sanitaria (AOK, Allgemeine Ortskrankenkasse, rappresentativo di 17,9 milioni di persone).
Sono stati considerati (nel periodo che va dal 1° gennaio 1998 al 30 giugno 2005) i dati essenziali dei pazienti (ID, età, sesso), quelli relativi alle prescrizioni territoriali di insulina (comprese anche le informazioni su tipo e dose di insulina) e di farmaci concomitanti rimborsati dall’AOK, i dati sui ricoveri ospedalieri e quelli sullo status di sopravvivenza degli assicurati.

Nella coorte sono stati inseriti 127.031 pazienti diabetici (≥18 anni) senza malattie neoplastiche note che hanno iniziato la terapia esclusivamente con insulina umana o con un suo analogo (le insuline rapide lispro ed aspart e l’insulina ritardo glargine). La diagnosi di diabete mellito (senza distinzioni tra tipo 1 e tipo 2) è stata evinta dai dati di prescrizione.
I partecipanti sono stati definiti come naïve per l’insulina se non avevano ricevuto prescrizioni per l’insulina od un suo analogo nell’anno precedente l’inserimento nello studio.
Sono stati esclusi i pazienti in cui c’era stato un sospetto di malattia neoplastica. Al basale erano disponibili i seguenti potenziali fattori di confondimento: età, sesso, anno di inizio del trattamento, stato federale, numero di giorni di degenza, durata dei ricoveri e farmaci concomitanti (fino ai 3 anni precedenti l’entrata nello studio). Sono stati esclusi anche i pazienti con dosi di insulina inverosimilmente elevate (>1000 IU) e quelli con una data-evento coincidente con l’inserimento nello studio.

Sono stati definiti 4 gruppi in base al trattamento ricevuto: insulina umana, aspart, lispro e glargine. Sono stati considerati eleggibili i pazienti esposti solo ad uno di questi agenti durante il follow-up, mentre sono stati esclusi i pazienti che hanno ricevuto prescrizioni concomitanti di insulina, compresa quella porcina o bovina.
L’outcome primario era la diagnosi di neoplasia maligna (secondo la classificazione ICD-10 o le corrispondenti diagnosi ICD-9). L’outcome secondario era la mortalità per tutte le cause.

Il follow-up è stato in media di 1.63 anni per le neoplasie maligne e di 1.67 anni per la mortalità dopo l’avvio della terapia con insulina umana o un suo analogo. La durata media del follow-up è stata più breve per i pazienti trattati con glargine o aspart, in quanto autorizzate più tardi sul mercato tedesco (rispettivamente nel 1999 e nel 2000).

Su 127.031 pazienti diabetici trattati con insulina, le neoplasie maligne sono state osservate in 5009 pazienti; i soggetti deceduti sono stati 18.253. Il tasso grezzo di incidenza (per 100 anni-paziente) per le neoplasie maligne è stato di 2.50 nei pazienti trattati con insulina umana, 2.16 per i trattati con aspart, 2.13 per i trattati con lispro e 2.14 per i trattati con glargine. Il tasso grezzo di incidenza per la mortalità è stato rispettivamente di 9.24, 5.75, 6.91 e 6.30.
La dose media di insulina fino all’insorgenza di una neoplasia maligna era di 43,8 UI per insulina umana, 38,9 UI per aspart, 36,2 UI per lispro e 25,9 UI per glargine (p<0,0001).

In questo studio di coorte le differenze tra le caratteristiche al basale dei gruppi trattati erano notevoli: i pazienti trattati con glargine sembravano essere in uno stato di salute migliore rispetto a quelli trattati con insulina umana (ricoveri meno frequenti e più brevi) e la dose giornaliera media era significativamente più bassa nel gruppo trattato con glargine, portando ad un rischio significativamente più basso sia nell’analisi non aggiustata che in quella aggiustata per età e sesso, in cui l’effetto della dose non è tenuto in considerazione. Dopo l’aggiustamento per la dose, è stato osservato un rischio significativamente più alto per glargine rispetto all’insulina umana. Questo vuol dire che la glargine si associa ad un rischio più alto di neoplasie maligne quando il rischio viene aggiustato per le caratteristiche dei pazienti e per il dosaggio dell’insulina, confermando quanto precedentemente dimostrato in vitro sul suo potere mitogeno.

Il principale punto di forza di questo studio è la valutazione di un database assicurativo molto ampio, che può essere considerato rappresentativo dei pazienti diabetici insulino-trattati in Germania.
Il principale limite è la mancata randomizzazione dei trattamenti, ma sono rilevabili molte altre perplessità.

• Sebbene i risultati siano stati aggiustati per tutti i fattori di confondimento noti e disponibili, fattori potenzialmente rilevanti come resistenza all’insulina, indice di massa corporea, fumo, stato sociale e durata del diabete non erano disponibili e quindi non sono stati considerati nelle analisi effettuate. Tuttavia, per spiegare l’aumento dose-dipendente del rischio nel gruppo trattato con glargine, questi potenziali fattori di confondimento dovrebbero essere associati sia ad un rischio più alto di cancro che ad una dose più alta di glargine. Per esempio, non ci sono evidenze che il gruppo trattato con glargine comprenda più fumatori o persone che appartengono ad un livello socioeconomico più basso. Infatti, al basale, il gruppo con glargine sembrava generalmente in migliori condizioni di salute rispetto al gruppo trattato con insulina umana e questi risultati non vengono smentiti quando si mettono a confronto sottogruppi di pazienti nell’ambito dello stesso range di dosi. Non è possibile escludere che alcuni fattori, noti o non noti, possano aver influenzato dosi e rischio di cancro, soprattutto perché i gruppi confrontati erano clinicamente dissimili.
• Non è possibile escludere un detection bias visto che i periodi di ricovero dei pazienti del gruppo trattato con insulina umana erano più frequenti e più prolungati rispetto a quelli del gruppo trattato con glargine. Questo potrebbe aver determinato una percentuale più elevata di rilevamento di neoplasie, soprattutto tumori della cute, lesioni precancerose e carcinoma in situ, con una eventuale sottostima dell’effetto reale.
• Più pazienti trattati con glargine sono stati trattati anche con antidiabetici orali. Per considerare gli effetti di questi farmaci, è stata effettuata un’analisi aggiustata per il fattore “trattamento concomitante con qualsiasi antidiabetico orale”, considerando soprattutto l’influenza della metformina, i cui potenziali effetti sull’incidenza di cancro sono stati discussi in passato. Tuttavia, non sono state riscontrate evidenze di un effetto concreto della metformina o di qualsiasi altro antidiabetico orale sul rischio di morbilità o mortalità.
• Un altro potenziale limite di questo studio è il bias di prescrizione: i pazienti del gruppo insulina umana potrebbero essere stati trattati sia con insuline rapide che ritardo, mentre i pazienti del gruppo glargine sono stati trattati solo con glargine, e presumibilmente avevano una secrezione residua di insulina o ricevevano farmaci per uso orale. Il bias di prescrizione potrebbe aver influenzato i risultati se ai pazienti a più alto rischio di neoplasie maligne era stata prescritta glargine (alla dose più alta). Del resto, non ci sono evidenze che i pazienti con ancora una secrezione residua di insulina siano a rischio più alto di neoplasie maligne rispetto ai pazienti che necessitano di trattamenti con agenti short- e long-acting.

Il tasso grezzo di incidenza di neoplasie maligne leggermente più basso associato a glargine rispetto ad insulina umana sembra essere almeno in parte il risultato di dosi differenti nei gruppi trattati. Glargine consente la monosomministrazione giornaliera in pazienti che non hanno raggiunto l’obiettivo terapeutico con i soli antidiabetici orali e questo potrebbe aver portato ad un aumento dell’uso di dosi più basse di glargine.
Le differenze di dose sono state considerate nelle analisi per sottogruppi, nelle quali, nonostante il potere statistico più basso, è stato osservato un rischio relativo di cancro più elevato per glargine alle dosi più alte.
Per quanto riguarda l’outcome secondario, il tasso grezzo di mortalità era più basso nei trattati alle dosi di glargine <40 UI rispetto a quelli trattati con insulina umana alle stesse dosi (range di dosi <20 UI: 5.81 vs 8.83 per 100 anni-paziente; range di dosi 20-40 UI: 5.58 vs 9.67 per 100 anni-paziente). Tuttavia, sono stati osservati tassi di mortalità più elevati nei pazienti trattati con alte dosi di glargine (>40 UI) rispetto ai pazienti trattati con dosi equivalenti di insulina umana (14.79 vs 9.17 per 100 anni-paziente).
Aggiustando l’analisi per le covariate disponibili, è stata trovata un’interazione dose-trattamento: il tasso di mortalità era più elevato in pazienti trattati con alte dosi. Tuttavia, non ci sono indicazioni che i pazienti ad alto rischio di decesso erano più probabilmente trattati con alte dosi di glargine che non con insulina umana, ed i dati demografici non forniscono spiegazioni plausibili per questo risultato. È quindi necessario interpretare con cautela questi dati ed averne di nuovi per trarre delle valide conclusioni.
Sfortunatamente, non sono disponibili dati sulla mortalità da cause specifiche e quindi non è dato sapere se le cause di decesso differiscono tra i gruppi. Sarebbe auspicabile un’analisi condotta su pazienti trattati per un periodo di tempo più lungo, ma i dati disponibili sono limitati dal disegno dello studio.

La rivista Diabetologia dedica un ampio editoriale al lavoro di Hemkens et al, senza nascondere le difficoltà che la sua pubblicazione ha comportato. Infatti, i referee hanno espresso diverse riserve, come la implausibilità biologica visto il breve periodo di esposizione media ad ogni insulina, la limitata sovrapposizione tra i range di dosi, il non spiegato effetto di glargine sulla mortalità per tutte le cause, la mancanza di una differenza complessiva nel rischio di cancro tra le 4 insuline nell’analisi grezza, la mancata correzione per l’indice di massa corporea nell’analisi dose-risposta e diverse considerazioni di tipo tecnico.
Inoltre, non è possibile ripartire i risultati in base alla natura del tumore (un limite importante vista la bassa probabilità che ogni farmaco possa produrre un incremento non specifico di tutti i tipi di cancro). Tre dei 6 referee a cui era stato proposto il lavoro ne avevano inizialmente raccomandato il rifiuto proprio in ragione di questi limiti (alcuni dei quali imprescindibili); tuttavia, i punti di forza di questo studio (ampio campione e risultati principali) hanno permesso il prosieguo della revisione fino alla pubblicazione.

Conflitto di interesse:nessuno dichiarato.

Parole chiave:, insulina, cancro, studio di coorte.

Riferimenti bibliografici
Hemkens LG et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009; DOI 10.1007/s00125-009-1418-4.
Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009; DOI 10.1007/s00125-009-1441-5.

L’editoriale di accompagnamento allo studio sottolinea alcune criticità. Il cancro insorge generalmente in maniera graduale e può impiegare molti anni per svilupparsi; è quindi sorprendente come questo studio, insieme ad altri pubblicati sullo stesso argomento, pretendano di individuare differenze nelle frequenze di eventi neoplastici entro pochi anni di esposizione a diversi agenti terapeutici.
L’osservazione di un aumento dei casi di cancro, se confermata, suggerisce che potrebbe esistere una differenza nella frequenza di sviluppo di pre-esistenti focolai neoplastici piuttosto che della formazione di nuove cellule cancerose.
L’aspetto rilevante dello studio osservazionale scozzese consiste nell’esistenza di nette differenze delle caratteristiche basali tra i tre sottogruppi di pazienti diabetici trattati, rispettivamente, con insulina glargine in monoterapia, glargine con altre insuline ed analoghi insulinici diversi dalla glargine. Ad esempio, il primo sottogruppo è costituito da soggetti più anziani che presenta nel 97% dei casi una diagnosi di diabete di tipo 2. Si tratta, inoltre, di pazienti che risultano in maggior misura ipertesi o in sovrappeso rispetto agli altri gruppi e che sono più frequentemente trattati con ipoglicemizzanti orali.
Sebbene il numero di pazienti trattati con insulina glargine al momento dell’analisi fosse piuttosto esiguo, lo studio evidenzia una maggiore incidenza di casi di cancro nel sottogruppo di pazienti che utilizza il farmaco in monoterapia, anche dopo aggiustamento per alcune variabili di confondimento. Gli autori attribuiscono questi risultati al confounding by indication piuttosto che ad un effetto biologico dell’insulina glargine.

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: insulina glargine, cancro, studio osservazionale.

Riferimenti bibliografici
Colhoun HM et al. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009, in press.
Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009, DOI 10.1007/s00125-009-1441-5.

I risultati di questo studio sono in linea con precedenti evidenze che suggeriscono un ruolo dell’insulina esogena nell’aumento del rischio di mortalità da tutte le cause nei pazienti con diabete di tipo 2 (Eurich DT et al. BMJ 2007; 335:497; Margolis DJ et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17:753–59). 

L’editoriale di accompagnamento allo studio analizza diversi aspetti. Il più significativo è che i pazienti trattati con metformina hanno riportato lo stesso livello di rischio dei diabetici non ancora trattati farmacologicamente. Inoltre, lo studio conferma l’associazione tra insulina e rischio di cancro ma indica che anche le sulfoniluree potrebbero associarsi ad un rischio equivalente.
L’editoriale fa anche notare come normalmente i tumori solidi impieghino molto tempo a formarsi, mentre l’associazione tra alcune terapie antidiabetiche e tali tumori si manifesta in un arco di tempo relativamente ridotto (circa 3 anni). Questa associazione, se confermata, potrebbe concretamente indicare che l’effetto osservato sia dovuto ad uno sviluppo accelerato di un focus tumorale pre-esistente più che alla neoformazione di un carcinoma causato da insulina o da una sulfonilurea.
Infine, se da un lato la metformina è stata associata ad una riduzione del rischio anche nei pazienti trattati con insulina, potrebbe rappresentare un fattore confondente importante nella stima dell’associazione tra cancro ed insulina.
Infine, lo studio non aveva la potenza necessaria per valutare eventuali differenze tra le diverse insuline. Sono, quindi, necessari ulteriori studi come i trial clinici prospettici, ma questi potrebbero essere non fattibili, non etici e i risultati sarebbero disponibili dopo troppo tempo. Un più ampio studio farmacoepidemiologico supplementare, potrebbe essere utile, ma dovrebbe essere condotto di concerto tra industria e rappresentanti della comunità scientifica, ed i risultati dovrebbero essere analizzati in modo indipendente.

Parole chiave: cancro, insulina, diabete di tipo 2.

Conflitto di interessi: alcuni autori hanno ricevuto precedentemente fondi da parte di diverse ditte produttrici di farmaci antidiabetici.

Riferimenti bibliografici
Currie CJ et al. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; doi:10.1007/s00125-009-1440-6 (in press).
Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009; DOI 10.1007/s00125-009-1441-5 (in press).

Anche se diversi trial clinici e metanalisi hanno dimostrato l’efficacia delle statine in prevenzione secondaria, i dati relativi all’impiego di questa classe di farmaci in pazienti senza malattia cardiovascolare definita (prevenzione primaria) sono ancora controversi.
Inoltre, l’appropriatezza del trattamento in particolari sottogruppi come gli anziani (>65 anni), le donne e i soggetti diabetici rimane incerto a causa della mancanza o dell’inconsistenza delle evidenze in questi sottogruppi di popolazione.

L’obiettivo di questa metanalisi di studi randomizzati condotti in prevenzione primaria era quello di valutare se le statine riducono la mortalità da tutte le cause e l’incidenza di eventi coronarici e cerebrovascolari maggiori in pazienti senza malattie cardiovascolari ma con fattori di rischio. Gli esiti sono stati valutati anche in funzione del sesso, dell’età e della presenza di diabete.

La ricerca è stata effettuata su Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline (1990-Novembre 2008), Embase (1980-Novembre 2008), DARE e ACP Journal Club.
Sono stati selezionati gli studi che hanno confrontato gli effetti clinici delle statine con un controllo (placebo, controllo attivo o terapia abituale), con un follow-up medio di almeno 1 anno, in cui gli outcome primari erano la mortalità e gli eventi cardiovascolari, che avevano incluso almeno l’80% di soggetti senza malattie cardiovascolari documentate o che riportavano separatamente dati su pazienti e eventi solo per il gruppo in prevenzione primaria.
Sono stati esclusi 8 studi che valutavano end point surrogati intermedi e non clinici come le modifiche dello spessore dell’intima media della carotide e dei livelli lipidici che avevano contribuito complessivamente a <50 eventi clinici. È stato escluso anche un altro studio condotto su pazienti con trapianto renale e altri tre con problemi relativi al disegno dello studio, con <20 eventi in totale e con follow-up insufficienti.

Sono stati identificati 1230 studi, di cui 10 rispondevano ai criteri di inclusione. La qualità dello studio è stata valutata tramite la scala di Jadad (range 0-5, punteggi più elevati indicano una qualità migliore), risultata sufficiente (punteggio >4) per tutti gli RCT inclusi.

L’end point primario era la mortalità da tutte le cause. Gli outcome secondari includevano l’end point composito di eventi coronarici maggiori definiti come decesso da coronaropatia e infarto del miocardio non fatale e l’end point composito di eventi cerebrovascolari maggiori definiti come stroke fatale e non fatale. È stata valutata anche la mortalità da coronaropatia, infarto miocardico non fatale, rivascolarizzazione (intervento coronarico percutaneo o bypass coronarico) e cancro (fatale e non fatale).
Gli outcome clinici valutati in analisi per sottogruppi comprendevano la mortalità da tutte le cause, gli eventi coronarici e cerebrovascolari maggiori e il cancro.

Sui 10 trial inclusi, per un totale di 70.388 soggetti, 35.138 erano trattati con statine rispetto a 35.250 controlli. L’età media dei pazienti era di 63 anni e il follow-up medio è stato di 4,1 anni.
Il 34% della popolazione era di sesso femminile e il 23% soffriva di diabete.
Il livello basale medio di LDL era pari a 3,63 mmol/L. La riduzione media dei valori di colesterolo totale era di 17,1%, delle LDL di 25,6% e dei trigliceridi di 9,3%. Le HDL sono aumentate in media del 3,3%.

Durante il follow-up medio di 4,1 anni, la mortalità è stata del 5,7% nel gruppo di controllo rispetto al 5,1% nel gruppo trattato con statine. La terapia con le statine è stata associata ad una riduzione della mortalità da tutte le cause del 12% rispetto al controllo (OR 0,88; 95% CI 0,81-0,96).
Con placebo il tasso annuale di mortalità da tutte le cause era l’1,4%.

Nel gruppo di controllo il 5,4% ha sviluppato un evento coronarico maggiore rispetto al 4,1% nel gruppo trattato con statine, con una riduzione del rischio pari al 30% (OR 0,70; 0,61-0,81).
Con placebo il tasso annuale di eventi coronarici maggiori era l’1,1%.

Nel gruppo di controllo il 2,3% ha sviluppato un evento cerebrovascolare maggiore vs l’1,9% nel gruppo trattato con statine, con una riduzione del rischio pari al 19% (OR 0,81; 0,71-0,93). Con placebo il tasso annuale di eventi cerebrovascolari maggiori era lo 0,6%.

L’incidenza annuale di mortalità per coronaropatia associata a placebo era pari a 0,3%, di infarto miocardico non fatale a 0,6%, di rivascolarizzazione a 0,6% e di cancro a 1,2%. L’associazione tra terapia con statine e rischio di cancro non è risultata statisticamente significativa (0,97; 0,89-1,05).
L’outcome non veniva influenzato quando sono stati esclusi 3 trial che avevano arruolato 4445 pazienti (6%) con un precedente evento cardiovascolare (OR per mortalità da tutte le cause 0,87; 0,78-0,97). Quando è stato escluso dall’analisi l’unico studio (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin; JUPITER) che ha riscontrato un effetto statisticamente significativo sulla mortalità, negli altri 9 trial la riduzione della mortalità rimaneva statisticamente significativa (0,89; 0,81-0,97).
Non è stata riscontrata eterogeneità degli effetti del trattamento nei diversi sottogruppi (uomini e donne, soggetti >65 anni, diabetici).

I risultati evidenziati nella metanalisi sono in linea con quelli precedentemente pubblicati sugli effetti delle statine in prevenzione secondaria (Baigent C et al. Lancet 2005; 366: 1267-78. The  Scandinavian Simvastatin Survival Study. Lancet 1994; 344: 1383-9). Tuttavia, questa metanalisi si distingue dalle precedenti in quanto ha incluso diversi studi recenti sulla prevenzione primaria che hanno arruolato un ampio numero di donne e di pazienti diabetici.
In precedenza solo lo studio JUPITER aveva evidenziato una riduzione della mortalità in associazione all’impiego di statine in soggetti ad alto rischio. Da questa metanalisi si evince che un beneficio sulla mortalità è una caratteristica comune dell’uso prolungato di statine in prevenzione primaria.
Uno studio (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk; PROSPER) aveva riportato un aumento del rischio di cancro associato ad uso di statine in soggetti >70 anni. In questa metanalisi, tuttavia, non è stato osservato un aumento del rischio di cancro, fatale o non fatale, anche se in futuro sarebbe utile valutare un follow-up più lungo per stabilire se con il tempo possono insorgere neoplasie. In un altro studio (West of Scotland Coronary Prevention Study, WOSCOPS), in cui i pazienti sono stati seguiti per 10 anni, non è stata evidenziata un’incidenza maggiore di neoplasie.

Per stabilire i benefici dell’uso di statine in prevenzione primaria, è opportuno anche valutare la tollerabilità. Relativamente di frequente sono stati riportati alcuni effetti collaterali, come l’aumento dei livelli di creatina chinasi e la miopatia, mentre raramente la rabdomiolisi e l’epatotossicità.
Inoltre è importante sottolineare che nella metanalisi non sono state riscontrate significative eterogeneità per quanto riguarda le analisi per sottogruppi (età, sesso e presenza di diabete).

La metanalisi presenta alcuni limiti. Innanzitutto, sono stati inclusi 3 trial con una piccola percentuale (circa 6%) di pazienti con malattie cardiovascolari. Tuttavia, l’esclusione di questi trial non ha variato gli outcome della metanalisi. In secondo luogo, la dose e il tipo di statine differiva tra i trial inclusi e ciò può essere associato ad una diversa efficacia nella riduzione dei livelli lipidici. Tuttavia, in base alle linee guide dell’Adult Treatment Panel III, le statine incluse nella metanalisi alle loro rispettive dosi presentano un’efficacia clinica simile. In terzo luogo, il livello di rischio dei partecipanti era clinicamente eterogeneo e, quindi, il beneficio osservato poteva essere di entità diversa in base al livello del rischio. L’esclusione di studi con una piccola percentuale di pazienti a maggiore rischio non ha influito sugli outcome della metanalisi, in quanto l’analisi per sottogruppi non ha indicato la presenza di eterogeneità in sottogruppi predefiniti come gli anziani o pazienti diabetici che hanno un rischio relativamente maggiore.

Conflitto di interesse: gli autori hanno dichiarato di aver ricevuto finanziamenti da ditte farmaceutiche.

Parole chiave: statine, prevenzione primaria, metanalisi.

Riferimento bibliografico
Brugts JJ et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 338: doi:10.1136/bmj.b2376.

Studi preclinici e clinici hanno suggerito il potenziale delle statine nel diminuire la morbilità e la mortalità da infezioni. I limiti di questi studi indicano, tuttavia, la necessità di interpretare con cautela i dati relativi agli effetti delle statine sugli outcome associati alle infezioni.

Analizzando i dati di uno studio caso-controllo in persone anziane, immunocompetenti e residenti presso il loro domicilio è stata esaminata l’ipotesi che l’uso di statine possa essere associato alla diminuzione del rischio di polmonite acquisita in comunità.

Lo studio ha coinvolto soggetti (età 65-94 anni) che per almeno due anni consecutivi (2000-2002) sono stati inclusi nel Group Health, un ampio e integrato sistema di assistenza sanitaria dello stato di Washington (USA). Sono stati esclusi i pazienti immunocompromessi: con storia di cancro grave, trattamento recente di cancro (irradiazione o chemioterapia nei 3 mesi precedenti) o insufficienza renale cronica (creatinina >3 mg/dl, dialisi, o diagnosi di malattia renale cronica); o con prescrizione di farmaci immunosoppressivi (metotrexato, azatioprina, ciclosporina o muromonab-CD3) o di farmaci utilizzati per il trattamento dell’infezione da HIV nei due anni precedenti il 1 settembre di ciascuno degli anni considerati. L’eleggibilità è stata determinata in base alla documentazione relativa alle prescrizioni dei farmaci, agli esami di laboratorio, e alle visite, ed è stata confermata tramite revisione dei referti medici. I casi presunti sono stati identificati utilizzando i codici ICD-9, 480-487.0 o 507.0, relativi alla polmonite, e sono stati validati revisionando i referti delle radiografie del torace e quelli ospedalieri. Sono stati esclusi i casi di polmonite nosocomiale o da aspirazione massiva. Per i soggetti con più episodi di polmonite, è stato considerato solo il primo. Per ogni caso sono stati selezionati due controlli dalla popolazione eleggibile della stessa età, genere e durata del follow-up senza polmonite.
L’esame dei referti medici, focalizzata sui 2 anni precedenti, ha compreso una dettagliata valutazione della presenza e della severità di diverse condizioni relative allo stato di salute, con particolare attenzione a quelle ipotizzate essere associate al rischio di polmonite. Le misure dello stato funzionale hanno coinvolto la necessità di assistenza per deambulare o per lavarsi, la necessità di assistenza domiciliare e la descrizione da parte del personale medico di fragilità. Le misure dello status cognitivo sono state la presenza di una diagnosi di demenza. Dai dati di laboratorio sono state ricavate le misure dei livelli di colesterolo. Le informazioni relative alle prescrizioni di farmaci sono state ricavate dai database amministrativi.
La data della diagnosi della polmonite (la data della prima radiografia del torace positiva o la data di ricovero) è stata definita come index date. La stessa index date è stata assegnata ai controlli. L’uso corrente di statine è stato definito nel caso di almeno 2 prescrizioni per statine entro 180 giorni dalla index date.

In base ai dati disponibili, 46824 soggetti, dei 53929 inclusi nel Group Health nel periodo considerato, sono risultati eleggibili. Durante il follow-up sono stati identificati 4006 casi presunti di polmonite acquisita in comunità, 1481 dei quali sono stati validati. Di questi 308 sono risultati non eleggibili in base all’esame della documentazione, mentre 48 sono stati esclusi poiché presenti in più di un anno. Per l’analisi è stata considerata una popolazione composta da 1125 casi di polmonite validata e 2235 controlli. Il 35,1% dei casi è stato ricoverato in ospedale, il 5,5% è deceduto entro 30 giorni dalla index date.

Rispetto ai controlli, i pazienti con polmonite presentavano malattie croniche polmonari e cardiache con maggiore frequenza e gravità. Inoltre, nel gruppo dei casi è stata rilevata una maggiore frequenza di fumatori e di compromissione funzionale o cognitiva.

Tra tutti i partecipanti, 636 hanno ricevuto in totale 6176 prescrizioni di una statina nei 12 mesi precedenti la index date. La simvastatina è stato il farmaco utilizzato più comunemente (76% delle prescrizioni), seguita dalla lovastatina (19%) e dall’atorvastatina (3,5%). La pravastatina e la fluvastatina sono state utilizzate raramente.

Il 16,1% dei casi sono stati utilizzatori correnti di statine, contro il 14,6% dei controlli: l’OR aggiustato per la polmonite negli utilizzatori di statine rispetto ai non utilizzatori era di 1,26 (CI 95% 1,01-1,56). L’analisi limitata ai casi di polmonite che hanno richiesto il ricovero in ospedale ha mostrato che gli utilizzatori di statine hanno avuto un maggior rischio, rispetto ai non utilizzatori: il 17,2% dei casi ricoverati sono stati utilizzatori correnti di statine contro il 14,2% dei controlli (OR 1,61; CI 95% 1,08-2,39).

Tra i soggetti che hanno utilizzato le statine nell’ambito della prevenzione primaria, il 4,4% dei casi e il 5,4% dei controlli sono risultati utilizzatori correnti (OR 0,81; CI 95% 0,46-1,42). Tra quelli che hanno usato i farmaci come prevenzione secondaria, sono risultati utilizzatori correnti il 25,2% dei casi e il 25,7% dei controlli (OR 1,25; CI 95% 0,94-1,67).

L’aver cercato di minimizzare i fattori di confondimento, compresi i bias legati alla selezione di soggetti healthy user, alle indicazioni e di aver validato gli outcome associati alla polmonite, rappresenta un punto di forza dello studio. I limiti sono stati l’aver ricavato le informazioni relative all’esposizione ai farmaci da dati amministrativi. Ciò potrebbe aver causato errori sia nel caso di prescrizioni al di fuori del Group Health sia nel caso di mancata assunzione dei farmaci prescritti. Inoltre, poiché i soggetti inclusi nel Group Health erano in gran parte caucasici, le conclusioni non sono generalizzabili ad altri gruppi etnici. Infine, l’aver coinvolto una popolazione relativamente sana, non consente di stabilire se le statine possano svolgere effetti benefici in pazienti anziani fragili o malati. Conflitto di interesse: alcuni autori dichiarano di avere collaborazioni con ditte farmaceutiche.

Parole chiave: statine, polmonite acquisita in comunità, studio caso-controllo.

Riferimento bibliografico
Dublin S et al. Statin use and risk of community acquired pneumonia in older people: population based case-control study. BMJ 2009; 338: b2137.doi: 10.1136/bmj.b2137.

Il 15 giugno scorso la FDA ha reso noti gli esiti dello studio di seguito riportato, sponsorizzato dall’Agenzia statunitense stessa e dal National Institute of Mental Health. I rischi dell’uso dei farmaci psicostimolanti nella popolazione pediatrica sono attualmente in revisione da parte della FDA che sta esaminando ulteriori studi epidemiologici.

La descrizione di casi di morte improvvisa tra i bambini e gli adolescenti in terapia con farmaci stimolanti per il trattamento del disturbo da deficit d'attenzione ed iperattività (ADHD) ha sollevato delle preoccupazioni sulla sicurezza di queste sostanze. Il sistema di monitoraggio delle segnalazioni di reazioni avverse della FDA ha rilevato 11 casi di morte improvvisa in bambini in terapia con metilfenidato dal gennaio 1992 al febbraio 2005. In studi caso-controllo sono stati riportati anche effetti cardiovascolari meno seri associati all’utilizzo di psicostimolanti come, per esempio, un incremento medio di 4 mmHg nella pressione diastolica in pazienti trattati con queste sostanze rispetto al gruppo di controllo trattato con placebo. Nel 2006, la FDA aveva raccomandato di aggiungere un alert, soprattutto per i bambini ad alto rischio cardiovascolare, per esempio quelli con difetti strutturali cardiaci, cardiomiopatia o aritmie. Nel 2008, l’American Heart Association ha raccomandato di effettuare un ECG prima che i bambini iniziassero la terapia con metilfenidato o con altre terapie psicostimolanti.

Questo articolo fornisce dati empirici sul rischio di morte improvvisa e l’uso di farmaci psicostimolanti in bambini ed adolescenti. Alla luce della rarità della morte improvvisa in questa fascia di età (circa 0.8-8.5 casi su 100.000 pazienti/anno) il disegno dello studio è stato di tipo caso-controllo.
Questo studio è stato iniziato nel 1996 con il supporto del National Institute of Mental Health per valutare l’associazione tra la morte improvvisa in età pediatrica e l’uso di antidepressivi triciclici o o l’uso concomitante di metilfenidato e clonidina. Durante il periodo dello studio l’impiego degli antidepressivi triciclici in età pediatrica si è sensibilmente ridotto poiché è stato quasi completamente sostituito da quello degli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), pertanto non è più stato ritenuto utile valutare l’associazione tra triciclici e morte improvvisa. Alla luce delle segnalazioni sulla sicurezza degli psicostimolanti, nel 2006 la FDA ha richiesto di includere nell’analisi anche anfetamina, destroanfetamina e metamfetamina.
Per morte improvvisa inspiegabile si intendeva ogni causa di morte classificata nel sistema ICD-9 con codice E789 (morte improvvisa, causa sconosciuta), E799.9 (altre cause sconosciute o non specificate) o E427 (disritmia cardiaca). Questi codici riflettevano le cause di decesso dei case report di morte improvvisa in pazienti pediatrici trattati con antidepressivi triciclici.

Sono stati raccolti casi di morte improvvisa in giovani dai 7 ai 19 anni dal 1989 al 1996 negli Stati Uniti. Sono stati esclusi i decessi per causa nota, i pazienti che erano stati ospedalizzati oltre 48 ore prima del decesso o che hanno avuto complicanze mediche, disordini fisici esistenti o sospetti che potessero giustificare il decesso, comorbidità che potessero essere associate alla morte improvvisa ma non dichiarate come cause del decesso sul certificato di morte o sul referto dell’autopsia. Come gruppo di controllo sono stati scelti individui della stessa età deceduti in incidenti stradali.

I giovani soggetti considerati eleggibili per lo studio sono stati 564 confrontati con altri 564 controlli (soggetti deceduti in un incidente automobilistico).
Dieci soggetti sui 564 controlli stavano assumendo psicostimolanti al momento del decesso e in ognuno di questi casi si trattava di metilfenidato.
L’analisi preliminare di questi casi ha indicato una potenziale correlazione tra morte improvvisa e l’assunzione sia di antidepressivi triciclici che di psicostimolanti ma non con la clonidina.
I rilievi dei livelli ematici di metilfenidato, disponibili per 83 casi di morte improvvisa inspiegabile e per 66 soggetti deceduti in incidente stradali, non indicavano alcuna differenza significativa tra i due gruppi (media=127.7 ng/ml vs 108.8 ng/ml rispettivamente; p=0.23).

Questo studio ha importanti limiti. Uno studio caso controllo è un metodo potenzialmente valido per rilevare la correlazione tra due eventi ma non può stabilirne il rapporto di causalità. Inoltre non è stato possibile ottenere indicazioni precise sullo stato psichiatrico dei pazienti, inclusa la loro diagnosi clinica. Un terzo possibile bias è dato dal fatto che non sono state raccolte adeguatamente le informazioni sull’assunzione di eventuali terapie al momento del decesso relative alle vittime di incidenti stradali (passeggeri). Infine le analisi tossicologiche effettuate non sono così sensibili da poter ottenere una misurazione dei livelli ematici di metilfenidato al momento del decesso.
Bisogna inoltre sottolineare che questo studio era stato disegnato per valutare l’associazione tra i casi di morte improvvisa e l’assunzione di antidepressivi triciclici quindi non sono stati inclusi i pazienti pediatrici con infarto miocardico o stroke, anch’essi potenziali eventi avversi dell’assunzione di metilfenidato.